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Sargramostim (GM-CSF) for induction of remission in Crohn's disease

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Authors


Abstract

Background

Crohn’s disease is an inflammatory condition of the gut, thought to involve an overactive immune response to gut flora. A novel theory postulates possible immunodeficiency as a cause, and aims to use sargramostim (granulocyte macrophage colony stimulating factor, GM-CSF) to boost the immune system in an effort to test this hypothesis.

Objectives

The primary objectives were to determine the efficacy and safety of sargramostim for induction of remission in patients with clinically active Crohn’s disease.

Search methods

A systematic search of MEDLINE, EMBASE, and CENTRAL was conducted from inception to April 2011. Reference lists of relevant review articles were also searched. Trial registries and abstract databases including Digestive Diseases Week (1980-2010) and United European Gastroenterology Week (2005-2009) were searched to identify studies published in abstract form.

Selection criteria

Randomized controlled trials of sargramostim for the treatment of patients with active Crohn's disease were considered for inclusion.

Data collection and analysis

Data from selected articles were extracted and the Cochrane Risk of Bias tool applied independently by two authors. The primary outcome was induction of clinical remission as defined by a Crohn's Disease Activity Index (CDAI) of < 150 at the end of treatment. Secondary outcomes included clinical responses measures on the CDAI and safety outcomes. Pooled risk ratios (RR) and 95% confidence intervals (CI) were calculated for dichotomous outcomes, in most cases using a random effects model due to high heterogeneity.

Main results

Three studies were identified, 2 published as full papers and one in abstract form (537 patients). The risk of bias was low for the 3 included studies. There was no statistically significant difference in the proportion of patients (GM-CSF 25.3% versus placebo 17.5%) who achieved clinical remission (RR 1.67; 95% CI 0.80 to 3.50; P = 0.17; 3 studies; 537 patients). There was no statistically significant difference in the proportion of patients (GM-CSF 38.3% versus placebo 24.8%) who achieved a 100-point clinical response (RR 1.71 95% CI 0.98 to 2.97; P = 0.06; 3 studies; 537 patients). There was no statistically significant difference in the proportion of patients (GM-CSF 54.3% versus placebo 44.2%) who achieved a 70 point clinical response (RR 1.23; 95% CI 0.83 to 1.82; P = 0.30; 1 study; 124 patients). There was no statistically significant difference in the proportion of patients (GM-CSF 95.8% versus placebo 89.3%) who experienced at least one adverse event (RR 1.07; 95% CI 0.99 to 1.16; P = 0.08; 2 studies; 251 patients), or serious adverse events (GM-CSF 12.0% versus placebo 4.8%; RR 2.21; 95% CI 0.84 to 5.81; P = 0.11; 2 studies; 251 patients). The incidence of bone pain, musculoskeletal chest pain, and dyspnea were higher in patients treated with sargramostim compared to placebo. Other adverse events commonly associated with sargramostim such as pulmonary capillary leak syndrome, pulmonary edema, heart failure, fever, and neurotoxicity were not reported in these studies.

Authors' conclusions

Sargramostim does not appear to be more effective than placebo for induction of clinical remission or clinical improvement in patients with active Crohn's disease. However, the GRADE analysis indicates that the overall quality of the evidence for the primary (clinical remission) and secondary outcomes (clinical response) was low indicating that further research is likely to have an impact on the effect estimates.

Résumé scientifique

Sargramostim (GM-CSF) for induction of remission in Crohn's disease

Contexte

La maladie de Crohn est un état inflammatoire intestinal, comprenant une réponse immunitaire hyperactive de la flore intestinale. Une nouvelle théorie avance l’hypothèse d’une immunodéficience comme cause et prévoit d’utiliser le sargramostime (facteur de stimulation des granulocytes et macrophages, GM-CSF) pour renforcer le système immunitaire dans un effort visant à tester cette hypothèse.

Objectifs

Les principaux objectifs consistaient à déterminer l’efficacité et la tolérance du sargramostime pour l’induction de la rémission chez les patients souffrant de la maladie de Crohn cliniquement active.

Stratégie de recherche documentaire

Des recherches systématiques ont été effectuées dans MEDLINE, EMBASE et CENTRAL depuis leur date de création jusqu’à avril 2011. Les bibliographies des articles de revue pertinents ont également été consultées. Les registres d’essais cliniques et les bases de résumés incluant Digestive Diseases Week (1980-2010) et United European Gastroenterology Week (2005-2009) ont fait l’objet de recherches afin d’identifier les études publiées sous la forme de résumés.

Critères de sélection

Des essais contrôlés randomisés de sargramostime pour le traitement de patients souffrant de la maladie de Crohn active ont été pris en compte pour l’inclusion.

Recueil et analyse des données

Les données issues des articles sélectionnés ont été extraites et l’outil d’évaluation du risque de biais (CochraneRisk of Bias Tool) a été appliqué indépendamment par deux auteurs. Le principal résultat concernait l’induction de la rémission clinique comme défini par un indice d’activité de la maladie de Crohn (CDAI) < à 150 à la fin du traitement. Les résultats secondaires concernaient les mesures des réponses cliniques sur le CDAI et la tolérance. Les risques relatifs (RR) regroupés et les intervalles de confiance (IC) à 95 % ont été calculés dans le cas de résultats dichotomiques, le plus souvent à l’aide d’un modèle à effets aléatoires en raison d’une hétérogénéité élevée.

Résultats principaux

Trois études ont été identifiées, 2 ont été publiées sous la forme de rapports complets et une sous la forme d’un résumé (537 patients). Le risque de biais était faible pour les 3 études inclues. Aucune différence statistiquement significative n’a été montrée dans la proportion de patients (GM-CSF 25,3 % et placebo 17,5 %) présentant une rémission clinique (RR 1,67 ; IC à 95 % 0,80 à 3,50 ; P = 0,17 ; 3 études ; 537 patients). Aucune différence statistiquement significative n’a été montrée dans la proportion de patients (GM-CSF 38,3 % et placebo 24,8 %) présentant une réponse clinique de 100 points (RR 1,71 ; IC à 95 % 0,98 à 2,97 ; P = 0,06 ; 3 études ; 537 patients). Aucune différence statistique significative n’a été relevée dans la proportion de patients (GM-CSF 54,3 % et placebo 44,2 %) présentant une réponse clinique de 70 points (RR 1,23 ; IC à 95 % 0,83 à 1,82 ; P = 0,30 ; 1 étude ; 124 patients). Aucune différence statistique significative n’a été relevée dans la proportion de patients (GM-CSF 95,8 % et placebo 89,3 %) ayant subi au moins un événement indésirable (RR 1,07 ; IC à 95 % 0,99 à 1,16 ; P = 0,08 ; 2 études ; 251 patients) ou des événements indésirables graves (GM-CSF 12,0 % et placebo 4,8 % ; RR 2,21 ; IC à 95 % 0,84 à 5,81 ; P = 0,11 ; 2 études ; 251 patients). L’incidence des douleurs osseuses, des douleurs thoraciques musculo-squelettiques et de la dyspnée étaient supérieures chez les patients suivant un traitement au sargramostime par rapport au placebo. D’autres événements indésirables couramment associés au sargramostime : syndrome de fuite capillaire pulmonaire, œdème pulmonaire, insuffisance cardiaque, fièvre et neurotoxicité, n’étaient pas reportés dans ces études.

Conclusions des auteurs

Le sargramostime ne semble pas être plus efficace que le placebo pour l’induction d’une rémission clinique ou d’une amélioration clinique chez les patients souffrant de la maladie de Crohn active. Toutefois, une analyse GRADE indique que la qualité globale des preuves concernant les résultats principaux (rémission clinique) et secondaires (réponse clinique) était insuffisante et précisait que des recherches supplémentaires auront probablement un impact sur les estimations des effets.

Plain language summary

Sargramostim (GM-CSF) for induction of remission in Crohn's disease

Crohn's disease is a chronic inflammatory condition of the gut. New theories regarding the cause of this inflammation has led some investigators to think it is a weak immune system, rather than an overactive one, that leads to this condition. They tested this idea using a drug called sargramostim, which boosts the immune system, in patients with Crohn's disease. This review of three studies did not show any difference in effectiveness between sargramostim and placebo (fake drug) for induction of remission or clinical improvement in patients with active Crohn's disease. Side effects associated with sargramostim treatment included bone pain, musculoskeletal chest pain, and dyspnea (shortness of breath). Due to the fact that there were only a small number of trials in this area and some of them give opposite results, the authors concluded that while sargramostim does not appear to be more effective than placebo more research is needed to determine if this drug provides a benefit for the treatment of active Crohn's disease.

Résumé simplifié

Sargramostime (GM-CSF) pour l’induction de la rémission de la maladie de Crohn

La maladie de Crohn est un état inflammatoire chronique de l’intestin. De nouvelles théories concernant la cause de cette inflammation laissent certains investigateurs penser qu’elle résulte d’un affaiblissement du système immunitaire et non de son hyperactivité. Cette idée a été testée à l’aide d’un médicament appelé « sargramostime » qui renforce le système immunitaire des patients souffrant de la maladie de Crohn. Cette revue regroupant trois études n’a révélé aucune différence d’efficacité entre le sargramostime et le placebo (faux médicament) pour l’induction de la rémission ou l’amélioration clinique chez les patients souffrant de la maladie de Crohn. Les effets secondaires associés au traitement par sargramostime se manifestent par des douleurs osseuses, des douleurs thoraciques musculo-squelettiques et un état dyspnéique (essoufflement). Etant donné le nombre réduit d’essais dans ce domaine et les résultats opposés de certains d’entre eux, les auteurs ont établi les conclusions suivantes : bien que le sargramostime ne semble pas être plus efficace que le placebo, d’autres recherches doivent être réalisées afin de déterminer si ce médicament permet de traiter la maladie de Crohn active.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st December, 2011
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français