Tripterygium wilfordii Hook F (a traditional Chinese medicine) for primary nephrotic syndrome

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Authors

  • Yizhi Chen,

    1. Chinese People's Liberation Army (PLA) General Hospital (301 Hospital), Chinese PLA Medical Academy, Division of Nephrology, State Key Discipline and State Key Laboratory of Kidney Diseases (2011DAV00088), Beijing, China
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  • Zhixiang Gong,

    1. Chinese PLA 532 Hospital, Division of Infectious Diseases, Huangshan, Anhui, China
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  • Xiangmei Chen,

    1. Chinese People's Liberation Army (PLA) General Hospital (301 Hospital), Chinese PLA Medical Academy, Division of Nephrology, State Key Discipline and State Key Laboratory of Kidney Diseases (2011DAV00088), Beijing, China
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  • Li Tang,

    1. Chinese People's Liberation Army (PLA) General Hospital (301 Hospital), Chinese PLA Medical Academy, Division of Nephrology, State Key Discipline and State Key Laboratory of Kidney Diseases (2011DAV00088), Beijing, China
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  • Xuezhi Zhao,

    1. Shanghai Chang Zheng Hospital, Division of Nephrology, Shanghai Kidney Disease Quality Control Center, Kidney Institute of Chinese PLA, Shanghai, Shanghai, China
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  • Qing Yuan,

    1. 309th Hospital of the People's Liberation Army, Organ Transplant Center, Beijing, China
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  • Guangyan Cai

    Corresponding author
    1. Chinese People's Liberation Army (PLA) General Hospital (301 Hospital), Chinese PLA Medical Academy, Division of Nephrology, State Key Discipline and State Key Laboratory of Kidney Diseases (2011DAV00088), Beijing, China
    • Guangyan Cai, Division of Nephrology, State Key Discipline and State Key Laboratory of Kidney Diseases (2011DAV00088), Chinese People's Liberation Army (PLA) General Hospital (301 Hospital), Chinese PLA Medical Academy, Fuxing Road 28, Haidian District, Beijing, 100853, China. caiguangyan@sina.com.

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Abstract

Background

Tripterygium wilfordii Hook F (TwHF), a traditional Chinese herbal medicine used as an immunosuppressive agent, has been prescribed in China for patients with primary nephrotic syndrome (NS) for more than two decades. Although patients with primary NS in China have benefited from TwHF treatment, its properties have not yet been fully understood.

Objectives

To assess the benefits and harms of TwHF for patients with primary NS.

Search methods

We searched the Cochrane Renal Group's specialised register (August 2012), Cochrane Register of Controlled Trials (CENTRAL, The Cochrane Library 2012, Issue 8), EMBASE (1966 to August 2012), and MEDLINE (1966 to August 2012). We also searched CBM (Chinese Biological Medical Database) (1978 to November 2010), CNKI (Chinese National Knowledge Infrastructure) (1979 to November 2010), VIP (ChongQing WeiPu Chinese Science and Technology Periodical Database) (1989 to November 2010), WanFang Database (1980 to November 2010), and reference lists of articles (6 November 2010).

Selection criteria

Only randomised controlled trials (RCTs) were included. Two standardised preparations of TwHF were investigated: ethanol-ethyl acetate extract and chloroform-methanol extract. All other TwHF preparations were excluded because of reported toxicities. Other traditional Chinese herbal medicines were also excluded. All included RCTs had a follow-up of at least three months.

Data collection and analysis

Data extraction and risk of bias assessment were undertaken independently by two authors. Where details of randomised sequence generation and allocation concealment were absent or inadequately reported, we contacted original study investigators for verification and details of the procedure. For dichotomous outcomes (remission and drug-related adverse events) we used risk ratio (RR) with 95% confidence intervals (95% CI) and mean difference (MD) for continuous outcomes (urinary protein excretion, serum albumin and serum creatinine).

Main results

Ten studies enrolling 630 participants were included. Overall, the quality of evidence was suboptimal due to the small number of included studies enrolling small numbers of participants; short follow-up in each study; only a few studies in each comparison category; and major concerns with methodological bias. Four studies (293 participants) contributed to the comparison of TwHF versus non-TwHF. TwHF significantly increased complete remission (RR 1.46, 95% CI 1.18 to 1.80) and complete or partial remission (RR 1.26, 95% CI 1.10 to 1.44) without escalating the adverse events profile at the last follow-up (12 to 16 months). Four studies (223 participants) compared TwHF with prednisone. There were no statistically significant differences between complete remission, partial remission, and complete or partial remission. Two studies (114 participants) contributed to the comparison of TwHF versus cyclophosphamide (CPA) at the last follow-up (3 to 12 months). There were no statistically significant differences between complete, partial, or complete or partial remission. One study (46 participants) reported TwHF was associated with a significantly lower serum creatinine compared with CPA (MD -14.00 μmol/L, 95% CI -26.43 to -1.57). No serious adverse events of TwHF were observed. One study (37 participants) reported TwHF was associated with a significantly lower risk of psychosis when compared to prednisone (RR 0.11, 95% CI 0.01 to 0.75), and two studies showed a significantly lower risk of hair loss with TwHF when compared to CPA ((2 studies, 114 participants): RR 0.11, 95% CI 0.02 to 0.59).

Authors' conclusions

TwHF may have an add-on effect on remission in patients with primary NS. There was insufficient evidence to assess if TwHF was as effective as prednisone or CPA. More methodologically sound and sufficiently powered studies, with adequate follow-up would help to better inform management options for the use of TwHF for primary NS. TwHF should be further directly compared with other widely used immunosuppressive agents after the superiority over placebo or no treatment has been clearly established.

アブストラクト

原発性ネフローゼ症候群に対するトリプテリジウム・ウィルフォルディ・フックF(伝統的な漢方薬)

背景

免疫抑制剤として用いられる伝統的な漢方薬、トリプテリジウム・ウィルフォルディ・フックF(Tripterygium wilfordii Hook F:TwHF、別名:ライコウトウ)は、中国で20年を超えて原発性ネフローゼ症候群(NS)患者に処方されている。中国の原発性ネフローゼ症候群患者はTwHFによる治療で効果が得られてきたが、その特性についてはまだ十分に解明されていない。

目的

原発性ネフローゼ症候群患者に対するTwHFの利益および有害性を評価すること。

検索戦略

本調査ではCochrane Renal Groupの特別登録簿(2012年8月)、Cochrane Register of Controlled Trials(CENTRAL、コクラン・ライブラリ 2012年第8版)、EMBASE(1966年~2012年8月)およびMEDLINE(1966年~2012年8月)を検索した。 また、CBM(Chinese Biological Medical Database:1978年~2010年11月)、CNKI(Chinese National Knowledge Infrastructure:1979年~2010年11月)、VIP(ChongQing WeiPu Chinese Science and Technology Periodical Database:1989年~2010年11月)、WanFang Database(1980年~2010年11月)および論文(2010年11月6日)の参照文献一覧についても検索した。

選択基準

ランダム化比較試験(RCT)のみを対象とした。TwHFの標準的な調製物であるエタノールと酢酸エチル混合溶媒による抽出物およびクロロホルムとメタノール混合溶媒による抽出物の2種類を調査した。その他TwHF調製物はすべて、報告されている有害性のため、調査対象外とした。また、他の伝統的な漢方薬についても調査対象外とした。今回対象としたRCTはすべて、最低3カ月の追跡を行なった試験であった。

データ収集と分析

データ抽出およびバイアスのリスク評価については、2名の著者が独立して実施した。ランダム化番号の生成および割りつけのコンシールメント(隠蔽化)の詳細が存在しないか報告が不適切であった場合、実際の研究者に確認および各手順の詳細を問い合わせた。2値アウトカム(寛解および薬剤に関連した有害事象)については、リスク比(RR)および95%信頼区間(95%CI)を、また連続アウトカム(尿中蛋白排泄量、血清アルブミンおよび血清クレアチニン)については平均差(MD)をそれぞれ用いた。

主な結果

630例の参加者を組み入れた10件の研究を対象とした。得られたエビデンスの質は総じて十分なものではなかった。なぜなら、組入れ参加者数が少数で研究数も少なく、追跡期間が各研究とも短く、各比較カテゴリーにはそれぞれ数研究しか該当せず、研究方法でのバイアスに大きな懸念があったためである。4件の研究(参加者293例)が、TwHF調製物とTwHF調製物以外との比較対象となった。TwHFでは、完全寛解(RR:1.46、95%CI:1.18~1.80)および完全/部分寛解(RR:1.26、95%CI:1.10~1.44)が有意に増加し、最終追跡時点(12~16カ月)での有害事象プロファイルに悪化は認められなかった。4件の研究(参加者223例)では、TwHFとプレドニゾンを比較した。その結果、完全寛解、部分寛解、および完全/部分寛解には統計学的な有意差は認められなかった。2件の研究(参加者114例)では最終追跡時(3~12カ月)に、TwHFとシクロホスファミド(CPA)を比較した。その結果、完全寛解、部分寛解、および完全/部分寛解には統計学的な有意差は認められなかった。1件の研究(参加者46例)では、TwHFはCPAと比較し血清クレアチニンが有意に減少(MD:-14.00µmol/L、95%CI:-26.43~-1.57)したことを報告している。TwHFによる重篤な有害事象は認められなかった。1件の研究(参加者37例)では、TwHFはプレドニゾンと比較し精神障害のリスクが有意に低く(RR:0.11、95%CI:0.01~0.75)、また2件の研究でTwHFはCPAと比較し脱毛のリスクが有意に低かった((2件の研究、参加者114例):RR:0.11、95%CI:0.02~0.59)ことが示されたことが報告された。

著者の結論

TwHFは原発性ネフローゼ症候群患者の寛解に相乗的な効果を示す可能性があると考えられる。TwHFには、プレドニゾンまたはCPAと同等の有効性があるかを評価するにはエビデンスが不十分であった。より妥当な研究方法で十分に検出力を持つ研究を実施し、適切な追跡期間を設けることで、原発性ネフローゼ症候群にTwHFを用いる場合の管理の選択肢について、さらに有用な情報が得られると考えられる。TwHFは、プラセボまたは無治療に対し明確な優越性が確率された後に、汎用されている免疫抑制剤と直接比較する必要があると考えられる。

訳注

《実施組織》厚生労働省「「統合医療」に係る情報発信等推進事業」(eJIM:http://www.ejim.ncgg.go.jp/)[2016.1.6]
《注意》この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、eJIM事務局までご連絡ください。なお、2013年6月からコクラン・ライブラリーのNew review, Updated reviewとも日単位で更新されています。eJIMでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、タイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。

摘要

雷公藤(中国传统药材)为治疗原发性肾病综合征

研究背景

雷公藤(TwHF)是一种中国传统药材,在中国被用作免疫抑制剂治疗原发性肾病综合征已超过20年。虽然中国原发性肾病综合征患者已在接受TwHF治疗后获益,但是它的机制还没有被完全阐明。

研究目的

评估雷公藤在治疗原发性肾病综合征患者的利弊。

检索策略

我们检索了Cochrane肾病组的注册(2012年8月),Cochrane临床试验注册库(CENTRAL),Cochrane图书馆2012年,第8期),EMBASE(1966年至2012年8月),和MEDLINE(1966年至2012年8月)。我们还检索了CBM(中国生物医学数据库)(1978年至2010年11月),CNKI(中国知网数据库)(1979年至2010年11月),VIP(重庆维普数据库)(1989年至2010年11月),万方数据库(1980年至2010年11月),以及检索到的文章的参考文献(2010年11月6日)。

标准/纳入排除标准

只纳入随机对照试验(RCTs)。研究雷公藤的两个标准化制剂:乙醇-乙酸乙酯提取物和氯仿-甲醇提取物。因为被报道具有毒性,其他雷公藤制剂均被排除。其他中草药也排除。所有纳入研究至少进行了三个月的随访。

数据收集与分析

数据提取和偏倚风险评估风险由两位作者独立进行。其中,针对随机序列生成和随机隐藏的细节缺失或报道不充分的情况,我们联系了原作者进行核实及试验过程中的细节补充。对于二分类结局(缓解和药物相关的不良事件)我们使用风险比(risk ratio, RR)及95%的可信区间(confidence intervals, CI)进行描述,连续型变量(尿蛋白,血清白蛋白和血清肌酐)使用均差(mean difference, MD)及95%的可信区间进行描述。

主要结果

共纳入10个研究630名受试者。总体而言,证据的质量不理想,由于纳入研究较少,纳入研究的样本量较少,每个研究的随访期短,每个比较类别只有几项研究,且方法学偏倚需要着重关注。4个研究(293例受试者)比较了雷公藤和非雷公藤干预的疗效。雷公藤可显著增加受试者末次随访时(12-16个月)的完全缓解(RR 1.46, 95% CI 1.18〜1.80)及完全或部分缓解人数(RR 1.26,95% CI 1.10〜1.44),且不增加不良事件。4个研究(223例受试者)比较了雷公藤和强的松。在完全缓解、部分缓解、完全或部分缓解的人数上,两组无显著的统计学差异。2个研究(114例受试者)在末次随访时(3-12个月)比较了雷公藤和环磷酰胺(CPA)。两组在完全缓解、部分缓解、完全或部分缓解人数间的差异没有统计学意义。1项研究(46例)报道雷公藤与环磷酰胺相比可显著降低血肌酐(MD -14.00 μmol/L,95% CI为-26.43〜-1.57)。雷公藤治疗无严重不良事件发生。1项研究(37例)报道了雷公藤相比强的松,能显著降低精神异常的风险(RR 0.11,95% CI为0.01〜0.75);2个研究(114例)显示雷公藤与环磷酰胺相比,脱发的风险较低(RR 0.11,95% CI为0.02〜0.59)。

作者结论

雷公藤对于缓解原发性NS可能有附加效果。没有足够的证据来评估雷公藤是否如强的松或环磷酰胺一样有效。更多方法学质量良好而充足及具有更长随访期的研究,将有助于为管理者提供选择使用雷公藤治疗原发性NS的有用信息。在已明确雷公藤优于安慰剂或不治疗之后,应进一步与更多的免疫抑制剂的疗效进行比较。

翻译注解

翻译:严晓艺,审校:孙瑾。北京中医药大学循证医学中心 2017年6月15日

Plain language summary

Tripterygium wilfordii Hook F (a traditional Chinese herbal medicine) for primary nephrotic syndrome

Primary nephrotic syndrome (NS) is a relatively rare kidney disease (diagnosed in up to 7/100,000 children and 3/100,000 adults annually). However the resulting kidney damage causes loss of proteins in urine (proteinuria) leading to low level albumin in the bloodstream, which can cause raised lipids and severe, generalised swelling. Primary NS can also lead to blood clotting (thromboembolism), infection, and acute kidney injury, and may become life threatening. Treatment for primary NS aims to relieve symptoms, avoid complications, and prolong life. Immunosuppressive treatments are of importance for primary NS. In China, a traditional Chinese herbal medicine, Tripterygium wilfordii Hook F (TwHF) has been used for over two decades as an immunosuppressive agent to decrease proteinuria and preserve kidney function. TwHF is prescribed alone or in combination with corticosteroids or other immunosuppressive agents such as cyclophosphamide (CPA).

In this review we investigated the use of TwHF as an immunosuppressive therapy for patients with primary NS. We only considered two standardised TwHF extracts which have lower toxicity profiles and fewer adverse effects than other non-standardised preparations. We reviewed the evidence from 10 randomised studies enrolling 630 Chinese patients with primary NS. Of these, four studies (293 patients) reported that when TwHF was used there was a significantly increased number of patients achieving complete, and complete or partial remission without increasing adverse events. There were no significant differences in complete, partial, or complete or partial remission when TwHF was compared with prednisone in four studies (223 patients). There were also no significant differences in complete, partial, or complete or partial remission when TwHF was compared with CPA in two studies (114 patients). One study reported TwHF significantly improved kidney function (decreased serum creatinine) when compared with CPA. TwHF was associated with a lower risk of psychosis than prednisone; and there was less likelihood of hair loss when compared to CPA. The quality of evidence was poor; there were only 10 studies, enrolling a total of 630 patients; follow-up was short; the maximum number of studies included in a comparison was four; and we had major concerns over the quality of the included studies. TwHF may have an add-on effect on remission in patients with primary NS; however there is insufficient evidence to assess if TwHF is as effective as prednisone or CPA.

平易な要約

原発性ネフローゼ症候群に対するトリプテリジウム・ウィルフォルディ・フックF(伝統的な漢方薬)

原発性ネフローゼ症候群(NS)は比較的希な腎疾患である(診断数は年間で、小児で7/100,000例、また成人で3/100,000例以下)。しかし、この疾患が原因の腎障害により尿中に蛋白が消失し(蛋白尿)、血中アルブミン量の低下につながり、その結果、脂質の増加と重篤な全身性腫脹が生じることがある。原発性ネフローゼ症候群はまた、血塊(血栓塞栓症)、感染症、および急性腎障害を生じることがあるため、生命を脅かす可能性がある。原発性ネフローゼ症候群の治療では、症状の緩和、合併症の発現回避、および延命を目的とする。免疫抑制剤による治療は、原発性ネフローゼ症候群では重要である。中国では、伝統的な漢方薬であるトリプテリジウム・ウィルフォルディ・フックF(TwHF)が、蛋白尿の減少および腎機能を保持する免疫抑制剤として20年を超えて用いられている。 TwHFは単独、また副腎皮質ステロイド剤、またはシクロホスファミド(CPA)といった他の免疫抑制剤との併用投与に処方される。

今回のレビューでは、原発性ネフローゼ症候群患者での免疫抑制療法としてのTwHFの使用について調査した。他の標準的には用いられない調製物と比較し有害性プロファイルが低く、有害作用が少ないことから、標準的TwHF抽出物2剤のみを対象とした。本調査では、10件のランダム化研究(原発性ネフローゼ症候群中国人患者630例)で得られたエビデンスを評価した。このうち、4件の研究(293例)では、TwHFを用いた場合に、有害事象の増加がなく完全寛解、および完全/部分寛解を達成した症例数が有意に増加したことが報告された。また、他の4件の研究(223例)でTwHFとプレドニゾンを比較した場合、完全寛解、部分寛解、完全/部分寛解に有意差は認められなかった。さらに他の2件の研究(114例)でTwHFとCPAを比較した場合でも、完全寛解、部分寛解、完全/部分寛解に有意差は認められなかった。1件の研究では、TwHFはCPAと比較した際、腎機能を有意に改善(血清クレアチニン値の減少)したことが報告された。TwHFはプレドニゾンと比較した場合では精神障害のリスクが低く、 またCPA と比較した場合では脱毛の可能性が低かった。得られたエビデンスの質は低く、10件のみの研究で630例を組み入れ、追跡期間は短く、比較研究を実施した最大研究数は4件であった。また対象とした研究の質について重大な懸念があった。原発性ネフローゼ症候群患者での寛解への相乗効果がある可能性がある。しかしTwHFについて、プレドニゾンまたはCPAと同等の有効性があるか、評価するにはエビデンスが不十分である。

訳注

《実施組織》厚生労働省「「統合医療」に係る情報発信等推進事業」(eJIM:http://www.ejim.ncgg.go.jp/)[2016.1.6]
《注意》この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、eJIM事務局までご連絡ください。なお、2013年6月からコクラン・ライブラリーのNew review, Updated reviewとも日単位で更新されています。eJIMでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、タイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。

概要

雷公藤(中国传统药材)治疗原发性肾病综合征

原发性肾病综合征(NS)是一种比较少见的肾脏疾病(每年最多7/100,000名儿童和3/100,000名成年人确诊)。然而由其所导致的肾损伤会引起蛋白质随尿液流失(蛋白尿),使血液中的白蛋白水平降低,这可能会导致脂质的升高和更严重的,普遍的肿胀。原发性肾病也会导致凝血(血栓栓塞),感染,以及急性肾损伤,甚至可能威胁到生命。原发性肾病的治疗目的是缓解症状,避免并发症及延长生命。免疫抑制治疗是治疗原发性肾病最重要的措施。在中国,传统中草药,使用雷公藤(TwHF)作为免疫抑制剂降低尿蛋白、提高肾功能已超过20年。TwHF按规定可单独使用,或与皮质类固醇或其他免疫抑制剂联合使用,如环磷酰胺(CPA)。

在本综述中,我们研究了作为免疫抑制剂治疗原发性NS的雷公藤。我们只考查两种标准的雷公藤提取物,这两种提取物比其他的非标准的提取物有更低的毒性和更少的副作用。本研究的证据来自10项随机对照试验,试验纳入了630例来自中国的原发性NS病人。4个研究(293例)报告,TwHF可显著提高痊愈人数,以及痊愈或部分缓解人数,且不增加不良事件。4个研究(223例)比较了雷公藤与泼尼松,痊愈、部分缓解、完全或部分缓解的人数无显著差异。雷公藤与环磷酰胺比较的2项研究(114例)中,痊愈、部分缓解、完全或部分缓解的人数无显著差异。1项研究比较了雷公藤与环磷酰胺,结果显示雷公藤可显著改善肾功能(降低血肌酐)。雷公藤与强的松相比导致精神异常的风险较低;相比环磷酰胺脱发的可能性更低。本研究的证据质量较差;只纳入了10项研究,630例患者,随访期短,一个比较中最多只有四个研究,纳入研究的质量非常值得担心。雷公藤对于原发性NS可能有附加的缓解作用;但尚没有足够的证据来评估雷公藤是否和强的松或环磷酰胺一样有效。

翻译注解

翻译:严晓艺,审校:孙瑾。北京中医药大学循证医学中心 2017年6月15日