Intervention Review

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Statins for non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis

  1. Layli Eslami1,*,
  2. Shahin Merat2,
  3. Reza Malekzadeh2,
  4. Siavosh Nasseri-Moghaddam2,
  5. Hermineh Aramin2

Editorial Group: Cochrane Hepato-Biliary Group

Published Online: 27 DEC 2013

Assessed as up-to-date: 12 JUN 2010

DOI: 10.1002/14651858.CD008623.pub2


How to Cite

Eslami L, Merat S, Malekzadeh R, Nasseri-Moghaddam S, Aramin H. Statins for non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 12. Art. No.: CD008623. DOI: 10.1002/14651858.CD008623.pub2.

Author Information

  1. 1

    Golestan University of Medical Science, Taleghani Hospital, Gonbad e Kavous, Golestan province, Iran

  2. 2

    Shariati Hospital, Tehran University of Medical Sciences, Digestive Diseases Research Centre, Tehran, Tehran, Iran

*Layli Eslami, Golestan University of Medical Science, Taleghani Hospital, North Khayyam crossroad, East Taleghani Avenue, Gonbad e Kavous, Golestan province, 49791-31983, Iran. laylieslami@gmail.com.

Publication History

  1. Publication Status: New
  2. Published Online: 27 DEC 2013

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Abstract

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Background

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and non-alcoholic steatohepatitis (NASH) are common causes of elevated liver enzymes in the general population. NASH and to some extent NAFLD have been associated with increased liver-related and all-cause mortality. No effective treatment is yet available. Recent reports have shown that the use of hydroxymethylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase inhibitors (statins) in patients with elevated plasma aminotransferases may result in normalisation of these liver enzymes. Whether this is a consistent effect or whether it can lead to improved clinical outcomes beyond normalisation of abnormal liver enzymes is not clear.

Objectives

To assess the beneficial and harmful effects of statins (that is, lovastatin, atorvastatin, simvastatin, pravastatin, rosuvastatin, and fluvastatin) on all-cause and liver-related mortality, adverse events, and histological, biochemical, and imaging responses in patients with NAFLD or NASH.

Search methods

We performed a computerised literature search in the Cochrane Hepato-Biliary Group Controlled Trials Register, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) in The Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, and Science Citation Index Expanded up to March 2013. We did fully recursive searches from the reference lists of all retrieved relevant publications to ensure a complete and comprehensive search of the published literature. We did not apply any restrictions regarding language of publication or publication date.

Selection criteria

All randomised clinical trials using statins as the primary treatment for NAFLD or NASH versus no treatment, placebo, or other hypolipidaemic agents.

Data collection and analysis

Data were extracted, and risk of bias of each trial was assessed independently by two or more review authors. Meta-analyses were performed whenever possible. Review Manager 5.2 was used.

Main results

When the described search method was used and the eligibility criteria of the search results were applied, 653 records were found. Only two of these were randomised clinical trials that were considered eligible for inclusion. We assessed both trials as trials with high risk of bias. One of the trials was a pilot trial in which 16 participants with biopsy-proven NASH were randomised to receive simvastatin 40 mg (n = 10) or placebo (n = 6) once daily for 12 months. No statistically significant improvement in the aminotransferase level was seen in the simvastatin group compared with the placebo group. Liver histology was not significantly affected by simvastatin.

The other trial had three arms. The trial compared atorvastatin 20 mg daily (n = 63) versus fenofibrate 200 mg daily (n = 62) versus a group treated with a combination of the two interventions (n = 61). There were no statistically significant differences between any of the three intervention groups regarding the week 54 mean activity levels of aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, gamma-glutamyl transpeptidase, and alkaline phosphatase. The triglyceride levels seemed higher in the fenofibrate group compared with the atorvastatin group. Liver histology was not assessed in this trial. The presence of biochemical and ultrasonographic evidence of NAFLD seemed to be higher in the fenofibrate group compared with the atorvastatin group (58% versus 33%). Three patients discontinued treatment due to myalgia and elevated serum creatine kinase activity; one from the atorvastatin group and two from the combination group. Another patient from the atorvastatin group discontinued treatment due to alanine aminotransferase activity that was over three times the upper normal limit.

No data for all-cause mortality and hepatic-related mortality were reported in the included trials.

Authors' conclusions

Based on the findings of this review, which included two trials with high risk of bias and a small numbers of participants, it seems possible that statins may improve serum aminotransferase levels as well as ultrasound findings. Neither of the trials reported on possible histological changes, liver-related morbidity or mortality. Trials with larger sample sizes and low risk of bias are necessary before we may suggest statins as an effective treatment for patients with NASH. However, as statins can improve the adverse outcomes of other conditions commonly associated with NASH (for example, hyperlipidaemia, diabetes mellitus, metabolic syndrome), their use in patients with non-alcoholic steatohepatitis may be justified.

 

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Statins for non-alcoholic steatohepatitis

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and non-alcoholic steatohepatitis (NASH) in patients with no or very little alcohol consumption is characterised by hepatic histological changes similar to those associated with alcohol-induced liver injury. A range of histological changes can be seen. Some patients have fat accumulation in hepatocytes without significant inflammation or fibrosis (simple hepatic steatosis or NAFLD), but others have hepatic steatosis with prominent necro-inflammatory changes with or without associated fibrosis (this is NASH). Although NAFLD and NASH are common conditions, no effective medical treatment is available to correct the abnormal liver enzymes and adverse outcomes associated with them. This systematic review identified two randomised clinical trials with very small numbers of participants. One of the trials was a pilot trial and compared simvastatin with placebo, and the other trial assessed atorvastatin versus fenofibrate versus a combination of the two. The small pilot trial (n = 16 patients) assessing simvastatin versus placebo in NASH patients did not show significant effects on liver enzyme activities or liver histology. No adverse events were reported. The other trial compared atorvastatin versus fenofibrate versus a group receiving both interventions in 186 patients with NAFLD. There were no statistically significant differences between any of the three intervention groups regarding the 54 week mean activities of aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, gamma-glutamyl transpeptidase, or alkaline phosphatases (liver enzymes) in the blood. The triglyceride levels seemed higher in the fenofibrate group compared with the atorvastatin group. Liver histology was not assessed in this trial. The presence of biochemical and ultrasonographic evidence of NAFLD seemed higher in the fenofibrate group compared with the other two intervention groups. Three patients discontinued treatment due to myalgia and elevated serum creatine kinase activity, one from the atorvastatin group and two from the combination group. Another patient from the atorvastatin group discontinued treatment due to raised alanine aminotransferase activity, over three times the upper normal limit. Both trials were at high risk of bias (that is, overestimation of benefits and underestimation of harms). Furthermore, the groups were small raising the risks of random errors (that is, play of chance). Accordingly, we did not find evidence to support or refute the use of statins for patients with NAFLD or NASH. Further unbiased trials with larger numbers of patients looking explicitly at patient-related outcomes of interest (for example, quality of life, development of cirrhosis, and mortality) are needed to assess the effects of statins on NAFLD or NASH.

 

Résumé scientifique

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Statines pour la stéatose hépatique non alcoolique et la stéatohépatite non alcoolique

Contexte

La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) et la stéato-hépatite non alcoolique (NASH) sont des causes fréquentes des enzymes hépatiques dans la population en général. La NASH et, dans une certaine mesure, la NAFLD ont été associées à une augmentation de la stéatose hépatique liée au foie et à la mortalité toutes causes confondues. Aucun traitement efficace n’est encore disponible. Des rapports récents ont montré que l'utilisation d'inhibiteurs de l’hydroxymethylglutaryl-coenzyme (HMG-CoA) réductase (statines) chez les patients souffrant d’aminotransférase plasmatique pourrait entraîner une normalisation de ces enzymes hépatiques. Il n’est pas clairement déterminé s’il s’agit d’un effet constant ou si cela peut conduire à une amélioration des résultats cliniques au-delà de la normalisation des enzymes hépatiques anormaux.

Objectifs

Évaluer les effets bénéfiques et délétères des statines (lovastatine, atorvastatine, simvastatine, pravastatine, rosuvastatine et fluvastatine) sur la mortalité toutes causes confondues et sur la mortalité liée au foie, sur les effets indésirables et histologiques, sur les réponses biochimiques et d'imagerie chez les patients atteints NAFDL ou de NASH.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué une recherche de littérature informatisée dans le registre des essais contrôlés du groupe Cochrane sur les affections hépato-biliaires, le registre des essais contrôlés de la centrale Cochrane (CENTRAL) dans la bibliothèque Cochrane, MEDLINE, EMBASE et Science Citation Index Expanded jusqu' à mars 2013. Nous avons effectué des recherches récursives des références bibliographiques de toutes les publications pertinentes pour garantir une recherche complète et exhaustive de la littérature publiée. Nous n'avons appliqué aucune restriction concernant la langue ou la date de publication.

Critères de sélection

Tous les essais cliniques randomisés utilisant des statines comme principal traitement de la NAFLD ou de la NASH par rapport à l'absence de traitement, un placebo, ou d'autres agents hypolipidémiants.

Recueil et analyse des données

Les données ont été extraites et le risque de biais de chaque essai a été évalué indépendamment par deux ou plusieurs auteurs de la revue. Les méta-analyses ont été réalisées lorsque cela était possible. Review Manager 5.2 a été utilisé.

Résultats principaux

Lorsque la méthode de recherche décrite a été utilisée et les critères d'éligibilité des résultats ont été appliquées, 653 dossiers ont été trouvés. Seuls deux étaient des essais cliniques randomisés et ont été considérés comme éligibles pour l'inclusion. Nous avons évalué les deux essais avec un risque de biais élevé. Un des essais était un essai pilote dans lequel 16 participants atteints de NASH confirmée par biopsie ont été randomisés pour recevoir 40 mg de simvastatine (n =10) ou un placebo (n =6) une fois par jour et pendant 12 mois. Aucune amélioration statistiquement significative dans le niveau d’aminotransférase n’était observée dans le groupe sous simvastatine par rapport au groupe sous placebo. L’histologie hépatique n'était pas significativement affectée par la simvastatine.

L'autre essai possédait trois groupes. L'essai comparait 20 mg d’atorvastatine par jour (n =63) versus 200 mg de fénofibrate (n =62) versus un groupe traité avec une combinaison des deux interventions (n =61). Il n'y avait aucune différence statistiquement significative entre l'un des trois groupes d'intervention concernant les activités moyennes de l’aspartate aminotransférase, de l'alanine aminotransférase du gamma-glutamyl transpeptidase et de la phosphatase alcaline pendant 54 semaines. Le niveau des triglycérides semblait plus élevé dans le groupe sous fénofibrate que dans le groupe sous atorvastatine. L'histologie hépatique n'était pas évaluée dans cet essai. La présence de preuves biochimiques et ultrasonographiques de NAFLD semblait être plus élevée dans le groupe sous fénofibrate par rapport aux deux groupes d'intervention. Trois patients ont arrêté le traitement en raison de myalgie et d’un taux élevé de l'activité de la créatine kinase sérique, un patient appartenait au groupe de l'atorvastatine et deux au groupe de combinaison. Un patient dans le groupe de l'atorvastatine avait arrêté le traitement en raison d'une augmentation de l'activité d'alanine aminotransférase, qui était plus de trois fois supérieure à la limite normale.

Aucune donnée sur la mortalité toutes causes confondues et sur la mortalité liée à l’hépatique n’a été rapportée dans les essais inclus.

Conclusions des auteurs

Basé sur les résultats de cette revue, qui comprenait deux essais présentant un risque de biais élevé et un faible nombre de participants, il semble possible que les statines puissent améliorer les niveaux d’aminotransférase sérique, ainsi que les résultats de l'échographie. Aucun des essais n’a rapporté d'éventuels changements histologiques, de morbidité liée au foie ou de mortalité. Des essais avec des tailles d'échantillon plus importantes et un faible risque de biais sont nécessaires avant de pouvoir proposer des statines comme traitement efficace chez les patients atteints de la NASH. Cependant, étant donné que les statines peuvent améliorer les critères de jugement indésirables couramment associés à d'autres troubles de la NASH (tels que l'hyperlipidémie, le diabète, le syndrome métabolique), leur utilisation chez les patients atteints de stéato-hépatite non alcoolique peut être justifiée.

 

Résumé simplifié

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Les statines en cas de stéatohépatite non alcoolique

La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) et la stéatohépatite non alcoolique (NASH) chez les patients avec une absence ou une consommation minimum d'alcool est caractérisée par des changements histologiques hépatiques similaires à ceux associés à une lésion hépatique induite par l'alcool. Un éventail de changements histologiques peut être observé. Certains patients ont accumulé des triglycérides dans les hépatocytes sans inflammation ni fibrose significative (simple stéatose hépatique non alcoolique ou NAFLD), mais d'autres souffrent de stéatose hépatique avec d’importants changements nécro-inflammatoires avec ou sans fibrose associée (NASH). Bien que la NAFLD et la NASH soient des affections courantes, aucun traitement médical disponible n’est efficace pour corriger les enzymes hépatiques anormales et les effets indésirables qui sont associés. Cette revue systématique a identifié deux essais cliniques randomisés avec un très petit nombre de participants. Un des essais était un essai pilote et comparait la simvastatine avec un placebo. L'autre essai évaluait l'atorvastatine versus le fénofibrate versus une association des deux. Le petit essai pilote (n = 16 patients) évaluant la simvastatine par rapport à un placebo chez les patients atteints de NASH n'a démontré aucun effet significatif sur l'activité des enzymes hépatiques ou sur l'histologie hépatique. Aucun effet indésirable n'a été signalé. L'autre essai comparait l'atorvastatine versus le fénofibrate versus un groupe recevant les deux interventions chez 186 patients atteints de NASH. Il n'y avait aucune différence statistiquement significative parmi les trois groupes d'intervention concernant les activités moyennes de l’aspartate aminotransférase, de l'alanine aminotransférase et du gamma-glutamyl transpeptidase, ou des phosphatases (enzymes hépatiques) dans le sang pendant 54 semaines. Les niveaux de triglycérides semblaient plus élevés dans le groupe sous fénofibrate que celui sous atorvastatine. L'histologie hépatique n'était pas évaluée dans cet essai. La présence de preuves biochimiques et ultrasonographiques de NAFLD semblait être plus élevée dans le groupe sous fénofibrate par rapport aux deux groupes d'intervention. Trois patients ont arrêté le traitement en raison de myalgie et d’un taux élevé d'activité de créatine kinase sérique, un patient appartenait au groupe de l'atorvastatine et deux au groupe de combinaison. Un patient dans le groupe de l'atorvastatine avait arrêté le traitement en raison d'une augmentation de l'activité d'alanine aminotransférase, qui était plus de trois fois supérieure à la limite normale. Les deux essais étaient à risque de biais élevé (surestimation des effets bénéfiques et sous-estimation des effets néfastes). De plus, les groupes étaient de petite taille, augmentant le risque d'erreurs aléatoires (jeux de hasard). En conséquence, nous n'avons pas trouvé de preuves pour soutenir ou réfuter l'utilisation de statines chez les patients atteints de NAFLD ou de NASH. D'autres essais avec un plus grand nombre de patients portant explicitement sur des critères de jugement liés aux patients (par exemple, la qualité de vie, le développement d'une cirrhose et la mortalité) sont nécessaires pour évaluer les effets des statines sur la NAFLD ou la NASH.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 14th January, 2014
Traduction financée par: Financeurs pour le Canada : Instituts de Recherche en Santé du Canada, Ministère de la Santé et des Services Sociaux du Québec, Fonds de recherche du Québec-Santé et Institut National d'Excellence en Santé et en Services Sociaux; pour la France : Ministère en charge de la Santé