Antimicrobial drugs for treating cholera

  • Review
  • Intervention

Authors

  • Ya'ara Leibovici-Weissman,

    Corresponding author
    1. Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv, Israel
    • Ya'ara Leibovici-Weissman, Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University, Tel Aviv, 49100, Israel. yaara.lk@gmail.com.

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  • Ami Neuberger,

    1. Rambam Health Care Campus and The Ruth and Bruce Rappaport Faculty of Medicine, Technion – Israel Institute of Technology, Division of Infectious Diseases, Tel Aviv, Israel
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  • Roni Bitterman,

    1. Rambam Health Care Campus and The Ruth and Bruce Rappaport Faculty of Medicine, Technion – Israel Institute of Technology, Division of Infectious Diseases, Tel Aviv, Israel
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  • David Sinclair,

    1. Liverpool School of Tropical Medicine, Department of Clinical Sciences, Liverpool, UK
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  • Mohammed Abdus Salam,

    1. International Centre for Diarrhoeal Disease Research, Bangladesh (ICDDR,B), Research & Clinical Administration and Strategy, Dhaka, Bangladesh
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  • Mical Paul

    1. Rambam Health Care Campus and the Technion-Israel Institute of Technology, Division of Infectious Diseases, Haifa, Israel
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Abstract

Background

Cholera is an acute watery diarrhoea caused by infection with the bacterium Vibrio cholerae, which if severe can cause rapid dehydration and death. Effective management requires early diagnosis and rehydration using oral rehydration salts or intravenous fluids. In this review, we evaluate the additional benefits of treating cholera with antimicrobial drugs.

Objectives

To quantify the benefit of antimicrobial treatment for patients with cholera, and determine whether there are differences between classes of antimicrobials or dosing schedules.

Search methods

We searched the Cochrane Infectious Disease Group Specialized Register; the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL); PubMed; EMBASE; African Index Medicus; LILACS; Science Citation Index; metaRegister of Controlled Trials; WHO International Clinical Trials Registry Platform; conference proceedings; and reference lists to March 2014.

Selection criteria

Randomized and quasi-randomized controlled clinical trials in adults and children with cholera that compared: 1) any antimicrobial treatment with placebo or no treatment; 2) different antimicrobials head-to-head; or 3) different dosing schedules or different durations of treatment with the same antimicrobial.

Data collection and analysis

Two reviewers independently applied inclusion and exclusion criteria, and extracted data from included trials. Diarrhoea duration and stool volume were defined as primary outcomes. We calculated mean difference (MD) or ratio of means (ROM) for continuous outcomes, with 95% confidence intervals (CI), and pooled data using a random-effects meta-analysis. The quality of evidence was assessed using the GRADE approach.

Main results

Thirty-nine trials were included in this review with 4623 participants.

Antimicrobials versus placebo or no treatment

Overall, antimicrobial therapy shortened the mean duration of diarrhoea by about a day and a half compared to placebo or no treatment (MD -36.77 hours, 95% CI -43.51 to -30.03, 19 trials, 1013 participants, moderate quality evidence). Antimicrobial therapy also reduced the total stool volume by 50% (ROM 0.5, 95% CI 0.45 to 0.56, 18 trials, 1042 participants, moderate quality evidence) and reduced the amount of rehydration fluids required by 40% (ROM 0.60, 95% CI 0.53 to 0.68, 11 trials, 1201 participants, moderate quality evidence). The mean duration of fecal excretion of vibrios was reduced by almost three days (MD 2.74 days, 95% CI -3.07 to -2.40, 12 trials, 740 participants, moderate quality evidence).

There was substantial heterogeneity in the size of these benefits, probably due to differences in the antibiotic used, the trial methods (particularly effective randomization), and the timing of outcome assessment. The benefits of antibiotics were seen both in trials recruiting only patients with severe dehydration and in those recruiting patients with mixed levels of dehydration.

Comparisons of antimicrobials

In head-to-head comparisons, there were no differences detected in diarrhoea duration or stool volume for tetracycline compared to doxycycline (three trials, 230 participants, very low quality evidence); or tetracycline compared to ciprofloxacin or norfloxacin (three trials, 259 participants, moderate quality evidence). In indirect comparisons with substantially more trials, tetracycline appeared to have larger benefits than doxycycline, norfloxacin and trimethoprim-sulfamethoxazole for the primary review outcomes.

Single dose azithromycin shortened the duration of diarrhoea by over a day compared to ciprofloxacin (MD -32.43, 95% CI -62.90 to -1.95, two trials, 375 participants, moderate quality evidence) and by half a day compared to erythromycin (MD -12.05, 95% CI -22.02 to -2.08, two trials, 179 participants, moderate quality evidence). It was not compared with tetracycline.

Authors' conclusions

In treating cholera, antimicrobials result in substantial improvements in clinical and microbiological outcomes, with similar effects observed in severely and non-severely ill patients. Azithromycin and tetracycline may have some advantages over other antibiotics.

Résumé scientifique

Agents antimicrobiens dans le traitement du choléra

Contexte

Le choléra est une diarrhée aqueuse aiguë causée par une infection par la bactérie Vibrio cholerae qui peut provoquer dans les cas sévères une déshydratation rapide et le décès. La prise en charge efficace nécessite un diagnostic précoce et une réhydratation en utilisant des sels de réhydratation oraux ou des liquides intraveineux. Dans cette revue, nous avons évalué les avantages supplémentaires de traiter le choléra avec des agents antimicrobiens.

Objectifs

Quantifier le bénéfice du traitement antimicrobien pour les patients souffrant du choléra, et déterminer s'il existe des différences entre les classes d'antimicrobiens ou les différents schémas posologiques.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre spécialisé du groupe Cochrane sur les maladies infectieuses, le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL), PubMed, EMBASE, African Index Medicus, LILACS, Science Citation Index, le méta-registre des essais contrôlés, le système d'enregistrement international des essais cliniques de l'OMS, les actes de congrès et les références bibliographiques jusqu’en mars 2014.

Critères de sélection

Essais cliniques contrôlés randomisés et quasi randomisés chez les adultes et les enfants souffrant du choléra comparant : 1) un traitement antimicrobien avec un placebo ou l'absence de traitement ; 2) différents antimicrobiens en face à face ; ou 3) différents schémas posologiques ou différentes durées de traitement avec le même antimicrobien.

Recueil et analyse des données

Deux évaluateurs ont indépendamment appliqué les critères d'inclusion et d'exclusion, et extrait des données des essais inclus. La durée de la diarrhée et le volume des selles ont été définis comme les principaux critères de jugement. Nous avons calculé la différence moyenne (DM) ou le rapport des moyennes (RDM) pour les résultats continus, avec des intervalles de confiance (IC) à 95 %, et regroupé les données à l'aide d'une méta-analyse à effets aléatoires. La qualité des preuves a été évaluée au moyen de l'approche GRADE.

Résultats principaux

Trente-neuf essais ont été inclus dans cette revue avec 4 623 participants.

Antimicrobiens versus placebo ou l'absence de traitement

Dans l'ensemble, la thérapie antimicrobienne écourtait la durée moyenne de la diarrhée d'environ un jour et demi par rapport à un placebo ou à l'absence de traitement (DM -36,77 heures, IC à 95 % de -43,51 à -30,03, 19 essais, 1 013 participants, preuves de qualité modérée). La thérapie antimicrobienne a également réduit le volume total des selles de 50 % (RDM 0,5, IC à 95 % de 0,45 à 0,56, 18 essais, 1 042 participants, preuves de qualité modérée) et a réduit la quantité de liquides de réhydratation requis par 40 % (RDM 0,60, IC à 95 % de 0,53 à 0,68, 11 essais, 1 201 participants, preuves de qualité modérée). La durée moyenne de l'excrétion fécale de vibrions a été réduite de près de trois jours (DM 2,74 jours, IC à 95 % de -3,07 à -2,40, 12 essais, 740 participants, preuves de qualité modérée).

Il y avait une hétérogénéité substantielle dans l'ampleur de ces effets bénéfiques, probablement en raison de différences dans l'antibiotique utilisé, les méthodes d'essai (randomisation efficace en particulier) et le moment de l'évaluation des résultats. Les bénéfices des antibiotiques ont été observés à la fois dans les essais recrutant uniquement des patients présentant une déshydratation sévère et dans ceux portant sur des patients atteints de différents niveaux de déshydratation.

Les comparaisons d'antimicrobiens

Dans des comparaisons en face à face, aucune différence n'a été détectée pour la tétracycline par rapport à la doxycycline dans le volume des selles ou la durée de la diarrhée (trois essais, 230 participants, preuves de très faible qualité) ; ni pour la tétracycline par rapport à la ciprofloxacine ou la norfloxacine (trois essais, 259 participants, preuves de qualité modérée). Dans les comparaisons indirectes avec sensiblement plus d’essais, la tétracycline semblait présenter des bénéfices supérieurs à la doxycycline, la norfloxacine et le triméthoprime-sulfaméthoxazole pour les principaux résultats de cette revue.

Une dose unique d'azithromycine a raccourci la durée de la diarrhée par plus d'un jour par rapport à la ciprofloxacine (DM -32,43, IC à 95 % de -62,90 à -1,95, deux essais, 375 participants, preuves de qualité modérée) et par une demi-journée par rapport à l'érythromycine (DM -12,05, IC à 95 % de -22,02 à -2,08, deux essais, 179 participants, preuves de qualité modérée). Elle n’a pas été comparée à la tétracycline.

Conclusions des auteurs

Dans le traitement du choléra, les antimicrobiens permettent des améliorations substantielles dans les résultats cliniques et microbiologiques, avec des effets similaires observés chez les patients gravement et non gravement malades. L'azithromycine et la tétracycline pourraient présenter certains avantages par rapport à d'autres antibiotiques.

Plain language summary

Antibiotics for treating cholera

Cochrane Collaboration researchers conducted a review of the effects of antibiotics for treating people with cholera. After searching for relevant trials, they included 39 randomized controlled trials enrolling 4623 people with cholera.

What is cholera and how might antibiotics work

Cholera is a form of severe watery diarrhoea, which spreads from person to person through food and water contaminated with the bacterium Vibrio cholerae. Cholera is common in places with poor water and sanitation, and sometimes causes large epidemics with thousands of people falling ill.

Cholera can cause severe dehydration and death, so the main treatment is to give fluids and salt either orally as oral rehydration salts, or by injection. By clearing the bacteria earlier than the patients own immune system, antibiotics could reduce the duration and severity of the illness, and reduce onward transmission to other people.

What the research says

Antibiotic treatment shortened the duration of diarrhoea by about one and a half days (the normal duration is between three and four days), and reduced the total amount of diarrhoea fluid by half. Consequently, the need for rehydration fluids was also reduced by almost half.

Antibiotic treatment also shortened the period of time where the patient remains contagious by reducing the duration of excretion of Vibrio cholerae in the diarrhoea.

The benefits of antibiotics were seen in trials recruiting only people with severe dehydration, and in those recruiting people with mixed levels of dehydration.

Tetracycline or azithromycin appear more effective than some of the other antibiotics tested, but the choice of which antibiotic to use will depend on local drug resistance.

Résumé simplifié

Les antibiotiques dans le traitement du choléra

Les chercheurs de la Collaboration Cochrane ont effectué une revue des effets des antibiotiques pour traiter les personnes souffrant du choléra. Après avoir recherché des essais pertinents, ils ont inclu 39 essais contrôlés randomisés impliquant 4 623 personnes souffrant du choléra.

Qu'est-ce que le choléra et comment fonctionneraient les antibiotiques ?

Le choléra est une forme de diarrhée aqueuse sévère, qui se propage de personne à personne par le biais de l'alimentation et l'eau contaminées par la bactérie Vibrio cholerae. Le choléra est fréquent dans les pays souffrant de pénurie d'eau et d'hygiène insatisfaisante, et provoque parfois des grandes épidémies avec des milliers de personnes tombant malade.

Le choléra peut provoquer une déshydratation grave et le décès, de sorte que le principal traitement consiste à administrer des liquides et du sel soit oralement sous forme de sels de réhydratation oraux, ou par injection. En éliminant les bactéries plus tôt que le ferait le système immunitaire des patients, les antibiotiques pourraient réduire la durée et la gravité de la maladie, et la transmission ultérieure à d'autres personnes.

Que dit la recherche ?

Le traitement antibiotique raccourcit la durée de la diarrhée d’environ un jour et demi (la durée normale est de trois à quatre jours), et réduit la quantité totale de liquide de diarrhée de moitié. Par conséquent, la nécessité d’utiliser des fluides de réhydratation est également réduite par près de la moitié.

Le traitement antibiotique écourtait également la période de temps où le patient reste contagieux en réduisant la durée d'excrétion de Vibrio cholerae dans la diarrhée.

Les bénéfices des antibiotiques ont été observés dans les essais recrutant uniquement des personnes souffrant de déshydratation sévère, et dans celles ayant recruté des personnes présentant différents niveaux de déshydratation.

La tétracycline ou l'azithromycine semblent plus efficaces que d’autres antibiotiques testés, mais le choix de l'antibiotique à utiliser dépendra de la résistance locale.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 15th October, 2014
Traduction financée par: Financeurs pour le Canada : Instituts de Recherche en Santé du Canada, Ministère de la Santé et des Services Sociaux du Québec, Fonds de recherche du Québec-Santé et Institut National d'Excellence en Santé et en Services Sociaux; pour la France : Ministère en charge de la Santé

Laički sažetak

Antibiotici za liječenje kolere

Istraživači Cochrane kolaboracije napravili su sustavni pregled literature o učinku antibiotika u liječenju osoba s kolerom. Pretražena je medicinska literatura kako bi se pronašla klinička istraživanja na tu temu. Uključeno je 39 randomiziranih kontroliranih studija u kojima je sudjelovalo ukupno 4623 osoba s kolerom.

Što je kolera i kako bi antibiotici mogli pomoći

Kolera je oblik teškog vodenastog proljeva, koji se širi s osobe na osobu preko hrane i vode zagađene bakterijom Vibrio cholerae. Kolera je uobičajena u mjestima sa slabom sanitarnom kvalitetom vode te povremeno uzrokuje velike epidemije s tisućama oboljelih.

Kolera može uzrokovati tešku dehidraciju i smrt pa je glavna terapija davanje tekućine i elektrolita ili na usta kao oralne rehidracijske soli ili putem injekcija. Uništavanjem bakterija prije nego što to krene raditi imunološki sustav pacijenata antibiotici bi mogli smanjiti trajanje i težinu bolesti i smanjiti daljnji prijenos na druge osobe.

Rezultati pronađenih istraživanja

Liječenje antibioticima skratilo je trajanje proljeva za oko dan i pol (uobičajeno trajanje je između tri i četiri dana) i smanjilo je ukupnu količinu proljeva za pola. Posljedično, potreba za rehidracijskim tekućinama je također smanjena za pola.

Liječenje antibioticima je također skratilo razdoblje u kojemu je pacijent ostao zarazan smanjenjem trajanja izlučivanja Vibrio cholerae u proljevastoj stolici.

Korist antibiotika je uočena u studijama koje su proučavale samo osobe s teškom dehidracijom i onima koje su proučavale osobe s miješanim razinama dehidracije.

Tetraciklin i azitromicin čine se učinkovitiji od nekih drugih ispitanih antibiotika, ali izbor antibiotika koji će se primijeniti ovisi o lokalnoj otpornosti (rezistenciji) na antibiotike.

Bilješke prijevoda

Hrvatski Cochrane
Preveo: Adam Galkovski
Ovaj sažetak preveden je u okviru volonterskog projekta prevođenja Cochrane sažetaka. Uključite se u projekt i pomozite nam u prevođenju brojnih preostalih Cochrane sažetaka koji su još uvijek dostupni samo na engleskom jeziku. Kontakt: cochrane_croatia@mefst.hr