Stavudine or zidovudine in three-drug combination therapy for initial treatment of HIV infection in antiretroviral-naïve individuals

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Authors


Abstract

Background

The introduction of highly active antiretroviral therapy (ART) as treatment for HIV infection has greatly improved mortality and morbidity for adults and children living with HIV around the world. Two common medications given in first-line antiretroviral therapy are the nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI) stavudine (d4T) or zidovudine (AZT).

Objectives

To assess the efficacy of d4T compared to AZT in combination with one NRTI and one non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI), two additional NNRTIs, or one NRTI and one protease inhibitor (PI), as part of first-line ART for HIV-infected people in low-resource settings.

Search methods

Standard Cochrane methods were used to search electronic databases and conference proceedings with relevant search terms without limits to language.

Selection criteria

Randomised controlled trials of HIV-infected patients 5 years of age and older were included. Primary outcomes of interest included mortality, severe adverse events, virologic response to ART, and adherence/tolerance/retention. Secondary outcomes included immunologic response to ART, development of ART drug resistance, and prevention of sexual transmission of HIV.

Data collection and analysis

Two authors assessed each reference for inclusion and exclusion criteria established a priori. Data were abstracted independently using a standardised abstraction form.

Main results

Nine randomised controlled trials were identified as meeting the inclusion criteria. The nine trials enrolled 2,159 participants but looked at a multiplicity of drug combinations. Despite this, a reasonably robust literature suggests no statistically significant difference between the two drug combinations, including severe adverse events and adherence/tolerance/retention. The quality of the literature was found overall to be low to very low for all key outcomes. Only one study reported on drug resistance, and no studies reported on sexual transmission of HIV. The length of follow-up time and study settings varied greatly.

Authors' conclusions

While ideally future research would focus on direct comparison of standard therapeutic combinations of d4T+3TC+an NNRTI and AZT+3TC+an NNRTI to compare these regimens more directly, it is unlikely that additional trials will be mounted. Observational studies should focus on understanding outcomes, including toxicity and tolerability, in low- and middle-income countries.

Resumen

Antecedentes

Estavudina y zidovudina en la combinación de tres fármacos para el tratamiento inicial de la infección por VIH en pacientes que nunca recibieron tratamiento antirretroviral

La introducción del tratamiento antirretroviral (TAR) de gran actividad como tratamiento para la infección por VIH ha mejorado enormemente la mortalidad y la morbilidad para los adultos y los niños que conviven con el VIH en todo el mundo. Dos fármacos comunes administrados en el tratamiento antirretroviral de primera línea son los inhibidores nucleósidos de transcriptasa inversa (INTI) estavudina (d4T) o zidovudina (AZT).

Objetivos

Evaluar la eficacia de d4T comparada con AZT en combinación con un INTI y un inhibidor no nucleósido de transcriptasa inversa (INNTI), dos INNTI adicionales o un INTI y un inhibidor de la proteasa (IP), como parte del TAR de primera línea para personas con infección por VIH que residen en lugares de bajos recursos.

Estrategia de búsqueda

Se usaron los métodos Cochrane estándar para efectuar búsquedas en las bases de datos electrónicas y las actas de congresos con términos relevantes de búsqueda sin límites de idioma.

Criterios de selección

Se incluyeron ensayos controlados aleatorios de pacientes con infección por VIH a partir de los cinco años de edad. Los resultados primarios de interés fueron: mortalidad, eventos adversos severos, respuesta virológica al TAR y cumplimiento/tolerancia/retención. Los resultados secundarios fueron: respuesta inmunológica al TAR, desarrollo de farmacorresistencia al TAR y prevención de la transmisión sexual del VIH.

Obtención y análisis de los datos

Dos autores evaluaron cada referencia según criterios de inclusión y exclusión establecidos a priori. Los datos se extrajeron de forma independiente en un formulario de extracción estandarizado.

Resultados principales

Se identificaron nueve ensayos controlados aleatorios que cumplieron con los criterios de inclusión. Los nueve ensayos incorporaron 2159 participantes, pero consideraron múltiples combinaciones medicamentosas. A pesar de esta decisión, bibliografía razonablemente coherente no indica ninguna diferencia estadísticamente significativa entre las dos combinaciones medicamentosas, incluidos los eventos adversos graves y el cumplimiento/tolerancia/retención. Se consideró deficiente a muy deficiente la calidad de la bibliografía para todos los resultados clave. Sólo un estudio informó la farmacorresistencia y ningún estudio presentó datos sobre la transmisión sexual del VIH. Hubo una gran variación en la duración del seguimiento y en las características de los estudios.

Conclusiones de los autores

Si bien los estudios de investigación futuros se centrarían idealmente en la comparación directa de las combinaciones terapéuticas estándar de d4T + 3TC + un INNTI y AZT + 3TC + un INNTI para comparar estos regímenes más directamente, es poco probable que se programen ensayos adicionales. Los estudios observacionales deben centrarse en la comprensión de los resultados, incluida la toxicidad y la tolerabilidad, en países de ingresos bajos y medios.

Traducción

Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano

摘要

背景

在雞尾酒療法 (threedrug combination therapy) 中使用stavudine或zidovudine,作為未曾接受抗反轉錄病毒藥物治療 (antiretroviralnaive individuals) 的人類免疫缺乏病毒 (HIV) 感染者的初始治療

採用強效抗愛滋療法 (ART, active antiretroviral therapy) 作為人類免疫缺乏病毒感染的治療已大幅改善全世界不論成人或兒童感染者的死亡及罹病情況。其中兩種常用作第一線抗反轉錄病毒治療治療的藥物為核?類反轉錄?抑製劑 (NRTI, nucleoside reverse transcriptase inhibitors) :stavudine (d4T) 和zidovudine (AZT) 。

目標

針對資源缺乏地區的人類免疫缺乏病毒感染者,使用d4T和AZT分別與一個核?類反轉錄?抑製劑 (NRTI) 與一個非核?逆轉錄?抑製劑 (NNRTI, nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor) 、二個非核?逆轉錄?抑製劑或一個核?類反轉錄?抑製劑與一個蛋白?抑製劑 (PI, protease inhibitor) 合併作為第一線強效抗愛滋療法,最後評估其成效。

搜尋策略

使用不限定特定語言的標準考科藍方法 (Standard Cochrane methods) 以相關的搜尋條件去搜尋電子資料庫與會議論文集。

選擇標準

研究對象為年齡大於等於5歲的人類免疫缺乏病毒感染者的隨機對照試驗 (Randomised controlled trials) 被納入我們的統計。我們感興趣的首要結果包含死亡、嚴重的不良反應、對於強效抗愛滋療法的病毒反應和遵從性/耐受性/保持性。次要結果則包含對於強效抗愛滋療法的免疫反應、強效抗愛滋療法藥物抗藥性的出現和防止人類免疫缺乏病毒藉由性接觸傳播。

資料收集與分析

由兩位作者以先驗性的 (a priori) 納入和排除標準去評審每一個參考文獻。使用標準化的摘錄格式分別摘錄數據。

主要結論

有9個隨機對照試驗 (randomised controlled trials) 符合納入標準 (inclusion criteria) 。9個試驗共收集2,159受試者,但其藥物組合卻相當多樣。儘管如此,這些合理且強而有力的文獻指出在不良反應與遵從性/耐受性/保持性方面,這兩個藥物 (d4T和AZT) 個別的組合在統計上沒有明顯差異。總體來說,從所有關鍵的結果來看,這些文獻的品質為低甚至相當低。只有一篇研究提到抗藥性而且沒有任何一篇研究提到人類免疫缺乏病毒的性接觸傳染。追蹤時間的長短和研究設計差異性相當地大。

作者結論

雖然理想的後續研究應聚焦在標準治療組合:d4T (stavudine) +3TC (Lamivudine) +NRTI (nucleoside reverse transcriptase inhibitors) 和AZT (zidovudine) +3TC (Lamivudine) +NRTI (nucleoside reverse transcriptase inhibitors) 的直接比較,然而額外的試驗卻是不可能的。觀察性研究應該集中在理解其毒性與耐受性在低和中等收入國家所造成的後果。

翻譯人

本摘要由林口長庚醫院李宗儒翻譯。

此翻譯計畫由臺灣國家衛生研究院 (National Health Research Institutes, Taiwan) 統籌。

總結

比較在雞尾酒療法中使用STAVUDINE或ZIDOVUDINE作為人類免疫缺乏病毒感染的起始強效抗愛滋療程採用強效抗愛滋療法 (ART, active antiretroviral therapy) 作為人類免疫缺乏病毒感染的治療已大幅改善全世界不論成人或兒童感染者的死亡及罹病情況。然而,決定讓未曾接受抗反轉錄病毒藥物治療的人類免疫缺乏病毒感染者採用何種療程作為第一線治療仍然是一項重大挑戰。其中兩個最常使用的藥物為stavudine (d4T) 和zidovudine (AZT) 。這篇回顧文章的目的就是去評估這兩種藥物何者最適合用於人類免疫缺乏病毒感染者的初始治療。透過我們的搜尋找出9個隨機對照研究。總體而言,這些研究顯示兩種藥物 (d4T和AZT) 之間沒有明顯差異。未來的研究與建議應聚焦在比較這兩種藥物在特有毒性與耐受性上的差異。

Résumé scientifique

Stavudine ou zidovudine en trithérapie dans le traitement initial de l'infection par le VIH chez les individus vierges de tout traitement antirétroviral

Contexte

L'introduction du traitement antirétroviral hautement actif (TAR) du VIH a considérablement réduit la mortalité et la morbidité chez les adultes et les enfants vivant avec le VIH partout dans le monde. Deux médicaments fréquemment administrés dans le traitement antirétroviral de première intention sont la stavudine (d4T) et la zidovudine (AZT), qui sont des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI).

Objectifs

Évaluer l'efficacité de la d4T par rapport à l'AZT, combinées à un INTI et à un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI), deux INNTI, ou un INTI et un inhibiteur de protéase (IP) dans le TAR de première intention chez les patients infectés par le VIH dans des environnements aux ressources limitées.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons appliqué les méthodes Cochrane standard pour consulter les bases de données électroniques et les actes de congrès en utilisant des termes de recherche pertinents, sans restriction de langue.

Critères de sélection

Les essais contrôlés randomisés portant sur des patients âgés d'au moins cinq ans et infectés par le VIH ont été inclus. Les critères de jugement principaux incluaient la mortalité, les événements indésirables graves, la réponse virologique au TAR et l'observance/tolérance/poursuite du traitement. Les critères de jugement secondaires incluaient la réponse immunologique au TAR, le développement d'une résistance au TAR et la prévention de la transmission sexuelle du VIH.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont évalué chaque référence sur la base de critères d’inclusion et d’exclusion établis a priori. Les données ont été extraites indépendamment au moyen d'une fiche d'extraction standardisée.

Résultats principaux

Neuf essais contrôlés randomisés remplissaient les critères d’inclusion. Ces neuf essais ont recruté 2 159 participants mais examinaient de multiples combinaisons de médicaments. Malgré cela, une littérature raisonnablement solide ne suggère aucune différence statistiquement significative entre les deux combinaisons médicamenteuses, y compris en termes d'événements indésirables graves et d'observance/tolérance/poursuite du traitement. La qualité de la littérature a été globalement considérée comme faible à très faible pour tous les critères de jugement principaux. Une seule étude documentait la résistance aux médicaments et aucune étude ne documentait la transmission sexuelle du VIH. La durée du suivi et les environnements d'étude présentaient d'importantes variations.

Conclusions des auteurs

Dans l'idéal, les futures recherches devraient s'attacher à comparer directement les combinaisons thérapeutiques standard de d4T + 3TC + un INNTI et d'AZT + 3TC + un INNTI afin de comparer ces schémas de manière plus directe, mais il est peu probable que d'autres essais soient réalisés dans ce domaine. Les études observationnelles devraient s'attacher à comprendre les résultats, y compris la toxicité et la tolérance, dans les pays à faibles et moyens revenus.

Plain language summary

Comparing initial antiretroviral regimens stavudine or zidovudine as part of three-drug combinations for treatment of HIV infection

The introduction of highly active antiretroviral therapy (ART) as treatment for HIV infection has greatly improved mortality and morbidity for adults and adolescents living with HIV around the world. Deciding which treatment regimen to begin for first-line treatment in ART-naïve patients, however, remains a significant challenge. Two of the most commonly used medications include stavudine (d4T) and zidovudine (AZT). The purpose of this review was to assess which of these two medications was the best for initial treatment for people living with HIV, and through our search we identified nine randomised controlled trials. Overall, these studies showed no critical difference between d4T and AZT. Future studies and recommendations should focus on specific toxicities and tolerability when comparing these two medications.

Résumé simplifié

Comparaison entre des schémas antirétroviraux initiaux utilisant de la stavudine ou de la zidovudine dans le cadre d'une trithérapie dans le traitement de l'infection par le VIH

L'introduction du traitement antirétroviral hautement actif (TAR) du VIH a considérablement réduit la mortalité et la morbidité chez les adultes et des adolescents vivant avec le VIH partout dans le monde. Le choix du schéma thérapeutique lors de l'initiation du traitement de première intention chez des patients vierges de tout TAR demeure cependant problématique. Deux des médicaments les plus fréquemment utilisés sont la stavudine (d4T) et la zidovudine (AZT). L'objectif de cette revue était d'évaluer le médicament le plus efficace dans le traitement initial des patients vivant avec le VIH ; nos recherches nous ont permis d'identifier neuf essais contrôlés randomisés. Dans l'ensemble, ces études ne rapportaient pas de différences notables entre la d4T et l'AZT. Les futures études et recommandations devront se concentrer sur la tolérance et les toxicités spécifiques lors de la comparaison entre ces deux médicaments.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st March, 2013
Traduction financée par: Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec-Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux