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Optimal loading dose of warfarin for the initiation of oral anticoagulation

  • Review
  • Intervention

Authors


Abstract

Background

Warfarin is used as an oral anticoagulant. However, there is wide variation in patient response to warfarin dose. This variation, as well as the necessity of keeping within a narrow therapeutic range, means that selection of the correct warfarin dose at the outset of treatment is not straightforward.

Objectives

To assess the effectiveness of different initiation doses of warfarin in terms of time in-range, time to INR in-range and effect on serious adverse events.

Search methods

We searched CENTRAL, DARE and the NHS Health economics database on The Cochrane Library (2012, Issue 4); MEDLINE (1950 to April 2012) and EMBASE (1974 to April 2012).

Selection criteria

All randomised controlled trials which compared different initiation regimens of warfarin.

Data collection and analysis

Review authors independently assessed studies for inclusion. Authors also assessed the risk of bias and extracted data from the included studies.

Main results

We identified 12 studies of patients commencing warfarin for inclusion in the review. The overall risk of bias was found to be variable, with most studies reporting adequate methods for randomisation but only two studies reporting adequate data on allocation concealment. Four studies (355 patients) compared 5 mg versus 10 mg loading doses. All four studies reported INR in-range by day five. Although there was notable heterogeneity, pooling of these four studies showed no overall difference between 5 mg versus 10 mg loading doses (RR 1.17, 95% CI 0.77 to 1.77, P = 0.46, I2 = 83%). Two of these studies used two consecutive INRs in-range as the outcome and showed no difference between a 5 mg and 10 mg dose by day five (RR 0.86, 95% CI 0.62 to 1.19, P = 0.37, I= 22%); two other studies used a single INR in-range as the outcome and showed a benefit for the 10 mg initiation dose by day 5 (RR 1.49, 95% CI 1.01 to 2.21, P = 0.05, I= 72%). Two studies compared a 5 mg dose to other doses: a 2.5 mg initiation dose took longer to achieve the therapeutic range (2.7 versus 2.0 days; P < 0.0001), but those receiving a calculated initiation dose achieved a target range quicker (4.2 days versus 5 days, P = 0.007). Two studies compared age adjusted doses to 10 mg initiation doses. More elderly patients receiving an age adjusted dose achieved a stable INR compared to those receiving a 10 mg initial dose (and Fennerty regimen). Four studies used genotype guided dosing in one arm of each trial. Three studies reported no overall differences; the fourth study, which reported that the genotype group spent significantly more time in-range (P < 0.001), had a control group whose INRs were significantly lower than expected. No clear impacts from adverse events were found in either arm to make an overall conclusion.

Authors' conclusions

The studies in this review compared loading doses in several different situations. There is still considerable uncertainty between the use of a 5 mg and a 10 mg loading dose for the initiation of warfarin. In the elderly, there is some evidence that lower initiation doses or age adjusted doses are more appropriate, leading to fewer high INRs. However, there is insufficient evidence to warrant genotype guided initiation.

Résumé scientifique

Dose de charge de warfarine optimale pour le démarrage d'une anticoagulation orale

Contexte

La warfarine est utilisée comme anticoagulant oral. Cependant, il existe une importante variation de la réaction des patients à la dose de warfarine. En raison de cette variation et de la nécessité de rester dans une marge thérapeutique étroite, le choix de la bonne dose de warfarine au début du traitement n'est pas simple.

Objectifs

Evaluer l'efficacité de différentes doses de démarrage de warfarine en termes de temps dans la marge thérapeutique, de temps jusqu'à la marge RIN et d'effet sur les événements indésirables graves.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans CENTRAL, DARE et la NHS Health Economics Database sur The Cochrane Library (2012, numéro 4), ainsi que dans MEDLINE (de 1950 à avril 2012) et EMBASE (de 1974 à avril 2012).

Critères de sélection

Tous les essais contrôlés randomisés qui comparaient différentes posologies de démarrage de la warfarine.

Recueil et analyse des données

Les auteurs de la revue ont évalué les études de manière indépendante en vue de leur inclusion. Les auteurs ont également évalué le risque de biais et extrait des données des études incluses.

Résultats principaux

Nous avons identifié 12 études, portant sur des patients commençant un traitement à la warfarine, qui répondaient aux critères d'inclusion de la revue. Le risque de biais global s'est révélé variable, la plupart des études ont rapporté des méthodes de randomisation adéquates, mais deux études seulement ont rapporté des données adéquates sur l'assignation secrète. Quatre études (355 patients) comparaient des doses de charge de 5 mg versus 10 mg. Les quatre études ont indiqué un RIN dans la marge thérapeutique au cinquième jour. Malgré une hétérogénéité notable, le regroupement de ces quatre études n'a montré aucune différence globale entre les doses de charge de 5 mg versus 10 mg (RR 1,17, IC à 95 % 0,77 à 1,77, P = 0,46, I2 = 83 %). Deux de ces études utilisaient deux RIN consécutifs dans la marge thérapeutique comme critère de jugement et n'ont montré aucune différence entre une dose de 5 mg et de 10 mg au cinquième jour (RR 0,86, IC à 95 % 0,62 à 1,19, P = 0,37, I= 22 %) ; deux autres études utilisaient un seul RIN dans la marge thérapeutique comme critère de jugement et ont montré un bénéfice pour la dose de démarrage de 10 mg au 5ème jour (RR 1,49, IC à 95 % 1,01 à 2,21, P = 0,05, I= 72 %). Deux études comparaient une dose de 5 mg à d'autres doses : une dose de démarrage de 2,5 mg a nécessité plus de temps pour atteindre la marge thérapeutique (2,7 versus 2,0 jours ; P < 0,0001), mais les personnes recevant une dose de démarrage calculée sont parvenues à une marge cible plus rapidement (4,2 jours versus 5 jours, P = 0,007). Deux études comparaient des doses adaptées selon l'âge à des doses de démarrage de 10 mg. Un plus grand nombre de patients âgés recevant une dose adaptée selon l'âge ont atteint un RIN stable comparé à ceux recevant une dose initiale de 10 mg (et un schéma posologique de Fennerty). Quatre études utilisaient une dose guidée par le génotype dans un bras de chaque essai. Trois études n'ont rapporté aucune différence globale ; la quatrième étude, qui indiquait que le groupe du génotype passait sensiblement plus de temps dans la marge thérapeutique (P < 0,001) avait un groupe témoin dont les RIN étaient sensiblement plus faibles que prévu. Il n'a été découvert aucun impact net des événements indésirables dans aucun des deux bras pour pouvoir établir une conclusion globale.

Conclusions des auteurs

Les études incluses dans cette revue comparaient des doses de charge dans plusieurs situations différentes. Il demeure une incertitude considérable entre l'usage d'une dose de charge de 5 mg et de 10 mg pour le démarrage de la warfarine. Chez les personnes âgées, il existe des preuves indiquant que des doses de démarrage plus faibles ou des doses adaptées selon l'âge sont plus appropriées et conduisent à un moins grand nombre de RIN élevés. Cependant, il n'existe pas de preuves suffisantes pour justifier un démarrage guidé par le génotype.

Plain language summary

The optimal warfarin dose for patients beginning therapy

Warfarin is commonly prescribed to prevent blot clots in patients with medical conditions such as atrial fibrillation, heart valve replacement or previous blood clots. Warfarin is an effective treatment which has been used for many years but needs to be closely monitored, especially at the beginning of treatment, as there is a wide variation in response to dose. Monitoring of the response to dose is done using an International Normalized Ratio (INR) and it is important that patients remain within a narrow range (typically 2 to 3 INR) due to the need to balance the goal of preventing blood clots with the risk of causing excessive bleeding.

This review included 12 randomised controlled trials comparing different warfarin doses given to patients beginning warfarin treatment. Most of the studies had a high risk of bias so the results were interpreted with caution.

Those trials that were included compared loading doses in several different situations. The review authors divided the trials into four categories, 5 mg versus 10 mg initial doses (four studies), 5 mg versus other doses (two studies), 5 mg or 10 mg versus age adjusted doses (two studies), 5 mg or 10 mg versus genotype adjusted doses (four studies).

The review authors concluded that there is still considerable uncertainty between the use of a 5 mg and a 10 mg loading dose for the initiation of warfarin. In the elderly, there is some evidence that lower initiation doses or age adjusted doses are more appropriate. However, there is insufficient evidence to warrant genotype adjusted dosing. We also found no data to suggest that any one method was safer than another.

Résumé simplifié

Dose de warfarine optimale pour les patients commençant le traitement

La warfarine est couramment prescrite pour prévenir les caillots sanguins chez les patients présentant des problèmes médicaux, tels qu'une fibrillation auriculaire, dans les cas de remplacement de valve cardiaque ou caillots sanguins antérieurs. La warfarine est un traitement efficace qui est utilisé depuis de nombreuses années, mais doit être surveillé étroitement, en particulier au début du traitement, car il existe une importante variation de la réaction à la dose. La surveillance de la réaction à la dose s'effectue à l'aide d'un rapport international normalisé (RIN) et il est important que les patients restent dans une marge étroite (classiquement de 2 à 3 RIN) en raison de la nécessité de trouver un équilibre entre l'objectif de prévention des caillots sanguins et le risque de provoquer des saignements excessifs.

Cette revue a inclus 12 essais contrôlés randomisés comparant différentes doses de warfarine administrées à des patients commençant un traitement à la warfarine. La plupart des études présentaient un important risque de biais, de sorte que les résultats ont été interprétés avec prudence.

Les essais inclus comparaient des doses de charge dans plusieurs situations différentes. Les auteurs de la revue ont réparti les essais en quatre catégories, des doses initiales de 5 mg versus 10 mg (quatre études), des doses de 5 mg versus d'autres doses (deux études), des doses de 5 mg ou 10 mg versus des doses adaptées selon l'âge (deux études), des doses de 5 mg ou 10 mg versus des doses adaptées selon le génotype (quatre études).

Les auteurs de la revue ont conclu qu'il demeurait une incertitude considérable entre l'usage d'une dose de charge de 5 mg et de 10 mg pour le démarrage de la warfarine. Chez les personnes âgées, il existe des preuves indiquant que des doses de démarrage plus faibles ou des doses adaptées selon l'âge sont plus appropriées. Cependant, il n'existe pas de preuves suffisantes pour justifier des doses adaptées selon le génotype. Nous n'avons par ailleurs trouvé aucune donnée suggérant qu'une méthode soit plus sûre qu'une autre.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 10th January, 2013
Traduction financée par: Minist�re Fran�ais des Affaires sociales et de la Sant�

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