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Chlorambucil for patients with primary biliary cirrhosis

  • Review
  • Intervention

Authors


Abstract

Background

Chlorambucil has been used for patients with primary biliary cirrhosis as it possesses immunosuppressive properties. But it is unknown whether it benefits or harms these patients.

Objectives

To evaluate the beneficial and any harmful effects of chlorambucil for primary biliary cirrhosis patients.

Search methods

Eligible trials were identified by searching the Cochrane Hepato-Biliary Group Controlled Trials Register (March 2012), the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) in The Cochrane Library (2012, Issue 2), MEDLINE (1946 to March 2012), EMBASE (1974 to March 2012), Science Citation Index EXPANDED (1900 to March 2012), The Chinese Biomedical Database (1976 to March 2012), The Chinese Medical Current Contents (1994 to March 2012), The China Hospital Knowledge Database (1994 to March 2012), and a database of ongoing trials (http://www.controlled-trials.com/mrct/) (accessed 6 March 2012). The reference lists of the retrieved publications and review articles were also read through, and pharmaceutical companies known to produce chlorambucil were contacted.

Selection criteria

Randomised clinical trials, irrespective of language, year of publication, and publication status, comparing chlorambucil at any dose versus placebo, no intervention, another active drug, or one dose of chlorambucil with another dose.

Data collection and analysis

We planned to assess continuous data with mean differences (MD), and dichotomous outcomes with relative risk (RR), both with 95% confidence intervals (CI). As we only identified one trial, Fisher's exact tests were employed.

Main results

Only one randomised trial was identified and included in the review. The bias risk in the trial was high. The trial compared chlorambucil versus no intervention in 24 patients with primary biliary cirrhosis. Fisher's exact test did not show a significant reduction of mortality when comparing chlorambucil with no treatment (0/13 (0%) versus (2/11 (18.2%); P = 0.20). There was no significant difference regarding adverse events for chlorambucil compared with no treatment, but all patients receiving chlorambucil experienced adverse events (13/13 (100%) versus (3/11 (27%); P = 0.1). According to the authors of the trial, chlorambucil led to a significant improvement in mean serum levels of bilirubin (P < 0.05), albumin (P < 0.05), immunoglobulin M (P < 0.01), serum aspartate aminotransferase activity (P < 0.01), and hepatic inflammatory infiltrates (P < 0.01).

Authors' conclusions

There is not sufficient evidence to support or reject the use of chlorambucil for patients with primary biliary cirrhosis. Chlorambucil may show benefit in some unvalidated surrogate outcome measures (for example, serum bilirubin and immunoglobulin M levels). Chlorambucil is, however, connected with a number of adverse events. Bone marrow suppression should be noted in particular. Further randomised clinical trials are necessary to assess the benefits and harms of chlorambucil in this indication.

Résumé scientifique

Le chlorambucil pour les patients avec une cirrhose biliaire primitive

Contexte

Le chlorambucil est utilisé pour les patients atteints d'une cirrhose biliaire primitive en raison de ses propriétés immunosuppressives. Mais on ne sait pas s'il est bénéfique ou néfaste à ces patients.

Objectifs

Évaluer les effets positifs et négatifs du chlorambucil chez les patients avec une cirrhose biliaire primitive.

Stratégie de recherche documentaire

Les essais éligibles ont été identifiés en effectuant des recherches dans le registre des essais contrôlés du groupe Cochrane sur les affections hépato-biliaires(mars 2012), le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) dans The Cochrane Library (2012, Numéro 2), MEDLINE(de 1946 à mars 2012), EMBASE(de 1974 à mars 2012), Science Citation Index EXPANDED (de 1900 à mars 2012), The Chinese Biomedical Database (de 1976 à mars 2012), The Chinese Medical Current Contents (de 1994 à mars 2012), The China Hospital Knowledge Database (de 1994 à mars 2012) et dans une base de données des essais en cours (http://www.controlled-trials.com/mrct/) (consultée le 6 mars 2012). Les bibliographies des publications analysées et les articles de revues ont également été lus, et les laboratoires pharmaceutiques connus pour fabriquer le chlorambucil ont été contactés.

Critères de sélection

Des essais cliniques randomisés, quels que soient la langue, l'année de publication et le statut de publication, comparant le chlorambucil tous dosages confondus à un placebo, aucune intervention, un autre médicament actif ou un dosage de chlorambucil à un autre.

Recueil et analyse des données

Nous avons prévu d'évaluer les données continues avec les différences moyennes (DM), et les résultats dichotomiques avec un risque relatif (RR), tous deux avec des intervalles de confiance (IC) à 95 %. Étant donné que nous n'avons identifié qu'un seul essai, les tests exacts de Fisher ont été utilisés.

Résultats principaux

Seul un essai randomisé a été identifié et inclus dans la revue. Le risque de biais de l'essai était élevé. L'essai comparait le chlorambucil à aucune intervention sur 24 patients avec une cirrhose biliaire primitive. Le test exact de Fisher n'a pas indiqué une baisse significative de la mortalité lors de la comparaison entre le chlorambucil et aucun traitement (0/13 (0 %) versus (2/11 (18,2 %) ; P = 0,20). Il n'a été constaté aucune différence significative concernant les évènements indésirables liés au chlorambucil par rapport à l'absence de traitement, mais l'ensemble des patients recevant du chlorambucil a ressenti des évènements indésirables (13/13 (100 %) versus (3/11 (27 %) ; P = 0,1). Selon les auteurs de l'essai, le chlorambucil a conduit à une amélioration significative des niveaux sériques moyens de bilirubine (P < 0,05), d'albumine (P < 0,05), d'immunoglobuline M (P <0,01), d'activité de l'aspartate aminotransférase sérique (P < 0,01) et des infiltrats inflammatoires hépatiques (P < 0,01).

Conclusions des auteurs

Il n'existe pas suffisamment de preuves permettant de soutenir ou réfuter l'utilisation du chlorambucil chez les patients avec une cirrhose biliaire primitive. Le chlorambucil peut se montrer bénéfique dans certains critères de jugement de substitution invalidés (par exemple, les niveaux sériques de bilirubine et d'immunoglobuline M). Toutefois, le chlorambucil est associé à un certain nombre d'évènements indésirables. On notera en particulier la dépression médullaire. Il est nécessaire de réaliser d'autres essais cliniques randomisés pour évaluer les avantages et les inconvénients du chlorambucil pour cette indication.

アブストラクト

原発性胆汁性肝硬変患者に対するクロラムブシル

背景

クロラムブシルは免疫抑制作用があるため、原発性胆汁性肝硬変患者に対し使用されてきた。しかし、本薬が上記患者に対し利益を有するのか有害であるのかについては明らかにされていない。

目的

原発性胆汁性肝硬変患者に対するクロラムブシルの有効性及び有害な影響を評価する。

検索戦略

Cochrane Hepato-Biliary Group Controlled Trials Register(2012年3月)、コクラン・ライブラリ中のCochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)(2012年、第2号)、MEDLINE(1946年~2012年3月)、EMBASE(1974年~2012年3月)、Science Citation Index EXPANDED(1900年~2012年3月)、Chinese Biomedical Database(1976年~2012年3月)、Chinese Medical Current Contents(1994年~2012年3月)、China Hospital Knowledge Database(1994年~2012年3月)及び継続中の試験のデータベース(http://www.controlled-trials.com/mrct/)(2012年3月6日にアクセス)を検索し、適格試験を同定した。検索した発表物及びレビュー論文の参考文献リストも一読し、クロラムブシル製造で知られる製薬会社と連絡をとった。

選択基準

言語、発表年及び発表状態を問わず、いずれかの用量のクロラムブシルをプラセボ、無介入、別の実薬と比較するか又は、クロラムブシルのある用量を別の用量と比較するランダム化臨床試験。

データ収集と分析

いずれも95%信頼区間(CI)を用いた、平均差(MD)の連続データ及び相対リスク(RR)を伴う二値アウトカムを評価するよう計画した。1試験のみ同定したため、フィッシャーの直接確率検定を実施した。

主な結果

1件のランダム化試験のみ同定し、レビューに組み込まれた。本試験のバイアスリスクは高かった。本試験は、原発性胆汁性肝硬変患者24名を対象にクロラムブシル投与を無介入と比較する試験であった。フィッシャーの直接確率検定でクロラムブシル投与を無治療と比較したところ、死亡率の有意な低下は認められなかった[0/13(0%)対2/11(18.2%)、P = 0.20]。クロラムブシル投与と無治療の有害事象に有意差は認めなかったが、クロラムブシル投与患者は全て有害事象を経験した[13/13(100%)対3/11(27%)、P = 0.1]。本試験の著者によれば、クロラムブシル投与により、ビリルビン(P < 0.05)、アルブミン(P < 0.05)、免疫グロブリンM(P < 0.01)の平均血清中濃度、血清中アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ活性(P < 0.01)及び肝の炎症性浸潤(P < 0.01)の有意な改善を認めた。

著者の結論

原発性胆汁性肝硬変患者へのクロラムブシル使用を支持する又は否定するに足る十分なエビデンスは得られていない。クロラムブシルは、一部の未検証の代替的なアウトカム指標(例えば、血清中ビリルビン濃度及び免疫グロブリンM濃度)において有益である可能性があるが、クロラムブシルは多くの有害事象と関連する。骨髄抑制には特に留意すべきである。上記適応症におけるクロラムブシル使用の利益及び有害性を評価するには、さらなるランダム化臨床試験が必要である。

Plain language summary

Chlorambucil for patients with primary biliary cirrhosis

Primary biliary cirrhosis is an autoimmune disease of the liver. Chlorambucil has been used for patients with primary biliary cirrhosis as it possesses immunosuppressive properties. This review aimed to assess the beneficial or harmful effects of chlorambucil for primary biliary cirrhosis. The authors identified only one randomised trial, with 24 participants included. This trial compared chlorambucil with no intervention. The trial is small and at a high risk of bias, which suggests that the results may not be reliable. Meta-analyses were not possible because of the inclusion of one trial only. Fisher's exact test and t-test were used instead. Chlorambucil was not associated with significantly lower mortality when compared with no intervention. All patients on chlorambucil experienced adverse events, especially bone marrow suppression. Chlorambucil led to a significant improvement in mean serum levels of bilirubin, albumin, immunoglobulin M, serum aspartate aminotransferase activity, and hepatic inflammatory infiltrates. However, these outcomes are unvalidated surrogate outcomes for patient-relevant outcomes. This means that improvement of these biochemistry measures cannot be taken as proof of improvement of patient-relevant outcomes. It remains unclear whether chlorambucil can be supported or rejected for use in patients with primary biliary cirrhosis.

Résumé simplifié

Le chlorambucil pour les patients avec une cirrhose biliaire primitive

La cirrhose biliaire primitive est une maladie auto-immune du foie. Le chlorambucil est utilisé pour les patients atteints d'une cirrhose biliaire primitive en raison de ses propriétés immunosuppressives. Cette revue avait pour objectif d'évaluer les effets bénéfiques ou néfastes du chlorambucil sur la cirrhose biliaire primitive. Les auteurs ont identifié un seul essai randomisé, totalisant 24 participants. Cet essai comparait le chlorambucil à l'absence d'intervention. L'essai est petit et à risque de biais élevé, ce qui suggère que les résultats peuvent ne pas être fiables. Les méta-analyses n'étaient pas possibles en raison de l'inclusion d'un seul essai. Le test exact de Fisher et le test t ont été utilisés à la place. Le chlorambucil n'était pas associé à une baisse significative de la mortalité par rapport à l'absence d'intervention. Tous les patients sous chlorambucil ont ressenti des effets indésirables, en particulier une dépression médullaire. Le chlorambucil a conduit à une amélioration significative des niveaux sériques moyens de bilirubine, d'albumine, d'immunoglobuline M, d'activité de l'aspartate aminotransférase sérique et des infiltrats inflammatoires hépatiques. Pour autant, ces critères de jugement sont des critères de substitution invalidés pour les critères de jugement relatifs aux patients. Cela signifie que l'amélioration de ces mesures de biochimie ne peut pas être considérée comme une preuve d'amélioration des critères de jugement relatifs aux patients. On ignore encore si l'utilisation du chlorambucil peut être soutenue ou rejetée pour les patients avec une cirrhose biliaire primitive.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 30th October, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français

平易な要約

原発性胆汁性肝硬変患者に対するクロラムブシル

原発性胆汁性肝硬変は、肝臓の自己免疫疾患である。クロラムブシルは免疫抑制作用を有するため、原発性胆汁性肝硬変患者に対し使用されてきた。本レビューの目的は、原発性胆汁性肝硬変に対するクロラムブシルの有効性又は有害な影響を評価することであった。レビューアらにより参加者24名を含むランダム化比較試験が1件のみ同定された。本試験では、クロラムブシルを無介入と比較している。本試験は小規模でバイアスリスクが高いため、結果に信頼性が得られない可能性が示唆される。1件のみ試験が選択されたため、メタアナリシスは実施不可能である。フィッシャーの直接確率検定およびt-検定を代わりに用いた。クロラムブシルを無介入と比較したところ、死亡率の有意な低下を伴わなかった。クロラムブシル投与患者は全て有害事象を経験し、そのうちには特に骨髄抑制が含まれた。クロラムブシル投与により、ビリルビン、アルブミン、免疫グロブリンMの平均血清中濃度、血清中アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ活性並びに肝の炎症性浸潤に有意な改善を認めた。しかし上記アウトカムは、患者関連のアウトカムの未検証の代替的アウトカムである。このことから、上記生化学的測定項目の改善が患者関連のアウトカムの改善を証明することにはならない。原発性胆汁性肝硬変患者に対するクロラムブシル使用が支持されるか又は否定されるかは不明のままである。

訳注

監  訳: 林 啓一,2013.1.30

実施組織: 厚生労働省委託事業によりMindsが実施した。

ご注意 : この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、Minds事務局までご連絡ください。Mindsでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、編集作業に伴うタイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。

Laički sažetak

Klorambucil u bolesnika s primarnom bilijarnom cirozom

Primarna bilijarna ciroza je autoimuna bolest jetre. Klorambucil se koristi u bolesnika s primarnom bilijarnom cirozom jer posjeduje imunosupresivna svojstva. Cilj ovog Cochrane sutavnog pregleda bio je procijeniti korisne ili štetne učinke klorambucila kod primarne bilijarne ciroze. Autori su pronašli samo jedno randomizirano istraživanje koje je uključivalo 24 sudionika. To istraživanje je uspoređivalo klorambucil s neprimjenjivanjem nikakve terapije. Istraživanje je malo i s visokim rizikom od pristranosti što sugerira da rezultati možda nisu pouzdani. Nije bilo moguće provesti statističke analize (metaanalize) zbog uključivanja samo jednog istraživanja. Umjesto toga u analizi su korišteni Fisherov egzaktni test i t-test. Klorambucil nije bio povezan sa značajno nižom smrtnosti u usporedbi s neprimijenjivanjem nikakve intervencije. Svi su bolesnici na klorambucilu imali štetne događaje, pogotovo supresiju koštane srži. Klorambucil je doveo do značajnog poboljšanja srednje vrijednosti serumske razine bilirubina, albumina, imunoglobulina M, aktivnosti aspartat aminotransferaze u serumu i upalnih infiltrata u jetri. Međutim, to su sporedni rezultati koji nisu toliko važni za bolesnika. To znači da se poboljšanje ovih biokemijskih mjerenja ne može uzeti kao dokaz poboljšanja rezultata važnih za bolesnika. Ostaje nejasno može li se podržati ili odbaciti primjena klorambucila u bolesnika s primarnom bilijarnom cirozom.

Bilješke prijevoda

Cochrane Hrvatska
Prevela: Katarina Vučić
Ovaj sažetak preveden je u okviru volonterskog projekta prevođenja Cochrane sažetaka. Uključite se u projekt i pomozite nam u prevođenju brojnih preostalih Cochrane sažetaka koji su još uvijek dostupni samo na engleskom jeziku. Kontakt: cochrane_croatia@mefst.hr