Intervention Review

Probiotics for patients with hepatic encephalopathy

  1. Richard G McGee1,*,
  2. Anouk Bakens2,
  3. Kerrie Wiley3,
  4. Stephen M Riordan4,
  5. Angela C Webster1

Editorial Group: Cochrane Hepato-Biliary Group

Published Online: 9 NOV 2011

Assessed as up-to-date: 18 SEP 2011

DOI: 10.1002/14651858.CD008716.pub2

How to Cite

McGee RG, Bakens A, Wiley K, Riordan SM, Webster AC. Probiotics for patients with hepatic encephalopathy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 11. Art. No.: CD008716. DOI: 10.1002/14651858.CD008716.pub2.

Author Information

  1. 1

    University of Sydney, Sydney School of Public Health, Sydney, NSW, Australia

  2. 2

    Department of medicine, Nijmegen, Gelderland, Netherlands

  3. 3

    Discipline of Paediatrics and Child Health, University of Sydney, Sydney, Australia

  4. 4

    The Prince of Wales, Gastrointestinal and Liver Unit, Randwick, Australia

*Richard G McGee, Sydney School of Public Health, University of Sydney, Sydney, NSW, 2006, Australia. dr.richardmcgee@gmail.com. dr.richardmcgee@gmail.com.

Publication History

  1. Publication Status: New
  2. Published Online: 9 NOV 2011

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Abstract

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Background

Hepatic encephalopathy is a disorder of brain function as a result of liver failure and/or portosystemic shunt. Both hepatic encephalopathy (clinically overt) and minimal hepatic encephalopathy (not clinically overt) significantly impair patient’s quality of life and daily functioning and represent a significant burden on health care resources. Probiotics are live microorganisms, which when administered in adequate amounts may confer a health benefit on the host.

Objectives

To quantify the beneficial and harmful effects of any probiotic in any dosage, compared with placebo or no intervention, or with any other treatment for patients with any grade of acute or chronic hepatic encephalopathy as assessed from randomised trials.

Search methods

We searched the The Cochrane Hepato-Biliary Group Controlled Trials Register, The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) in The Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, Science Citation Index Expanded, conference proceedings, reference lists of included trials and the WHO international clinical trials registry until April 2011 registry platform to identify new and ongoing trials.

Selection criteria

We included randomised trials that compared probiotics in any dosage with placebo or no intervention, or with any other treatment in patients with hepatic encephalopathy.

Data collection and analysis

Three authors independently assessed the risk of bias of the included trials and extracted data on relevant outcomes, with differences resolved by consensus. We conducted random-effects model meta-analysis due to obvious heterogeneity of patients and interventions. A P value of 0.05 or less was defined as significant. Dichotomous outcomes are expressed as risk ratio (RR) and continuous outcomes as mean difference (MD) with 95% confidence intervals (CI).

Main results

We included seven trials of which 550 participants were randomised. Four of the seven trials compared a probiotic with placebo or no treatment in 245 participants, another trial compared a probiotic with lactulose in 40 participants , and the remaining two trials compared a probiotic with both placebo and lactulose in 265 participants. Each trial used different types of probiotics. Duration of administration of the experimental intervention varied from 10 days to 180 days. Two trials were industry funded, and five were unclear about origin of funding. All trials had high risk of bias.

When probiotics were compared with no treatment, there was no significant difference in all-cause mortality (2 trials, 105 participants; 1/57 (2%) versus 1/48 (2%): RR 0.72; 95% CI 0.08 to 6.60), lack of recovery (4 trials, 206 participants; 54/107 (50%) versus 68/99 (69%): RR 0.72; 95% CI 0.49 to 1.05), adverse events (3 trials, 145 participants; 2/77 (3%) versus 6/68 (9%): RR 0.34; 95% CI 0.08 to 1.42), quality of life (1 trial, 20 participants contributed to the physical quality of life measurement, 20 participants contributed to the mental quality of life: MD Physical 0.00; 95% CI -5.47 to 5.47; MD Mental 4.00; 95% CI -1.82 to 9.82), or change of/or withdrawal from treatment (3 trials, 175 participants; 11/92 (12%) versus 7/83 (8%): RR 1.28; 95% CI 0.52 to 3.19). No trial reported sepsis or duration of hospital stay as an outcome. Plasma ammonia concentration was significantly lower for participants treated with probiotic at one month (3 trials, 226 participants: MD -2.99 μmol/L; 95% CI -5.70 to -0.29) but not at two months (3 trials, 181 participants: MD -1.82 μmol/L; 95% CI -14.04 to 10.41). Plasma ammonia decreased the most in the participants treated with probiotic at three months (1 trial, 73 participants: MD -6.79 μmol/L; 95% CI -10.39 to -3.19).

When probiotics were compared with lactulose no trial reported all-cause mortality, quality of life, duration of hospital stay, or septicaemia. There were no significant differences in lack of recovery (3 trials, 173 participants; 47/87 (54%) versus 44/86 (51%): RR 1.05; 95% CI 0.75 to 1.47), adverse events (2 trials, 111 participants; 3/56 (5%) versus 6/55 (11%): RR 0.57; 95% CI 0.06 to 5.74), change of/or withdrawal from treatment at one month (3 trials, 190 participants; 8/95 (8%) versus 7/95 (7%): RR 1.10; 95% CI 0.40 to 3.03), plasma ammonia concentration (2 trials, 93 participants: MD -6.61 μmol/L; 95% CI -30.05 to 16.84), or change in plasma ammonia concentration (1 trial, 77 participants: MD 1.16 μmol/L; 95% CI -1.96 to 4.28).

Authors' conclusions

The trials we located suffered from a high risk of systematic errors ('bias') and high risk of random errors ('play of chance'). While probiotics appear to reduce plasma ammonia concentration when compared with placebo or no intervention, we are unable to conclude that probiotics are efficacious in altering clinically relevant outcomes. Demonstration of unequivocal efficacy is needed before probiotics can be endorsed as effective therapy for hepatic encephalopathy. Further randomised clinical trials are needed.

 

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Probiotics for patients with hepatic encephalopathy

Hepatic encephalopathy is a disorder of the brain function as a result of liver failure and/or portosystemic shunt. It results in confusion, drowsiness, coma, and in some patients, in death. While the cause of hepatic encephalopathy is not fully understood, it is thought to develop as a result of the failure to clear various toxic substances, such as ammonia, from the blood, either because of poor function of the liver cells or because the blood from the intestine is shunted around the liver and is not seen by the liver cells. Protein metabolising bacterial species in the intestine of hepatic encephalopathy patients contribute to ammonia production. Probiotics are live microorganisms who may reduce the prevalence of these harmful ammonia-producing bacteria. This review identified seven trials of which 550 participants were randomised. Each trial used different types of probiotics. Duration of administration of the experimental intervention varied from 10 days to 180 days. The authors of the review assessed a range of outcomes including death, recovery, adverse events, and quality of life. There was no benefit of probiotics shown for any of the primary outcomes including mortality. The authors of the review found a significant difference in plasma ammonia concentration after one month, and a significant change in plasma ammonia concentration at three months treatment compared with no treatment. However, this finding is of questionable importance. Therefore, the use of probiotics for patients with hepatic encephalopathy cannot be currently recommended. Furtehr randomised clinical trials are required.

 

Résumé

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Contexte

L’encéphalopathie hépatique est un trouble des fonctions cérébrales causé par une insuffisance hépatique et/ou un shunt porto-systémique. L’encéphalopathie hépatique (patente cliniquement) et l’encéphalopathie hépatique minime (non patente cliniquement) altèrent de façon significative la qualité de vie et l’état fonctionnel du patient au quotidien et représentent une lourde charge pour les ressources en matière de soins de santé. Les probiotiques sont des micro-organismes vivants qui, lorsqu’ils sont administrés en quantité adéquate, peuvent améliorer la santé de l’hôte.

Objectifs

Quantifier les effets bénéfiques et nocifs d’un probiotique, quelle que soit sa posologie, comparés à ceux d’un placebo ou à l’absence d’intervention, ou à tout autre traitement administré à des patients, quel que soit le grade d’encéphalopathie hépatique aigüe ou chronique évalué à partir d’essais randomisés.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre d’essais contrôlés du groupe Cochrane Affections hépato-biliaires, le registre Cochrane des essais contrôlés The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) de The Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, Science Citation Index Expanded, des actes de conférence, des listes bibliographiques des essais inclus et le registre des essais cliniques internationaux WHO jusqu’au système de registres d’avril 2011, afin d’identifier les essais nouveaux et en cours.

Critères de sélection

Nous avons inclus des essais randomisés comparant des probiotiques présents dans une posologie à un placebo, à l’absence d’intervention ou à tout autre traitement administré à des patients avec une encéphalopathie hépatique.

Recueil et analyse des données

Trois auteurs ont indépendamment évalué les risques de biais des essais inclus et extrait des données à partir des résultats pertinents, dont les différences ont été résolues par consensus. Nous avons procédé à des méta-analyses de modèles à effets aléatoires en raison d’une hétérogénéité évidente des patients et des interventions. Une valeur de p de 0,05 ou inférieure a été définie comme étant significative. Les résultats dichotomiques sont exprimés en tant que risque relatif (RR) et les résultats continus en tant que différence moyenne (DM) avec des intervalles de confiance (IC) à 95 %.

Résultats Principaux

Nous avons inclus sept essais dans lesquels 550 participants ont été randomisés. Quatre des sept essais ont comparé un probiotique à un placebo ou à l’absence de traitement chez 245 participants, un autre essai a comparé un probiotique au lactulose chez 40 participants et les deux essais restants ont comparé un probiotique à un placebo et au lactulose chez 265 participants. Chaque essai a utilisé différents types de probiotiques. La durée de traitement de l’intervention expérimentale variait de 10 à 180 jours. Deux essais ont été financés par l’industrie et le financement des cinq autres était d’origine indéterminée. Tous les essais présentaient des risques élevés de biais.

Lorsque les probiotiques étaient comparés à l’absence de traitement, aucune différence significative n’a été montrée en termes de mortalité toutes causes confondues (2 essais, 105 participants ; 1/57 (2 %) et 1/48 (2 %) : RR 0,72 ; IC à 95 % 0,08 à 6,60), d’absence de guérison (4 essais, 206 participants ; 54/107 (50 %) et 68/99 (69 %) : RR 0,72 ; IC à 95 % 0,49 à 1,05), d’événements indésirables (3 essais, 145 participants ; 2/77 (3%) et 6/68 (9%) : RR 0,34 ; IC à 95 % 0,08 à 1,42), de qualité de vie (1 essai, 20 participants ont contribué à la mesure de qualité de vie physique, 20 participants ont contribué à la mesure de la qualité de vie mentale : DM physique 0,00 ; IC à 95 % - 5,47 à 5,47 ; DM mentale 4,00 ; IC à 95 % - 1,82 à 9,82), ou de changement de/ou d’arrêt prématuré du traitement (3 essais, 175 participants ; 11/92 (12 %) et 7/83 (8 %) : RR 1,28 ; IC à 95 % 0,52 à 3,19). Aucun essai n’a reporté de une sepsis ou de la durée d’hospitalisation comme critère de jugement. La concentration d’ammoniaque diminuait plus chez les participants traités avec un probiotique le premier mois (3 essais, 226 participants : DM - 2,99 µmol/L ; IC à 95 % - 5,70 à - 0,29), mais pas le deuxième mois (3 essais, 181 participants : DM - 1,82 µmol/L ; IC à 95 % - 14,04 à 10,41). La diminution d’ammoniaque plasmatique la plus importante a été constatée chez les participants traités avec un probiotique le troisième mois (1 essai, 73 participants : DM - 6,79 µmol/L ; IC à 95 % - 10,39 à -3,19).

Lors de la comparaison de probiotiques au lactulose, aucun essai n’a révélé de mortalité toutes causes confondues, de qualité de vie, de durée d’hospitalisation ou de septicémie. Aucune différence significative n’a été montrée pour l’absence de guérison (3 essais, 173 participants ; 47/87 (54 %) et 44/86 (51 %) : RR 1,05 ; IC à 95 % 0,75 à 1,47), d’événements indésirables (2 essais, 111 participants ; 3/56 (5%) et 6/55 (11%) : RR 0,57 ; IC à 95 % 0,06 à 5,74), de changement de/ou d’arrêt prématuré du traitement au bout d’un mois (3 essais, 190 participants ; 8/95 (8 %) et 7/95 (7 %) : RR 1,10 ; IC à 95 % 0,40 à 3,03), de concentration d’ammoniaque plasmatique (2 essais, 93 participants : DM - 6,61 µmol/L ; IC à 95 % - 30,05 à 16,84), ou de modification de la concentration d’ammoniaque plasmatique (1 essai, 77 participants : DM 1,16 µmol/L ; IC à 95 % - 1,96 à 4,28).

Conclusions des auteurs

Les essais identifiés étaient soumis à un risque élevé d’erreurs systématiques (« biais ») et d’erreurs aléatoires (« effet du hasard »). Bien que les probiotiques semblent réduire la concentration d’ammoniaque plasmatique lorsqu’ils sont comparés à un placebo ou à l’absence d’intervention, nous ne pouvons démontrer l’efficacité des probiotiques qui permettait de modifier des critères de jugement cliniquement pertinents. L’efficacité formelle des probiotiques doit être éprouvée avant qu’ils puissent être reconnus comme traitement efficace de l’encéphalopathie hépatique. D’autres essais cliniques randomisés supplémentaires seront nécessaires.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st December, 2011
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français

 

Résumé simplifié

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Prescription de probiotiques à des patients atteints d’encéphalopathie hépatique

L’encéphalopathie hépatique est un trouble des fonctions cérébrales causé par une insuffisance hépatique et/ou un shunt porto-systémique. Elle se manifeste par une confusion mentale, des somnolences, un coma voire, chez certains patients, la mort. Bien que la cause de l’encéphalopathie hépatique ne soit pas complètement identifiée, elle semblerait se développer suite à l’échec du nettoyage de diverses substances toxiques, comme l’ammoniaque, dans le sang, soit en raison d’un état fonctionnel déficient des cellules hépatiques, soit en raison d’une déviation du sang présent dans les intestins autour du foie et indécelable par les cellules hépatiques. Les espèces bactériennes servant à la métabolisation des protéines dans les intestins des patients souffrant d’encéphalopathie hépatique contribuent à la production d’ammoniaque. Les probiotiques sont des micro-organismes vivants pouvant réduire la prévalence de ces bactéries nocives produisant de l’ammoniaque. Cette revue a inclus sept essais dont les 550 participants ont été randomisés. Chaque essai a utilisé différents types de probiotiques. La durée de traitement de l’intervention expérimentale variait de 10 à 180 jours. Les auteurs de cette revue ont évalué une série de résultats incluant la mort, la guérison, des événements indésirables et la qualité de vie. L’utilisation de probiotiques n’a révélé aucun bienfait dans aucun des résultats principaux, y compris la mortalité. Les auteurs de la revue ont identifié une différence importante de la concentration d’ammoniaque dans le plasma au bout d’un mois, ainsi qu’une modification significative de la concentration d’ammoniaque dans le plasma après un traitement de trois mois par rapport à l’absence de traitement. Toutefois, l’importance de cette découverte est remise en cause. Par conséquent, la prescription de probiotiques à des patients souffrant d’encéphalopathie hépatique est déconseillée à l’heure actuelle. D’autres essais cliniques randomisés supplémentaires seront nécessaires.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st December, 2011
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français