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Hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis suppression after treatment with glucocorticoid therapy for childhood acute lymphoblastic leukaemia

  • Review
  • Intervention

Authors

  • Maartje S Gordijn,

    Corresponding author
    1. VU University Medical Center, Department of Pediatrics, Division of Oncology/Hematology, Amsterdam, Netherlands
    • Maartje S Gordijn, Department of Pediatrics, Division of Oncology/Hematology, VU University Medical Center, PO Box 7057, Amsterdam, 1007 MB, Netherlands. ms.gordijn@vumc.nl.

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  • Reinoud JBJ Gemke,

    1. VU University Medical Center, Department of Pediatrics, Division of General Pediatrics and other subspecialties, Amsterdam, Netherlands
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  • Elvira C van Dalen,

    1. Emma Children's Hospital / Academic Medical Center, Department of Paediatric Oncology, Amsterdam, Netherlands
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  • Joost Rotteveel,

    1. VU University Medical Center, Department of Pediatrics, Division of Endocrinology, Amsterdam, Netherlands
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  • Gertjan JL Kaspers

    1. VU University Medical Center, Department of Paediatrics, Division of Paediatric Oncology/Haematology, Amsterdam, Netherlands
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Abstract

Background

Glucocorticoids play a major role in the treatment of acute lymphoblastic leukaemia (ALL). However, supraphysiological doses may cause suppression of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis. HPA axis suppression resulting in reduced cortisol response may cause an impaired stress response and an inadequate host defence against infections, which remains a cause of morbidity and death. The exact occurrence and duration of HPA axis suppression after glucocorticoid therapy for childhood ALL are unclear.

Objectives

To examine the occurrence and duration of HPA axis suppression after (each cycle of) glucocorticoid therapy for childhood ALL.

Search methods

We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials (in The Cochrane Library, issue 3, 2010), MEDLINE/PubMed (from 1945 to July 2010) and EMBASE/Ovid (from 1980 to July 2010). In addition, we searched reference lists of relevant articles, conference proceedings and ongoing trial databases.

Selection criteria

All study designs, except case reports and patient series with fewer than 10 patients, examining the effect of glucocorticoid therapy for childhood ALL on the HPA axis function.

Data collection and analysis

Two review authors independently performed the study selection. One review author performed the data extraction and 'Risk of bias' assessment, which was checked by another review author.

Main results

We identified seven studies (total number of participants = 189), including one randomised controlled trial (RCT), which assessed the adrenal function. None of the studies assessed the HPA axis at the level of the hypothalamus, pituitary, or both. Due to substantial differences between studies, results could not be pooled. All studies had some methodological limitations. The included studies demonstrated that adrenal insufficiency occurs in nearly all patients in the first days after cessation of glucocorticoid treatment for childhood ALL. The majority of patients recovered within a few weeks, but a small amount of patients had ongoing adrenal insufficiency lasting up to 34 weeks. In the RCT, the occurrence and duration of adrenal insufficiency did not differ between the prednisolone and dexamethasone arms. In one study included in the review it appeared that treatment with fluconazole prolonged the duration of adrenal insufficiency.

Authors' conclusions

Based on the available evidence, we conclude that adrenal insufficiency commonly occurs in the first days after cessation of glucocorticoid therapy for childhood ALL, but the exact duration is unclear. Since no data on the level of the hypothalamus and the pituitary were available we cannot make any conclusions regarding those outcomes. Clinicians should consider prescribing glucocorticoid replacement therapy during periods of serious stress in the first weeks after cessation of glucocorticoid therapy for childhood ALL, to reduce the risk of life-threatening complications. However, more high-quality research is needed for evidence-based guidelines for glucocorticoid replacement therapy.

Special attention should be paid to patients receiving fluconazole therapy, and perhaps similar antifungal drugs, as this may prolong the duration of adrenal insufficiency.

Résumé scientifique

Suppression de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) après administration d'un glucocorticoïde pour le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë chez l'enfant

Contexte

Les glucocorticoïdes jouent un rôle majeur dans le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA). Cependant, l'administration de doses supraphysiologiques peut entraîner la suppression de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS). La suppression de l'axe HHS, qui réduit la libération de cortisol, peut entraîner une réponse insuffisante au stress et une défense de l'hôte inadéquate contre les infections. Elle demeure une cause de morbidité et de décès. La survenue et la durée exactes de la suppression de l'axe HHS après l'administration d'un glucocorticoïde dans le traitement de la LLA chez l'enfant ne sont pas clairement définies.

Objectifs

Examiner la survenue et la durée de la suppression de l'axe HHS après (chaque cycle d') administration d'un glucocorticoïde dans le traitement de la LLA chez l'enfant.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) (dans The Cochrane Library, numéro 3, 2010), MEDLINE/PubMed (de 1945 à juillet 2010) et EMBASE/Ovid (de 1980 à juillet 2010). Nous avons également recherché dans les bibliographies d'articles pertinents, dans des actes de conférences et des bases de données d'essais en cours.

Critères de sélection

Tous les plans d'étude, à l'exception des études de cas et des séries de cas impliquant moins de 10 patients, qui examinent les effets de l'administration d'un glucocorticoïde sur la fonction de l'axe HHS dans le traitement de la LLA chez l'enfant.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de la revue ont procédé à la sélection des études de manière indépendante. L'un des auteurs a réalisé l'extraction des données et l'évaluation du risque de biais. Ces éléments ont été vérifiés par le second auteur.

Résultats principaux

Nous avons identifié sept études (nombre total de participants = 189), dont un essai contrôlé randomisé (ECR), qui évaluaient la fonction surrénalienne. Aucune étude n'a évalué l'axe HHS au niveau de l'hypothalamus, de l'hypophyse ou des deux glandes. En raison des différences substantielles entre les études, les résultats n'ont pas pu être regroupés. Toutes les études présentaient des limites méthodologiques. Les études incluses démontraient que l'insuffisance surrénalienne se déclarait chez presque tous les patients dans les premiers jours suivant l'arrêt du traitement glucocorticoïdique pour la LLA chez l'enfant. La majorité des patients a récupéré au bout de quelques semaines, mais un petit nombre a souffert d'insuffisance surrénalienne jusqu'à 34 semaines. Dans l'ECR, la survenue et la durée de l'insuffisance surrénalienne ne différaient pas entre les groupes sous prednisolone et dexaméthasone. Dans l'une des études, il est apparu que le traitement sous fluconazole prolongeait la durée de l'insuffisance surrénalienne.

Conclusions des auteurs

Sur la base des preuves disponibles, nous avons conclu que l'insuffisance surrénalienne apparaissait généralement dans les premiers jours suivant l'arrêt du traitement glucocorticoïdique pour la LLA chez l'enfant, mais la durée exacte n'est pas clairement définie. Étant donné qu'aucune donnée au niveau de l'hypothalamus et de l'hypophyse n'est disponible, nous ne pouvons pas émettre de conclusions sur ces critères. Les cliniciens devraient considérer la prescription d'un traitement de substitution en glucocorticoïdes pendant les périodes de stress important dans les premières semaines suivant l'arrêt du traitement glucocorticoïdique pour la LLA chez l'enfant, afin de réduire le risque de complications potentiellement mortelles. Cependant, d'autres recherches de haute qualité sont nécessaires pour fournir des directives fondées pour le traitement de substitution en glucocorticoïdes.

Une attention particulière doit être portée aux patients sous fluconazole, ou autres antifongiques similaires, car il peut prolonger la durée de l'insuffisance surrénalienne.

Plain language summary

Hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis suppression after treatment with glucocorticoid therapy for childhood acute lymphoblastic leukaemia

Acute lymphoblastic leukaemia (ALL) is the most frequent type of cancer in children. Glucocorticoids, like prednisone and dexamethasone, play a major role in the treatment of ALL. However, high-dose glucocorticoids may cause HPA axis suppression. Suppression of the HPA axis, resulting in inadequate cortisol production, may cause an impaired response to stressors (e.g. trauma, surgery or inflammation) and an inadequate host defence against infections and remains a cause of morbidity and death in childhood. The occurrence and duration of HPA axis suppression after glucocorticoid therapy for childhood ALL are unclear.

This systematic review included six cohort studies and one randomised study, which assessed the adrenal function. None of the studies assessed the HPA axis at the level of the hypothalamus, pituitary, or both. All studies had some methodological limitations and results could not be pooled because of the heterogeneity. Adrenal insufficiency occurred in nearly all of the patients in the first days after cessation of glucocorticoid therapy. The majority of patients recovered within a few weeks, but a small number of patients had ongoing adrenal insufficiency lasting up to 34 weeks. More high-quality research is needed to assess the exact occurrence and duration of HPA axis suppression in order to formulate adequate guidelines for glucocorticoid replacement therapy.

Résumé simplifié

Suppression de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) après administration d'un glucocorticoïde pour le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë chez l'enfant

La leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) est le type de cancer le plus fréquent chez l'enfant. Les glucocorticoïdes, comme la prednisone et la dexaméthasone, jouent un rôle majeur dans le traitement de la LLA. Cependant, l'administration de glucocorticoïdes à haute dose peut entraîner la suppression de l'axe HHS. La suppression de l'axe HHS, qui induit une production inappropriée de cortisol, peut entraîner une réponse insuffisante aux facteurs de stress (par ex. traumatisme, chirurgie ou inflammation) et une défense de l'hôte inadéquate contre les infections. Elle demeure une cause de morbidité et de décès chez l'enfant. La survenue et la durée de la suppression de l'axe HHS après l'administration d'un glucocorticoïde dans le traitement de la LLA chez l'enfant ne sont pas clairement définies.

Cette revue systématique a inclus six études de cohorte et une étude randomisée qui évaluaient la fonction surrénalienne. Aucune étude n'a évalué l'axe HHS au niveau de l'hypothalamus, de l'hypophyse ou des deux glandes. Toutes les études présentaient des limitations méthodologiques et les résultats n'ont pas pu être regroupés en raison de leur hétérogénéité. Presque tous les patients ont souffert d'insuffisance surrénalienne dans les premiers jours suivant l'arrêt du traitement glucocorticoïdique. La majorité des patients a récupéré au bout de quelques semaines, mais un petit nombre a souffert d'insuffisance surrénalienne jusqu'à 34 semaines. D'autres recherches de bonne qualité devront être réalisées pour évaluer de manière précise la survenue et la durée de la suppression de l'axe HHS afin de formuler des directives adéquates pour le traitement de substitution en glucocorticoïdes.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 8th June, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français

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