Tacrolimus versus cyclosporin as primary immunosuppression for lung transplant recipients

  • Review
  • Intervention

Authors

  • Luit Penninga,

    Corresponding author
    1. Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, Department 7812, Copenhagen, Denmark
    • Luit Penninga, Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, Department 7812, Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, Blegdamsvej 9, Copenhagen, DK-2100, Denmark. LP@ctu.dk. luitpenninga@hotmail.com.

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  • Elisabeth I Penninga,

    1. Bispebjerg Hospital, Department of Clinical Pharmacology, Copenhagen, Denmark
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  • Christian H Møller,

    1. Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, Department of Cardiothoracic Surgery, RT 2152, Copenhagen, Denmark
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  • Martin Iversen,

    1. Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, Medical Department B-2142, Division of Lung Transplantation, Copenhagen, Denmark
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  • Daniel A Steinbrüchel,

    1. Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, Department of Cardiothoracic Surgery, RT 2152, Copenhagen, Denmark
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  • Christian Gluud

    1. Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, Department 7812, Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, The Cochrane Hepato-Biliary Group, Copenhagen, Denmark
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Abstract

Background

Lung transplantation is a well-accepted treatment for people with most end-stage lung diseases. Although both tacrolimus and cyclosporin are used as primary immunosuppressive agents in lung transplant recipients, it is unclear which of these drugs is better in reducing rejection and death without causing adverse effects.

Objectives

To assess the benefits and harms of tacrolimus versus cyclosporin for primary immunosuppression in lung transplant recipients.

Search methods

We searched the Cochrane Renal Group's Specialised Register to 10 April 2013 through contact with the Trials Search Co-ordinator using search terms relevant to this review. We also searched Science Citation Index Expanded and the Transplant Library to 20 April 2013.

Selection criteria

We included all randomised controlled trials (RCT) that compared any dose and duration of administration of tacrolimus versus cyclosporin as primary immunosuppressive treatment in lung transplant recipients. Our selection criteria required that all included patients received the same additional immunosuppressive therapy within each study.

Data collection and analysis

Three authors extracted data. For dichotomous data we used risk ratio (RR) and used mean difference (MD) for continuous data, each with 95% confidence intervals (CI). Methodological components of the included studies were used to assess risk of systematic errors (bias). Trial sequential analysis was used to assess risk of random errors (play of chance).

Main results

We included three studies that enrolled a total of 413 adult patients that compared tacrolimus with microemulsion or oral solution cyclosporin. All studies were found to be at high risk of bias. Tacrolimus seemed to be significantly superior to cyclosporin regarding the incidence of bronchiolitis obliterans syndrome (RR 0.46, 95% CI 0.29 to 0.74), lymphocytic bronchitis score (MD -0.60, 95% CI -1.04 to -0.16), treatment withdrawal (RR 0.27, 95% CI 0.16 to 0.46), and arterial hypertension (RR 0.67, 95% CI 0.50 to 0.89). However, the finding for arterial hypertension was not confirmed when analysed using a random-effects model (RR 0.54, 95% CI 0.17 to 1.73). Furthermore, trial sequential analysis found that none of the meta-analyses reached the required information sizes and cumulative Z-curves did not cross trial sequential monitoring boundaries. Diabetes mellitus occurred more frequently among people in the tacrolimus group compared with the cyclosporin group when the fixed-effect model was applied (RR 4.24, 95% CI 1.58 to 11.40), but no difference was found when the random-effects model was used for analysis (RR 4.43, 95% CI 0.75 to 26.05). Again, trial sequential analysis found that the required information threshold was not reached and cumulative Z-curve did not cross the trial sequential monitoring boundary. No significant difference between treatment groups was observed regarding mortality (RR 1.06, 95% CI 0.75 to 1.49), incidence of acute rejection (RR 0.89, 95% CI 0.77 to 1.03), numbers of infections/100 patient-days (MD -0.15, 95% CI -0.30 to 0.00), cancer (RR 0.21, 95% CI 0.04 to 1.16), kidney dysfunction (RR 1.41, 95% CI 0.93 to 2.14), kidney failure (RR 1.57, 95% CI 0.28 to 8.94), neurotoxicity (RR 7.06, 95% CI 0.37 to 135.19), and hyperlipidaemia (RR 0.60, 95% CI 0.30 to 1.20). Trial sequential analysis showed the required information thresholds were not reached for any of these outcome measures.

Authors' conclusions

Tacrolimus may be superior to cyclosporin regarding bronchiolitis obliterans syndrome, lymphocytic bronchitis, treatment withdrawal, and arterial hypertension, but may be inferior regarding development of diabetes. No difference in mortality and acute rejection was observed between patients treated with tacrolimus and cyclosporin. There were few studies comparing tacrolimus and cyclosporin after lung transplantation, and the numbers of patients and events in the included studies were limited. Furthermore, the included studies were deemed to be at high risk of bias. Hence, more RCTs are needed to assess the results of the present review. Such studies ought to be conducted with low risks of systematic errors (bias) and of random errors (play of chance).

Résumé scientifique

Comparaison entre le tacrolimus et la ciclosporine en tant que traitement immunosuppresseur initial chez les personnes ayant reçu une greffe des poumons

Contexte

La greffe des poumons est un traitement bien accepté chez les personnes dans la plupart des maladies pulmonaires en phase terminale. Bien que le tacrolimus et la ciclosporine soient tous deux utilisés en tant qu'agents immunosuppresseurs initiaux chez les personnes recevant une greffe des poumons, il n'est pas évident de déterminer lequel de ces médicaments est plus efficace pour réduire le rejet et la mortalité sans causer d'effets indésirables.

Objectifs

Évaluer les effets bénéfiques et nocifs du tacrolimus par rapport à la ciclosporine pour le traitement immunosuppresseur initial chez les personnes ayant reçu une greffe des poumons.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre spécialisé du groupe Cochrane sur le rein jusqu'au 10 avril 2013 par contact avec le coordinateur de recherche d'études en utilisant des termes de recherche pertinents pour cette revue. Nous avons également effectué des recherches dans Science Citation Index Expanded et dans la Transplant Library jusqu'au 20 avril 2013.

Critères de sélection

Nous avons inclus tous les essais contrôlés randomisés (ECR) qui comparaient toute dose et durée d'administration du tacrolimus à la ciclosporine en tant que traitement immunosuppresseur initial chez les personnes ayant reçu une greffe des poumons. Nos critères de sélection nécessitaient que tous les patients inclus reçoivent le même traitement immunosuppresseur additionnel dans chaque étude.

Recueil et analyse des données

Trois auteurs ont extrait les données. Pour les données dichotomiques nous avons utilisé le risque relatif (RR) et nous avons utilisé la différence moyenne (DM) pour les données continues, chacune avec des intervalles de confiance (IC) à 95 %. Des composantes méthodologiques des études incluses ont été utilisées pour évaluer le risque d'erreurs systématiques (biais). L'analyse séquentielle des essais a été utilisée pour évaluer le risque d'erreurs aléatoires (par le jeu du hasard).

Résultats principaux

Nous avons inclus trois études portant sur un total de 413 patients adultes qui comparaient le tacrolimus à la ciclosporine sous forme de microémulsion ou de solution orale. Toutes les études se sont avérées présenter un risque de biais élevé. Le tacrolimus semblait considérablement plus efficace que la ciclosporine concernant l'incidence du syndrome de la bronchiolite oblitérante (RR 0,46, IC à 95 % 0,29 à 0,74), le score de la bronchite lymphocytaire (DM -0,60, IC à 95 % -1,04 à -0,16), l'arrêt du traitement (RR 0,27, IC à 95 % 0,16 à 0,46) et l'hypertension artérielle (RR 0,67, IC à 95 % 0,50 à 0,89). Cependant, les résultats relatifs à l'hypertension artérielle n'ont pas été confirmés par l'analyse au moyen d'un modèle à effets aléatoires (RR 0,54, IC à 95 % 0,17 à 1,73). Par ailleurs, l'analyse séquentielle des essais a révélé qu'aucune des méta-analyses n'atteignait les volumes d'informations requis et que les courbes cumulatives Z ne franchissaient pas les frontières de surveillance séquentielle d'essais. Le diabète sucré survenait plus fréquemment chez les personnes du groupe recevant du tacrolimus que chez les personnes du groupe recevant de la ciclosporine lorsque le modèle à effets fixes était appliqué (RR 4,24, IC à 95 % 1,58 à 11,40), mais aucune différence n'était observée lorsque le modèle à effets aléatoires était utilisé pour l'analyse (RR 4,43, IC à 95 % 0,75 à 26,05). Là encore, l'analyse séquentielle des essais a révélé que le seuil d'informations requis n'était pas atteint et que la courbe cumulative Z ne franchissait pas la frontière de surveillance séquentielle d'essais. Aucune différence significative entre les groupes de traitement n'a été observée concernant la mortalité (RR 1,06, IC à 95 % 0,75 à 1,49), l'incidence du rejet aigu (RR 0,89, IC à 95 % 0,77 à 1,03), le nombre d'infections/100 jours-patient (DM -0,15, IC à 95 % -0,30 à 0,00), le cancer (RR 0,21, IC à 95 % 0,04 à 1,16), la dysfonction rénale (RR 1,41, IC à 95 % 0,93 à 2,14), l'insuffisance rénale (RR 1,57, IC à 95 % 0,28 à 8,94), la neurotoxicité (RR 7,06, IC à 95 % 0,37 à 135,19) et l'hyperlipidémie (RR 0,60, IC à 95 % 0,30 à 1,20). L'analyse séquentielle des essais a révélé que les seuils d'informations requis n'étaient atteints pour aucune de ces mesures de résultat.

Conclusions des auteurs

Il se pourrait que le tacrolimus soit plus efficace que la ciclosporine pour ce qui est du syndrome de la bronchiolite oblitérante, de la bronchite lymphocytaire, de l'arrêt du traitement et de l'hypertension artérielle, mais moins efficace pour ce qui est du développement du diabète. Aucune différence en termes de mortalité et de rejet aigu n'a été observée entre les patients traités par tacrolimus et par ciclosporine. Il existait peu d'études comparant le tacrolimus et la ciclosporine suite à une greffe des poumons, et le nombre de patients et d'événements dans les études incluses était limité. Par ailleurs, les études incluses se sont avérées présenter un risque de biais élevé. D'autres ECR sont donc nécessaires pour évaluer les résultats de la présente revue. Ces études devront être menées avec de faibles risques d'erreurs systématiques (biais) et d'erreurs aléatoires (dues au hasard).

Plain language summary

Which drug to prevent lung transplant rejection provides best results with fewest adverse effects?

Almost everyone who receives a lung transplant is treated with the drugs tacrolimus or cyclosporin to prevent transplanted organ rejection. Both drugs have serious and common adverse effects. We aimed to compare the use of tacrolimus with cyclosporin to prevent organ rejection after lung transplantation to assess which drug worked best and had fewest adverse effects.

We identified three randomised controlled trials that compared tacrolimus with cyclosporin in patients who had received lung transplants. We found no difference in survival or rejection of the donated lungs with the drugs in lung transplant recipients. Tacrolimus seemed better in preventing serious inflammatory lung and airways diseases (bronchiolitis obliterans syndrome and lymphocytic bronchitis), and high blood pressure. Diabetes may occur more often in patients treated with tacrolimus compared with cyclosporin-treated patients. More patients who received tacrolimus continued treatment compared with those treated with cyclosporin.

However, these observations should be viewed cautiously because all three trials were flawed in design, the ways they were conducted, and in random errors. There were very few trials found that compared tacrolimus and cyclosporin after lung transplantation, and the numbers of patients and events were low.

Better-designed and conducted studies are needed to inform clinical decisions for people who receive lung transplants.

Résumé simplifié

Quel est le médicament destiné à prévenir le rejet de greffe des poumons qui fournit les meilleurs résultats avec le moins d'effets indésirables ?

Presque toutes les personnes qui reçoivent une greffe des poumons sont traitées par les médicaments tacrolimus ou ciclosporine pour prévenir le rejet des organes transplantés. Ces deux médicaments présentent des effets indésirables graves et fréquents. Nous avions pour objectif de comparer l'utilisation du tacrolimus et de la ciclosporine pour prévenir le rejet d'organe suite à une greffe des poumons afin d'évaluer le médicament donnant les meilleurs résultats et ayant le moins d'effets indésirables.

Nous avons identifié trois essais contrôlés randomisés qui comparaient le tacrolimus à la ciclosporine chez des patients qui avaient reçu une greffe des poumons. Nous n'avons trouvé aucune différence de survie ou de rejet des poumons donnés entre les médicaments chez les receveurs de greffe des poumons. Le tacrolimus semblait plus efficace pour prévenir les maladies inflammatoires graves des poumons et des voies aériennes (syndrome de la bronchiolite oblitérante et bronchite lymphocytaire) et l’hypertension artérielle. Il se pourrait que le diabète soit plus fréquent chez les patients traités par tacrolimus que chez les patients traités par ciclosporine. Davantage de patients ayant reçu du tacrolimus poursuivaient le traitement par rapport à ceux traités par ciclosporine.

Cependant, ces observations doivent être interprétées avec prudence puisque les trois essais comportaient des défauts dans leur conception, dans leur réalisation et dans les erreurs aléatoires. Nous avons trouvé très peu d'essais comparant le tacrolimus et la ciclosporine après une greffe des poumons, et le nombre de patients et d'événements était faible.

Des études mieux conçues et réalisées sont nécessaires pour éclairer la prise de décisions des personnes qui reçoivent une greffe des poumons.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 3rd June, 2013
Traduction financée par: Pour la France : Minist�re de la Sant�. Pour le Canada : Instituts de recherche en sant� du Canada, minist�re de la Sant� du Qu�bec, Fonds de recherche de Qu�bec-Sant� et Institut national d'excellence en sant� et en services sociaux.