Immunosuppressive T-cell antibody induction for heart transplant recipients

  • Review
  • Intervention

Authors

  • Luit Penninga,

    Corresponding author
    1. Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, Department 7812, Copenhagen, Denmark
    • Luit Penninga, Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, Department 7812, Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, Blegdamsvej 9, Copenhagen, DK-2100, Denmark. LP@ctu.dk. luitpenninga@hotmail.com.

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  • Christian H Møller,

    1. Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, Department of Cardiothoracic Surgery, RT 2152, Copenhagen, Denmark
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  • Finn Gustafsson,

    1. Copenhagen University Hospital, Department of Cardiology B, Copenhagen, Denmark
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  • Christian Gluud,

    1. Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, Department 7812, Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, The Cochrane Hepato-Biliary Group, Copenhagen, Denmark
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  • Daniel A Steinbrüchel

    1. Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, Department of Cardiothoracic Surgery, RT 2152, Copenhagen, Denmark
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Abstract

Background

Heart transplantation has become a valuable and well-accepted treatment option for end-stage heart failure. Rejection of the transplanted heart by the recipient's body is a risk to the success of the procedure, and life-long immunosuppression is necessary to avoid this. Clear evidence is required to identify the best, safest and most effective immunosuppressive treatment strategy for heart transplant recipients. To date, there is no consensus on the use of immunosuppressive antibodies against T-cells for induction after heart transplantation.

Objectives

To review the benefits, harms, feasibility and tolerability of immunosuppressive T-cell antibody induction versus placebo, or no antibody induction, or another kind of antibody induction for heart transplant recipients.

Search methods

We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (Issue 11, 2012), MEDLINE (Ovid) (1946 to November Week 1 2012), EMBASE (Ovid) (1946 to 2012 Week 45), ISI Web of Science (14 November 2012); we also searched two clinical trial registers and checked reference lists in November 2012.

Selection criteria

We included all randomised clinical trials (RCTs) assessing immunosuppressive T-cell antibody induction for heart transplant recipients. Within individual trials, we required all participants to receive the same maintenance immunosuppressive therapy.

Data collection and analysis

Two authors extracted data independently. RevMan analysis was used for statistical analysis of dichotomous data with risk ratio (RR), and of continuous data with mean difference (MD), both with 95% confidence intervals (CI). Methodological components were used to assess risks of systematic errors (bias). Trial sequential analysis was used to assess the risks of random errors (play of chance). We assessed mortality, acute rejection, infection, Cytomegalovirus (CMV) infection, post-transplantation lymphoproliferative disorder, cancer, adverse events, chronic allograft vasculopathy, renal function, hypertension, diabetes mellitus, and hyperlipidaemia.

Main results

In this review, we included 22 RCTs that investigated the use of T-cell antibody induction, with a total of 1427 heart-transplant recipients. All trials were judged to be at a high risk of bias. Five trials, with a total of 606 participants, compared any kind of T-cell antibody induction versus no antibody induction; four trials, with a total of 576 participants, compared interleukin-2 receptor antagonist (IL-2 RA) versus no induction; one trial, with 30 participants, compared monoclonal antibody (other than IL-2 RA) versus no antibody induction; two trials, with a total of 159 participants, compared IL-2 RA versus monoclonal antibody (other than IL-2 RA) induction; four trials, with a total of 185 participants, compared IL-2 RA versus polyclonal antibody induction; seven trials, with a total of 315 participants, compared monoclonal antibody (other than IL-2 RA) versus polyclonal antibody induction; and four trials, with a total of 162 participants, compared polyclonal antibody induction versus another kind, or dose of polyclonal antibodies.

No significant differences were found for any of the comparisons for the outcomes of mortality, infection, CMV infection, post-transplantation lymphoproliferative disorder, cancer, adverse events, chronic allograft vasculopathy, renal function, hypertension, diabetes mellitus, or hyperlipidaemia. Acute rejection occurred significantly less frequently when IL-2 RA induction was compared with no induction (93/284 (33%) versus 132/292 (45%); RR 0.73; 95% CI 0.59 to 0.90; I2 57%) applying the fixed-effect model. No significant difference was found when the random-effects model was applied (RR 0.73; 95% CI 0.46 to 1.17; I2 57%). In addition, acute rejection occurred more often statistically when IL-2 RA induction was compared with polyclonal antibody induction (24/90 (27%) versus 10/95 (11%); RR 2.43; 95% CI 1.01 to 5.86; I2 28%). For all of these differences in acute rejection, trial sequential alpha-spending boundaries were not crossed and the required information sizes were not reached when trial sequential analysis was performed, indicating that we cannot exclude random errors.

We observed some occasional significant differences in adverse events in some of the comparisons, however definitions of adverse events varied between trials, and numbers of participants and events in these outcomes were too small to allow definitive conclusions to be drawn.

Authors' conclusions

This review shows that acute rejection might be reduced by IL-2 RA compared with no induction, and by polyclonal antibody induction compared with IL-2 RA, though trial sequential analyses cannot exclude random errors, and the significance of our observations depended on the statistical model used. Furthermore, this review does not show other clear benefits or harms associated with the use of any kind of T-cell antibody induction compared with no induction, or when one type of T-cell antibody is compared with another type of antibody. The number of trials investigating the use of antibodies against T-cells for induction after heart transplantation is small, and the number of participants and outcomes in these RCTs is limited. Furthermore, the included trials are at a high risk of bias. Hence, more RCTs are needed to assess the benefits and harms of T-cell antibody induction for heart-transplant recipients. Such trials ought to be conducted with low risks of systematic and random error.

Résumé scientifique

Induction d’anticorps immunosuppresseurs à cellules-T chez les receveurs de greffe cardiaque

Contexte

La transplantation cardiaque est devenue une intervention utile et bien acceptée pour traiter l'insuffisance cardiaque en phase terminale. Le rejet de greffe du cœur par le corps du receveur est un risque pour la réussite de la procédure, et l’'immunosuppression à vie est nécessaire pour éviter tout rejet. Des preuves claires sont nécessaires afin d'identifier le traitement immunosuppresseur le plus sûr et le plus efficace pour les receveurs de greffe cardiaque. À ce jour, il n'existe aucun consensus sur l'utilisation d’anticorps immunosuppresseurs contre les cellules-T pour l’induction suite à une transplantation cardiaque.

Objectifs

Examiner les effets bénéfiques et néfastes, la faisabilité et la tolérance de l’induction d’anticorps immunosuppresseurs à cellules-T par rapport à un placebo, à l'absence d'induction d'anticorps, ou à un autre type d'induction d'anticorps pour les receveurs de greffe cardiaque.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) (numéro 11, 2012), MEDLINE (Ovid) (de 1946 à la semaine 1 de novembre 2012), EMBASE (Ovid) (de 1946 à la semaine 45 de 2012), ISI Web of Science (14 novembre 2012); nous avons également effectué des recherches dans deux registres d'essais cliniques et examiné les références bibliographiques en novembre 2012.

Critères de sélection

Nous avons inclus tous les essais cliniques randomisés (ECR) évaluant l'induction d'anticorps immunosuppresseurs à cellules-T chez les receveurs de greffe cardiaque. Dans les essais individuels, nous avons exigé que tous les participants reçoivent le même traitement d'entretien par immunosuppresseurs.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont extrait les données de manière indépendante. Analyse RevMan a été utilisé pour l'analyse statistique des données dichotomiques avec le risque relatif (RR) et des données continues avec la différence moyenne (DM) avec des intervalles de confiance (IC) à 95%. Des composantes méthodologiques ont été utilisées pour évaluer les risques d'erreurs systématiques (biais). L'analyse séquentielle des essais a été utilisée pour évaluer les risques d'erreurs aléatoires (effet de hasard). Nous avons évalué la mortalité, le rejet aigu, l'infection, l’infection cytomegalovirus (CMV), le syndrome lymphoprolifératif post-transplantation, le cancer, les effets secondaires, la vasculopathie chronique de l’organe greffé, la fonction rénale, l'hypertension, le diabète sucré et l'hyperlipidémie.

Résultats principaux

Dans cette revue, nous avons inclus 22 ECR ayant examiné l'utilisation de l'induction d'anticorps à cellules T, avec un total de 1 427 receveurs de greffe cardiaque. Tous les essais ont été jugés comme présentant un risque de biais élevé. Cinq essais, avec un total de 606 participants, comparaient tout type d'induction d'anticorps à cellules-T par rapport à l'absence d'induction d'anticorps; quatre essais, avec un total de 576 participants, comparaient un antagoniste des récepteurs de l’interleukine-2 (IL-2 PR) par rapport à l'absence d’induction; un essai, avec 30 participants, comparait les anticorps monoclonaux(autres que l’IL-2 PR) versus l'absence d'induction d'anticorps; deux essais, avec un total de 159 participants, comparaient l’IL-2 PR versus l’induction d’anticorps monoclonaux (autres que l’IL-2 PR); quatre essais, avec un total de 185 participants, comparaient l’IL-2 PR versus l’ induction d'anticorps polyclonaux; sept essais, avec un total de 315 participants, comparaient les anticorps monoclonaux (autres que l’IL-2 PR) versus l’induction d'anticorps polyclonaux; et quatre essais, avec un total de 162 participants, comparaient l'induction d'anticorps polyclonaux par rapport à un autre type, ou à des doses d'anticorps polyclonaux.

Aucune différence significative n'a été observée pour aucune des comparaisons sur les critères de jugement de mortalité, d'infection, d'infection au CMV, de syndrome lymphoprolifératif post-transplantation, de cancer, d’effets secondaires, de vasculopathie chronique de l’organe greffé, de fonction rénale, d'hypertension, de diabète sucré et d'hyperlipidémie. Les rejets aigus étaient significativement moins fréquents lorsque l’induction de l’IL-2PR était comparée à l'absence d'induction (93/284 (33%) versus 132/292 (45%); RR 0,73; IC à 95% de 0,59 à 0,90; I 2 57%) en appliquant le modèle à effets fixes. Aucune différence significative n'était observée lorsque le modèle à effets aléatoires a été appliqué (RR 0,73; IC à 95% 0,46 à 1,17; I 2 57%). En outre, le rejet aigu survenait statistiquement plus souvent lorsque l’induction de l’IL-2PR a été comparée à l'induction d'anticorps polyclonaux (24/90 (27%) versus 10/95 (11%); RR 2,43; IC à 95% 1,01 à 5,86; I 2 28%). Pour l'ensemble de ces différences dans le rejet aigu, les limites de dépenses alpha du plan séquentiel des essais n'étaient pas dépassées et les tailles d'informations requises n'ont pas été atteintes lors de l'analyse séquentielle des essais, ce qui indique que nous ne pouvons pas exclure les erreurs aléatoires.

Nous avons observé certaines différences occasionnelles significatives en termes d’effets indésirables dans certaines des comparaisons, cependant les définitions des effets indésirables variaient entre les essais et le nombre de participants et les effets pour ces critères de jugement étaient trop minimes pour permettre des conclusions définitives.

Conclusions des auteurs

Cette revue montre que le rejet aigu peut être réduit par l’IL-2 PR par rapport à l'absence d’induction et par induction d'anticorps polyclonaux par rapport à l’ l’IL-2 PR, bien que les analyses séquentielles d'essais ne peuvent exclure d’erreurs aléatoires et l'importance de nos observations variait selon le modèle statistique utilisé. De plus, cette revue ne montre aucun autre effet bénéfique ou néfaste clair associé à l'utilisation de tout type d'induction d'anticorps à cellules-T par rapport à l'absence d’induction, ou lorsqu' un type d'anticorps est comparé à un autre type d'anticorps. Le nombre d'essais étudiant l'utilisation d'anticorps dirigés contre les cellules-T pour l'induction après une transplantation cardiaque est faible, de même le nombre de participants et les critères de jugements dans les ECR sont limités. De plus, les essais inclus présentent un risque de biais élevé. D'autres ECR sont donc nécessaires pour évaluer les bénéfices et les inconvénients de l'induction d'anticorps cutanés à cellules-T pour les receveurs de greffe cardiaque. De tels essais devraient être menés avec de faibles risques d'erreurs systématiques et aléatoires.

Plain language summary

T-cell antibodies for immunosuppression after heart transplantation

Heart transplantation is sometimes possible for people with failing hearts who otherwise would die. Immunosuppressive treatment is necessary after heart transplantation to prevent rejection of the transplanted heart, and has two phases. The first phase is induction treatment, which is given at the time of transplantation, and only for a very short period. The second phase is maintenance treatment, which often starts at the time of the operation, but is given for much longer - often for life.

Antibodies are molecules that combat specific targets. Antibodies against T-cells (a type of white blood cell) - known as T-cell antibodies - are used as a form of induction treatment in the first two weeks after heart transplantation. Different types of antibodies are used, but the benefits and harms of each type is unclear.

We reviewed the evidence about the effect of T-cell antibodies in people who had had a heart transplant. We hoped to establish whether there is a role for antibodies against T-cells after heart transplantation, and, if so, which antibody preparation works best and causes the least harm. We found 22 studies that included 1427 people who had received a heart-transplant. Most of the trial participants received T-cell antibodies only in the first two weeks after surgery, but treatment for some continued for 10 weeks.

All these trials had high risk of bias (that is risk of overestimation of benefits and underestimation of harms). We compared any kind of T-cell antibody induction versus no induction. Furthermore, we compared interleukin-2 receptor antagonists versus no induction, monoclonal T-cell antibody versus no induction, interleukin-2 receptor antagonists versus monoclonal antibody (other than IL-2 RA) induction, interleukin-2 receptor antagonists versus polyclonal antibody induction, and monoclonal antibody (other than IL-2 RA) induction versus polyclonal antibody induction. We found no significant differences in incidence of survival, and we found no significant difference in adverse effects (e.g. infection, cytomegalovirus infection, post-transplantation lymphoproliferative disorder, cancer, chronic allograft vasculopathy, renal function, hypertension, diabetes mellitus, or hypertension) for any of the comparisons. The incidence of acute rejection may occur less frequently in patients treated with interleukin-2 receptor antagonist induction compared with no induction , and in patients treated with polyclonal antibody induction compared with interleukin-2 receptor antagonist induction. However, systematic errors and random errors cannot be excluded, and our findings were dependent upon choice of statistical model. Accordingly, our observations are not robust and more trials are needed to confirm or reject these findings.

Résumé simplifié

Anticorps à cellules-T pour l'immunosuppression après une transplantation cardiaque

La transplantation cardiaque est parfois possible chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque qui sans quoi décèderaient. Le traitement immunosuppresseur est nécessaire après une transplantation cardiaque pour prévenir un rejet de la greffe du cœur et contient deux phases. La première phase est le traitement d'induction, qui est administré au moment de la greffe et seulement pour un très courte période. La seconde phase est le traitement d'entretien, qui commence souvent au moment de l'opération, mais est administré pour une période beaucoup plus longue - souvent à vie.

Les anticorps sont des molécules qui combattent des objectifs spécifiques. Des anticorps dirigés contre les lymphocytes T (un type de globules blancs) - connus sous le nom d'anticorps à cellules-T, sont utilisés comme une forme de traitement d'induction au cours des deux premières semaines qui suivent la transplantation cardiaque. Plusieurs types d'anticorps ont été utilisés, mais leurs effets bénéfiques et délétères ne sont pas clairs.

Nous avons examiné les preuves concernant l'effet des anticorps à cellules-T chez des patients ayant subi une transplantation cardiaque. Nous espérions déterminer si les anticorps dirigés contre les cellules-T après une transplantation cardiaque jouent un rôle et si oui, quelle préparation d'anticorps est la plus efficace et cause le moins de risques. Nous avons trouvé 22 études qui portaient sur 1 427 patients ayant reçu une greffe. La plupart des participants recevaient des anticorps à cellules-T uniquement au cours des deux premières semaines suivant l'opération, mais pour certains le traitement s'est poursuivi pendant 10 semaines.

Tous ces essais présentaient un risque de biais élevé (surestimation des effets bénéfiques et sous-estimation des effets nocifs). Nous avons comparé tout type d'induction d'anticorps à cellules-T par rapport à l'absence d’induction. De plus, nous avons comparé les antagonistes des récepteurs de l’interleukine-2 versus l'absence d'induction, les anticorps monoclonaux versus l'absence d'induction, les antagonistes des récepteurs de l’interleukine-2 versus l'induction d'anticorps monoclonaux (autres qu’IL-2PR), les antagonistes des récepteurs de l’interleukine-2 versus l’induction d'anticorps polyclonaux et l’induction d’anticorps monoclonaux (autres qu’IL-2PR) versus l'induction d'anticorps polyclonaux. Nous n'avons trouvé aucune différence significative en termes d'incidence de survie et nous n'avons pas trouvé de différence significative en termes d'effets indésirables (par exemple une infection, une infection cytomégalovirus, le syndrome lymphoprolifératif post-transplantation, le cancer, une vasculopathie chronique de l’organe greffé, la fonction rénale, l'hypertension ou le diabète sucré). L'incidence du rejet aigu pourrait être moins fréquente chez les patients traités avec une induction d’antagoniste des récepteurs de l’interleukine-2 par rapport à l'absence d’induction et chez les patients traités avec une induction d’anticorps polyclonaux par rapport à l’induction d’antagoniste des récepteurs de l’interleukine-2. Cependant, les erreurs systématiques et aléatoires ne peuvent être exclues et nos résultats étaient dépendants du choix du modèle statistique. En conséquence, nos observations ne sont pas solides et des essais supplémentaires sont nécessaires pour confirmer ou réfuter ces résultats.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 14th January, 2014
Traduction financée par: Financeurs pour le Canada : Instituts de Recherche en Santé du Canada, Ministère de la Santé et des Services Sociaux du Québec, Fonds de recherche du Québec-Santé et Institut National d'Excellence en Santé et en Services Sociaux; pour la France : Ministère en charge de la Santé