Intervention Review

Calcineurin inhibitor minimisation versus continuation of calcineurin inhibitor treatment for liver transplant recipients

  1. Luit Penninga1,*,
  2. Andre Wettergren2,
  3. An-Wen Chan3,
  4. Daniel A Steinbrüchel4,
  5. Christian Gluud5

Editorial Group: Cochrane Hepato-Biliary Group

Published Online: 14 MAR 2012

Assessed as up-to-date: 31 JAN 2012

DOI: 10.1002/14651858.CD008852.pub2

How to Cite

Penninga L, Wettergren A, Chan AW, Steinbrüchel DA, Gluud C. Calcineurin inhibitor minimisation versus continuation of calcineurin inhibitor treatment for liver transplant recipients. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 3. Art. No.: CD008852. DOI: 10.1002/14651858.CD008852.pub2.

Author Information

  1. 1

    Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, Department 3344, Copenhagen, Denmark

  2. 2

    Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, Department of Surgery and Transplantation C2122, Copenhagen, Denmark

  3. 3

    University of Toronto, Women's College Research Institute, Toronto, ON, Canada

  4. 4

    Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, Dept 2152, Cardiothoracic Surgery, Copenhagen, Denmark

  5. 5

    Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, Department 3344, Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, The Cochrane Hepato-Biliary Group, Copenhagen, Denmark

*Luit Penninga, Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, Department 3344, Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, Blegdamsvej 9, Copenhagen, DK-2100, Denmark. LP@ctu.rh.dk. luitpenninga@hotmail.com.

Publication History

  1. Publication Status: New
  2. Published Online: 14 MAR 2012

SEARCH

 

Abstract

  1. Top of page
  2. Abstract
  3. Plain language summary
  4. Résumé
  5. Résumé simplifié

Background

The therapeutic success of liver transplantation has been largely attributable to the development of effective immunosuppressive treatment regimens. In particular, calcineurin inhibitors were essential in reducing acute rejection and improving early survival. Currently, more than 90% of all liver transplant recipients are treated with the calcineurin inhibitor cyclosporine or tacrolimus. Unfortunately, calcineurin inhibitors cause adverse events, such as nephrotoxicity, and because of this, minimisation (reduction and withdrawal) regimens of calcineurin inhibitor have been developed and studied. However, the benefits and harms of these minimisation regimens are unclear.

Objectives

To assess the benefits and harms of calcineurin inhibitor minimisation for liver transplant recipients without substitution by another immunosuppressive agent.

Search methods

We searched The Cochrane Hepato-Biliary Group Controlled Trials Register (Gluud 2010), Cochrane Central Register of Controlled Clinical Trials (CENTRAL) in The Cochrane Library, MEDLINE (OvidSP), EMBASE (OvidSP), Science Citation Index Expanded (Royle 2003), and the World Health Organization (WHO) international clinical trials registry platform (www.who.int/ictrp) until August 2011. In addition, we searched bibliographies of relevant articles as well as US Food and Drug Administration (FDA) and European Medicines Agency (EMA) drug approval reviews for additional trials.

Selection criteria

We planned to select all randomised clinical trials investigating calcineurin inhibitor reduction or withdrawal in liver transplant recipients, irrespective of blinding, publication status, or language. Quasi-randomised clinical studies and cohort studies that were obtained through the searches were considered only for the reporting of harms. Trials investigating substitution of one calcineurin inhibitor by another calcineurin inhibitor were excluded. Trials investigating calcineurin inhibitor withdrawal concurrently with switching over to a mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitor-based regimen (everolimus or sirolimus) or mycophenolate mofetil-based regimen are the subject of a separate review.

Data collection and analysis

Search strategies were used to obtain titles and abstracts of studies that were relevant for the review. Two authors independently scanned the references and assessed trial eligibility.

Main results

A total of 1299 references were identified by the searches. After removal of duplicates, 794 references were left. Out of these, two abstract reports of one ongoing randomised trial fulfilled the inclusion criteria of the review. This ongoing trial studies total withdrawal of immunosuppression in patients who receive a calcineurin inhibitor (cyclosporine or tacrolimus) or mycophenolate mofetil as the only immunosuppressive agent. The trial compares withdrawal of calcineurin inhibitor or mycophenolate mofetil with continuation of calcineurin inhibitor or mycophenolate mofetil. However, no trial results on the outcomes of interest to this review were available.

Authors' conclusions

This review shows that strategies regarding calcineurin inhibitor minimisation, that is, reduction or withdrawal, without substitution versus continuation of calcineurin inhibitor treatment lack evidence from randomised trials.

More research with calcineurin inhibitor reduction and withdrawal regimens is needed to optimise dosing and timing of calcineurin inhibitor treatment in order to achieve optimal patient and graft survival with a minimum of adverse events.

Specifically regarding calcineurin inhibitor reduction versus no reduction, we recommend that randomised trials evaluating calcineurin inhibitor reduction versus continuation of calcineurin inhibitor treatment are conducted.

Regarding calcineurin inhibitor withdrawal, we recommend that mechanisms for tolerance and 'graft acceptance' are clarified, and patient groups likely to tolerate calcineurin inhibitor withdrawal are identified in order to select the right patients for total withdrawal of calcineurin inhibitors without substitution with another immunosuppressive drug. The randomised trials should only be performed in highly selected patients.

 

Plain language summary

  1. Top of page
  2. Abstract
  3. Plain language summary
  4. Résumé
  5. Résumé simplifié

Calcineurin inhibitor minimisation, ie, reduction or withdrawal, versus continuation of calcineurin inhibitor treatment for liver transplant patients

Almost every liver transplant recipient is treated with either the drug tacrolimus or the drug cyclosporine to prevent rejection of the transplanted liver. These drugs are part of a group of drugs called calcineurin inhibitors. Both tacrolimus and cyclosporine have serious and common adverse effects and, therefore, dose reduction or discontinuation of these drugs is frequently applied in clinical practice. The aim of the review was to compare reduction or withdrawal of tacrolimus or cyclosporine without substitution with another immunosuppressive agent with continuation of tacrolimus or cyclosporine. Through systematic searches of medical databases we found one ongoing randomised clinical trial investigating total withdrawal of immunosuppressive drugs but, at the time of conducting this review, no trial results on the outcome measures of interest to this review were published. Thus, we cannot reach any conclusion on beneficial or harmful effects of calcineurin inhibitor minimisation for liver transplant recipient patients.

 

Résumé

  1. Top of page
  2. Abstract
  3. Plain language summary
  4. Résumé
  5. Résumé simplifié

Comparaison de la minimisation des inhibiteurs de la calcineurine à la poursuite du traitement par inhibiteurs de la calcineurine chez les receveurs de greffe hépatique

Contexte

La réussite thérapeutique d'une greffe hépatique est due en grande partie au développement de schémas thérapeutiques immunosuppressifs efficaces. Les inhibiteurs de la calcineurine sont indispensables pour diminuer les rejets aigus et améliorer la survie précoce. Actuellement, plus de 90 % des receveurs de greffe hépatique suivent un traitement par inhibiteurs de la calcineurine (ciclosporine ou tacrolimus). Malheureusement, ces derniers génèrent des effets indésirables, comme la néphrotoxicité, et c'est la raison pour laquelle la minimisation des schémas posologiques des inhibiteurs de la calcineurine a été développée et étudiée. Cependant, les effets bénéfiques et nocifs de la minimisation sont incertains.

Objectifs

Évaluer les effets bénéfiques et nocifs de la minimisation des inhibiteurs de la calcineurine chez les receveurs de greffe hépatique sans substitution par un autre agent immunosuppressif.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre d'essais contrôlés du groupe Cochrane sur les affections hépato-biliaires (Gluud 2010), le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) dans The Cochrane Library, MEDLINE (OvidSP), EMBASE (OvidSP), Science Citation Index Expanded (Royle 2003) et le système d'enregistrement international des essais cliniques de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) (www.who.int/ictrp) jusqu'à août 2011. Nous avons également effectué des recherches dans les bibliographies des articles pertinents, ainsi que dans les revues d'approbation de médicaments de l'US Food and Drug Administration (FDA) et de l'European Medicines Agency (EMA) pour les essais supplémentaires.

Critères de sélection

Nous avions prévu de sélectionner tous les essais cliniques randomisés examinant la diminution ou l'arrêt des inhibiteurs de la calcineurine chez des receveurs de greffe hépatique, indépendamment de la mise en aveugle, du statut de la publication ou de langue utilisée. Les études cliniques et de cohorte quasi-randomisées obtenues suite à des recherches étaient uniquement prises en compte pour la signalisation d'effets nocifs. Les essais étudiant la substitution d'un inhibiteur de la calcineurine par un autre inhibiteur de la calcineurine étaient exclus. Les essais examinant l'arrêt d'un inhibiteur de la calcineurine en même temps que le basculement vers un schéma posologique à base d'inhibiteurs de la cible mammalienne de la rapamycine (mTOR pour « Mammalian Target Of Rapamycin ») ou à base de mycophénolate mofétil font l'objet d'une autre revue.

Recueil et analyse des données

Des stratégies de recherche ont été utilisées pour obtenir les titres et résumés des études pertinentes pour cette revue. Deux auteurs ont indépendamment analysé les bibliographies et évalué l'éligibilité des essais.

Résultats Principaux

Les recherches ont identifié un total de 1 299 bibliographies. Une fois les doubles supprimés, il ne restait que 794 bibliographies. Sur ce total, deux résumés d'un essai randomisé en cours répondaient aux critères d'inclusion de la revue. Cet essai en cours étudie le nombre total d'arrêt d'agents immunodépressifs chez des patients auxquels est administré un inhibiteur de la calcineurine (ciclosporine ou tacrolimus) ou du mofétil mycophénolate comme unique agent immunosuppressif. Cet essai compare l'arrêt d'un inhibiteur de la calcineurine ou du mycophénolate mofétil à la poursuite de la prise d'un inhibiteur de la calcineurine ou de mycophénolate mofétil. Toutefois, aucun résultat concernant les critères de jugement pertinents de cette revue n'était disponible.

Conclusions des auteurs

Cette revue montre que les stratégies concernant la minimisation d'un inhibiteur de la calcineurine, à savoir sa diminution ou son arrêt, sans substitution, par rapport à la poursuite du traitement avec un inhibiteur de la calcineurine présentent des preuves insuffisantes issues d'essais randomisés.

D'autres recherches sur les schémas posologiques consistant à diminuer et arrêter un inhibiteur de la calcineurine devront être réalisées afin d'optimiser le dosage et le calendrier de traitement par inhibiteurs de la calcineurine afin d'obtenir un taux de survie optimal du patient et de la greffe avec un minimum d'effets indésirables.

En ce qui concerne plus particulièrement la diminution d'un inhibiteur de la calcineurine par rapport à l'absence de diminution, nous recommandons que des essais randomisés comparant la diminution d'un inhibiteur de la calcineurine à la poursuite d'un traitement par inhibiteurs de la calcineurine soient réalisés.

Pour ce qui est de l'arrêt d'un inhibiteur de la calcineurine, nous recommandons que les mécanismes de tolérance et d'« acceptation de la greffe » soient clarifiés et que les groupes de patients susceptibles de tolérer l'arrêt d'un inhibiteur de la calcineurine soient identifiés afin de sélectionner les patients adéquats pour procéder à un arrêt total des inhibiteurs de la calcineurine sans substitution par un autre médicament immunosuppressif. Les essais randomisés devront uniquement être réalisés chez des patients rigoureusement sélectionnés.

 

Résumé simplifié

  1. Top of page
  2. Abstract
  3. Plain language summary
  4. Résumé
  5. Résumé simplifié

Comparaison de la minimisation des inhibiteurs de la calcineurine à la poursuite du traitement par inhibiteurs de la calcineurine chez les receveurs de greffe hépatique

Comparaison de la minimisation des inhibiteurs de la calcineurine, diminution ou arrêt, à la poursuite du traitement par inhibiteurs de la calcineurine chez les receveurs de greffe hépatique

Presque chaque receveur de greffe hépatique suit un traitement par tacrolimus ou ciclosporine pour prévenir un rejet de greffe hépatique. Ces médicaments font partie d'un groupe de médicaments appelés « inhibiteurs de la calcineurine ». Le tacrolimus et la ciclosporine ont des effets indésirables graves et fréquents et, de ce fait, une diminution de la posologie ou l'arrêt de ces traitements est couramment appliqué(e) dans la pratique clinique. L'objectif de cette revue était de comparer la diminution ou l'arrêt du tacrolimus ou de la ciclosporine sans substitution à un autre agent immunosuppresseur tout en continuant la prise de tacrolimus ou de ciclosporine. Nous avons trouvé un essai clinique randomisé en cours, grâce aux recherches systématiques effectuées dans les bases de données médicales, étudiant l'arrêt total de traitements immunosuppressifs, mais lors de la réalisation de cette revue, aucun résultat de l'essai portant sur les critères de jugement de cette revue n'a été publié. Par conséquent, nous ne pouvons tirer aucune conclusion sur les effets bénéfiques ou nocifs liés à la minimisation des inhibiteurs de la calcineurine chez les receveurs de greffe hépatique.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 18th May, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français