Fibrinogen concentrate in bleeding patients

  • Review
  • Intervention

Authors

  • Anne Wikkelsø,

    Corresponding author
    1. University of Copenhagen Herlev Hospital, Department of Anaesthesiology, Herlev, Denmark
    • Anne Wikkelsø, Department of Anaesthesiology, University of Copenhagen Herlev Hospital, Herlev, Denmark. wikkelso@gmail.com.

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  • Jens Lunde,

    1. Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, Juliane Marie Centre - Anaesthesia and Surgical Clinic Department 4013, Copenhagen, Denmark
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  • Mathias Johansen,

    1. Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, Department of Anaesthesiology, Centre of Neuroanaesthesia, Copenhagen, Denmark
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  • Jakob Stensballe,

    1. Copenhagen University Hospital, Rigshospitalet, Department of Anaesthesiology, Centre of Head and Orthopaedics & Section for Transfusion Medicine, Capital Region Blood Bank, Copenhagen, Denmark
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  • Jørn Wetterslev,

    1. Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, Department 7812, Copenhagen, Denmark
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  • Ann Merete Møller,

    1. University of Copenhagen Herlev Hospital, The Cochrane Anaesthesia Review Group, Rigshospitalet & Department of Anaesthesiology, Herlev, Denmark
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  • Arash Afshari

    1. Hôpitaux Universitaires de Genève, Pediatric and Neonatal Intensive Care Service, Geneva, Switzerland
    2. Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, Juliane Marie Centre, Department of Anaesthesiology, Copenhagen, Denmark
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Abstract

Background

Hypofibrinogenaemia is associated with increased morbidity and mortality, but the optimal treatment level, the use of preemptive treatment and the preferred source of fibrinogen remain disputed. Fibrinogen concentrate is increasingly used and recommended for bleeding with acquired haemostatic deficiencies in several countries, but evidence is lacking regarding indications, dosing, efficacy and safety.

Objectives

We assessed the benefits and harms of fibrinogen concentrate compared with placebo or usual treatment for bleeding patients.

Search methods

We searched the following electronic databases: the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The Cochrane Library 2013, Issue 8); MEDLINE (1950 to 9 August 2013); EMBASE (1980 to 9 August 2013); International Web of Science (1964 to 9 August 2013); CINAHL (1980 to 9 August 2013); LILACS (1982 to 9 August 2013); and the Chinese Biomedical Literature Database (up to 10 November 2011), together with databases of ongoing trials. We contacted trial authors, authors of previous reviews and manufacturers in the field.

Selection criteria

We included all randomized controlled trials (RCTs), irrespective of blinding or language, that compared fibrinogen concentrate with placebo/other treatment or no treatment in bleeding patients, excluding neonates and patients with hereditary bleeding disorders.

Data collection and analysis

Three review authors independently abstracted data; we resolved any disagreements by discussion. Our primary outcome measure was all-cause mortality. We performed subgroup and sensitivity analyses to assess the effects of fibrinogen concentrate in adults and children in terms of various clinical and physiological outcomes. We presented pooled estimates of the effects of intervention on dichotomous outcomes as risk ratios (RRs) and on continuous outcomes as mean differences, with 95% confidence intervals (CIs). We assessed the risk of bias through assessment of trial methodological components and the risk of random error through trial sequential analysis.

Main results

We included six RCTs with a total of 248 participants; none of the trials were determined to have overall low risk of bias. We found 12 ongoing trials, from which we were unable to retrieve any data. Only two trials provided data on mortality, and one was a zero event study; thus the meta-analysis showed no statistically significant effect on overall mortality (2.6% vs 9.5%, RR 0.28, 95% CI 0.03 to 2.33). Our analyses on blood transfusion data suggest a beneficial effect of fibrinogen concentrate in reducing the incidence of allogenic transfusions (RR 0.47, 95% CI 0.31 to 0.72) but show no effect on other predefined outcomes, including adverse events such as thrombotic episodes.

Authors' conclusions

In the six available RCTs of elective surgery, fibrinogen concentrate appears to reduce transfusion requirements, but the included trials are of low quality with high risk of bias and are underpowered to detect mortality, benefit or harm. Furthermore, data on mortality are lacking, heterogeneity is high and acute or severe bleeding in a non-elective surgical setting remains unexplored. Currently, weak evidence supports the use of fibrinogen concentrate in bleeding patients, as tested here in primarily elective cardiac surgery. More research is urgently needed.

Résumé scientifique

Administration de concentré de fibrinogène aux patients ayant des problèmes hémorragiques

Contexte

L'hypofibrinogénémie est associée à une augmentation de la morbidité et de la mortalité, mais le niveau de traitement optimal, l'utilisation du traitement préventif et la source préférée de fibrinogène restent contestés. Le concentré de fibrinogène est de plus en plus utilisé et recommandé en cas d'hémorragies accompagnées de déficiences hémostatiques acquises dans plusieurs pays, mais les preuves font défaut concernant les indications, la posologie, l'efficacité et l'innocuité.

Objectifs

Nous avons évalué les effets bénéfiques et les effets délétères de l'utilisation de concentré de fibrinogène comparé à un placebo ou un traitement habituel chez les patients ayant des problèmes hémorragiques.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans les bases de données électroniques suivantes : le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) (The Cochrane Library 2013, numéro 8) ; MEDLINE (de 1950 au 9 août 2013) ; EMBASE (de 1980 au 9 août 2013) ; International Web of Science (de 1964 au 9 août 2013) ; CINAHL (de 1980 au 9 août 2013) ; LILACS (de 1982 au 9 août 2013) ; et la base de données Chinese Biomedical Literature Database (jusqu'au 10 novembre 2011), ainsi que dans les bases de données d'essais en cours. Nous avons contacté les auteurs des essais, les auteurs des revues antérieures, et les fabricants dans le domaine.

Critères de sélection

Nous avons inclus les essais contrôlés randomisés (ECR), indépendamment de la mise en aveugle ou de la langue, ayant comparé le concentré de fibrinogène à un placebo et à un autre traitement ou à l'absence de traitement chez les patients ayant des problèmes hémorragiques, en excluant les nouveau-nés et les patients présentant des troubles hémorragiques héréditaires.

Recueil et analyse des données

Trois auteurs ont extrait les données de manière indépendante et ont résolu tous les différends par la discussion. Notre principal critère de jugement mesuré était la mortalité toutes causes confondues. Nous avons réalisé des analyses en sous-groupes et de sensibilité pour évaluer l'effet du concentré de fibrinogène chez les adultes et les enfants sur différents résultats cliniques et physiologiques. Nous avons présenté les estimations regroupées des effets de l'intervention sur les critères de jugement dichotomiques en tant que risques relatifs (RR) et sur les critères de jugement continus en tant que différences moyennes, avec intervalles de confiance (IC) à 95 %. Nous avons évalué le risque de biais par l'évaluation des composantes méthodologiques des essais et le risque d'erreur aléatoire par une analyse séquentielle des essais.

Résultats principaux

Nous avons inclus six ECR avec un total de 248 participants ; il a été déterminé qu'aucun de ces essais ne présentait un risque faible de biais. Nous avons trouvé 12 essais en cours mais nous n'avons pas pu en récupérer les données. Deux essais uniquement ont fourni des données sur la mortalité, et un essai était une étude sans événement ; ainsi la méta-analyse n'a révélé aucun effet statistiquement significatif sur la mortalité globale (2,6 % contre 9,5 %, RR 0,28, IC à 95 % 0,03 à 2,33). Nos analyses des données de la transfusion sanguine laissent entendre que le concentré de fibrinogène entraîne un effet bénéfique sur la baisse de l'incidence des transfusions allogéniques (RR 0,47, IC à 95 % 0,31 à 0,72) mais ne révèle aucun effet sur les autres résultats prédéfinis, incluant des événements indésirables tels que des épisodes thrombotiques.

Conclusions des auteurs

Dans les six ECR disponibles portant sur la chirurgie élective, il semble que le concentré de fibrinogène a réduit les besoins en transfusion sanguine, mais les essais inclus présentent une faible qualité, un risque élevé de biais et une puissance insuffisante pour détecter la mortalité, les effets bénéfiques et les effets délétères. En outre, les données sur la mortalité font défaut, l'hétérogénéité est élevée et les hémorragies aiguës ou sévères dans des contextes de chirurgie non élective restent un domaine inexploré. À l'heure actuelle, de faibles preuves soutiennent l'utilisation du concentré de fibrinogène chez les patients ayant des problèmes hémorragiques, selon l'analyse effectuée ici dans un contexte de chirurgie cardiaque élective principalement. Des recherches supplémentaires devront être réalisées sans délai.

Resumo

Concentrado de fibrinogênio em pacientes com sangramento

Introdução

Hipofibrinogenemia está associada com o aumento da morbidade e mortalidade. Entretanto, o nível ideal do tratamento, o uso de tratamento preemptivo e a fonte ideal do fibrinogênio permanecem em discussão. O uso do concentrado de fibrinogênio e a recomendação para sangramento com deficiências hemostáticas está aumentado em diversos países. Entretanto, há falta de evidência a respeito das indicações, dose, eficácia e segurança.

Objetivos

Nós avaliamos os benefícios e os riscos do uso do concentrado de fibrinogênio comparado com o placebo ou o tratamento habitual em pacientes com sangramento.

Métodos de busca

Buscamos nas seguintes bases de dados eletrônicas: Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The Crochrane Library 2013, Ediçāo 8); MEDLINE (de 1950 a 9 de Agosto de 2013); EMBASE (de 1980 a 9 de Agosto de 2013); International Web of Science (de 1964 a 9 de Agosto de 2013); CINAHL (de 1980 a 9 de Agosto de 2013); LILACS (de 1982 a 9 de Agosto de 2013); e no Chinese Biomedical Literature Database (até 10 de Novembro de 2011), junto com banco de dados de ensaios clínicos em andamento. Nós contactamos os autores dos ensaios clínicos, autores de revisões prévias e fabricantes no mercado.

Critério de seleção

Nós incluímos todos os ensaios clínicos controlados randomizados (ECCRs), independente se cegos ou idioma, que compararam o concentrado de fibrinogênio com o placebo/ outros tratamentos em pacientes com sangramento ou o concentrado de fibrinogênio e o não tratamento, excluindo os neonatos e pacientes com coagulopatias hereditárias.

Coleta dos dados e análises

Três revisores extraíram os dados de maneira independente; as discordâncias foram resolvidas após debate. Nosso desfecho primário medido foi toda causa de mortalidade. Nós preparamos subgrupos e análise de sensibilidade para avaliar os efeitos do concentrado de fibrinogênio em adultos e crianças em termos de variação clínica e desfechos psicológicos. Nós apresentamos os dados estimados dos efeitos da intervenção nos desfechos dicotômicos como taxas de risco (RRs) e desfechos contínuos como média das diferenças, com intervalo de confiança de 95% (IC). Nós estimamos o risco de viés através da avaliação do estudo dos componentes metodológicos e do risco de erro aleatório através da análise sequencial do ensaio clínico.

Principais resultados

Nós incluímos seis ECCRs com um total de 248 participantes; nenhum dos estudos foram determinados a ter um baixo risco de viés. Nós encontramos doze ensaios clínicos em andamento, dos quais não foi possível obter nenhum dado. Apenas dois ensaios clínicos forneceram dados sobre mortalidade e um deles não teve nenhum evento. Assim esta metanálise não mostrou efeito estatisticamente significante na taxa geral de mortalidade (2,6 % vs 9,5 %, RR 0,28, IC 95 % 0,03 a 2,33). Nossas análises dos dados sobre transfusão sugerem um efeito benéfico do concentrado de fibrinogênio na redução da incidência de transfusões alogênicas (RR 0,47, IC 95 % 0,31 a 0,72). Entretanto, não mostraram efeito em outros desfechos predefinidos, incluindo eventos adversos, como episódios trombóticos.

Conclusão dos autores

Nos seis ECCRs disponíveis, em cirurgias eletivas, o uso do concentrado de fibrinogênio aparentou diminuir a necessidade de transfusão. Entretanto, os ensaios clínicos incluídos são de baixa qualidade com alto risco de viés e não tem força para detectar mortalidade, benefícios ou danos. Além disso, os dados sobre mortalidade são escassos, a heterogeneidade é alta e o sangramento agudo ou severo em cirurgias não eletivas permanece não explorado. Atualmente, evidências fracas dão suporte ao uso do concentrado de fibrinogênio em pacientes com sangramento, como verificado aqui em cirurgias cardíacas eletivas. Mais pesquisas são urgentemente necessárias.

Notas de tradução

Tradução realizada por Marcelo Tabary de Oliveira Carlucci, Unidade de Medicina Baseada em Evidências da Unesp, Brazil. Contato: portuguese.ebm.unit@gmail.com

Plain language summary

Use of fibrinogen concentrate in patients with bleeding 

Fibrinogen is a natural blood protein involved in the coagulation process. Bleeding decreases the blood level, and low levels of this protein may increase bleeding even further, thereby increasing morbidity and mortality. Fibrinogen concentrate is widely used instead of traditional sources of fibrinogen, such as the blood products fresh frozen plasma and cryoprecipitate (a pooled concentrated plasma product), especially in some countries, despite the lack of adequate knowledge derived from previous research to support such an approach. In the present Cochrane systematic review, we set out to assess the benefits and harms of fibrinogen concentrate in patients with bleeding. We searched the databases to August 2013, we identified six randomized trials in cardiac and elective surgical settings that compared fibrinogen concentrate (248 participants) with placebo/other sources or no treatment. Additionally, we found 12 ongoing trials, but we were unable to retrieve any data from them. We could not identify beneficial effects of fibrinogen concentrate on patient survival. In our predefined outcomes, we identified a reduced proportion of patients requiring donor blood transfusion. We could not identify reduced blood loss or any harms or adverse events caused by treatment with fibrinogen concentrate. However, all trials were of low quality and were small, so evidence in support of fibrinogen concentrate in patients with bleeding remains weak.

Résumé simplifié

Utilisation de concentré de fibrinogène chez les patients ayant des problèmes hémorragiques 

Le fibrinogène est une protéine naturelle du sang impliquée dans le processus de coagulation. L'hémorragie réduit la concentration sanguine, et des taux faibles de cette protéine peuvent amplifier l'hémorragie encore plus, et augmenter ainsi la morbidité et la mortalité. Le concentré de fibrinogène est largement utilisé à la place des sources de fibrinogène traditionnelles, telles que les produits sanguins plasma frais congelé et cryoprécipité (un produit de plasma concentré issu de donneurs combinés), surtout dans certains pays, en dépit du manque de données probantes dérivées de la recherche précédente pour soutenir une telle approche. Dans cette revue systématique Cochrane, nous avons entrepris d'évaluer les effets bénéfiques et les effets délétères de l'utilisation de concentré de fibrinogène chez des patients ayant des problèmes hémorragiques. Nous avons effectué des recherches dans les bases de données jusqu'à août 2013, et avons pu identifier six essais randomisés dans des contextes de chirurgie cardiaque et élective ayant comparé le concentré de fibrinogène (248 participants) à un placebo et à d'autres sources de fibrinogène ou à l'absence de traitement. Nous avons également trouvé 12 essais en cours mais nous n'avons pas pu en récupérer les données. Nous n'avons pas pu identifier un effet bénéfique lié à l'utilisation de concentré de fibrinogène sur la survie du patient. Dans nos critères de jugement prédéfinis, nous avons identifié une proportion réduite de patients nécessitant une transfusion sanguine d'un donneur. Nous n'avons pas pu identifier de réduction de la perte de sang ou des effets délétères ou des événements indésirables liés au traitement par le concentré de fibrinogène. Toutefois, tous les essais présentaient une faible qualité et un petit effectif, c'est pourquoi les preuves en faveur du concentré de fibrinogène chez les patients ayant des problèmes hémorragiques restent faibles.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 16th October, 2013
Traduction financée par: Pour la France : Minist�re de la Sant�. Pour le Canada : Instituts de recherche en sant� du Canada, minist�re de la Sant� du Qu�bec, Fonds de recherche de Qu�bec-Sant� et Institut national d'excellence en sant� et en services sociaux.

Resumo para leigos

Uso do concentrado de fibrinogênio em pacientes com sangramento 

O fibrinogênio é uma proteína natural do sangue envolvida no processo da coagulação. O sangramento diminui os níveis sanguíneos do fibrinogênio e os baixos níveis dessa proteína aumentam o sangramento ainda mais, e assim, aumentam a morbidade e a mortalidade. Concentrado de fibrinogênio é amplamente utilizado ao invés das formas tradicionais do fibrinogênio, como os produtos do plasma fresco congelado e o crioprecipitado (um concentrado de produtos do plasma), especialmente em alguns países, apesar da falta de conhecimento adequado derivados de pesquisas prévias para apoiar tal abordagem. Nessa atual revisão sistemática da Cochrane nós avaliamos os benefícios e os riscos do uso do concentrado de fibrinogênio em pacientes com sangramento. Nós buscamos nos bancos dados até Agosto de 2013 e identificamos seis ensaios clínicos randomizados em cirurgias cardíacas e eletivas para comparar o concentrado de fibrinogênio (248 participantes) com o placebo/outras fontes ou sem tratamento. Adicionalmente, nós encontramos 12 ensaios clínicos em andamento mas não foi possível obter qualquer dado sobre eles. Nós não identificamos efeitos benéficos do concentrado de fibrinogênio na sobrevida do paciente. Em nossos desfechos predefinidos nós identificamos uma redução na proporção dos pacientes que precisaram de transfusão de sangue. Nós não identificamos redução da perda sanguínea ou qualquer dano ou efeito adverso causado pelo tratamento com o concentrado de fibrinogênio. Entretanto, todos os ensaios clínicos eram de baixa qualidade e pequenos, portanto a evidencia em suportar o uso do concentrado de fibrinogênio em pacientes com sangramento permanece fraca.

Notas de tradução

Tradução realizada por Marcelo Tabary de Oliveira Carlucci, Unidade de Medicina Baseada em Evidências da Unesp, Brazil. Contato: portuguese.ebm.unit@gmail.com

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