Safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs, including aspirin and paracetamol (acetaminophen) in people receiving methotrexate for inflammatory arthritis (rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, other spondyloarthritis)

 

Abstract

Background

Methotrexate is routinely used in the treatment of inflammatory arthritis. There have been concerns regarding the safety of using concurrent non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), including aspirin, or paracetamol (acetaminophen), or both, in these people.

Objectives

To systematically appraise and summarise the scientific evidence on the safety of using NSAIDs, including aspirin, or paracetamol, or both, with methotrexate in inflammatory arthritis; and to identify gaps in the current evidence, assess the implications of those gaps and to make recommendations for future research to address these deficiencies.

Search methods

We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The Cochrane Library, second quarter 2010); MEDLINE (from 1950); EMBASE (from 1980); the Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR) and the Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE). We also handsearched the conference proceedings for the American College of Rheumatology (ACR) and European League against Rheumatism (EULAR) (2008 to 2009) and checked the websites of regulatory agencies for reported adverse events, labels and warnings.

Selection criteria

Randomised controlled trials and non-randomised studies comparing the safety of methotrexate alone to methotrexate with concurrent NSAIDs, including aspirin, or paracetamol, or both, in people with inflammatory arthritis.

Data collection and analysis

Two authors independently assessed the search results, extracted data and assessed the risk of bias of the included studies.

Main results

Seventeen publications out of 8681 identified studies were included in the review, all of which included people with rheumatoid arthritis using various NSAIDs, including aspirin. There were no identified studies for other forms of inflammatory arthritis.

For NSAIDs, 13 studies were included that used concurrent NSAIDs, of which nine studies examined unspecified NSAIDs. The mean number of participants was 150.4 (range 19 to 315), mean duration 2182.9 (range 183 to 5490) days, although the study duration was not always clearly defined, and the studies were mainly of low to moderate quality. Two of these studies reported no evidence for increased risk of methotrexate-induced pulmonary disease; one study assessed the effect of concurrent NSAIDs on renal function and found no adverse effect; one study identified no adverse effect on liver function; three studies demonstrated no increase in methotrexate withdrawal; and one study showed no increase in all adverse events, including major toxic reactions. However, transient thrombocytopenia was demonstrated in one study, specifically when NSAIDs were taken on the same week day as methotrexate. This study was a retrospective review that involved small numbers only and was of moderate quality; these finding have not been replicated since.

Four studies looked at specific NSAIDs (etodolac, piroxicam, celecoxib and etoricoxib), with a mean number of participants of 25.8 (range 14 to 50) and mean study duration of 16.8 (range 14 to 23) days. These studies were mainly of moderate quality. The studies were primarily pharmacokinetic studies but also reported adverse events as secondary outcomes. There were no clinically significant adverse effects with concomitant piroxicam or etodolac; and only mild adverse events with celecoxib or etoricoxib, such as nausea and vomiting, and headaches.

For aspirin, seven studies provided data on adverse events with the use of aspirin and methotrexate. These studies included a mean number of participants of 100 (range 11 to 232), had a mean duration of 1325 (range 8 to 2928) days and were mainly of low to moderate quality. Two of the studies reported no evidence for increased risk of methotrexate-induced pulmonary disease and two studies showed no increase in all adverse events including major toxic reactions; however, none of these studies specified the dose of aspirin that was used. One study demonstrated that concurrent aspirin adversely affected liver function at a mean dose of 6.84 tablets of aspirin per day, which is a possible daily dose of 2.1 g presuming that 300 mg aspirin tablets were given. A further study described a partially reversible decline in renal function with 2 g daily of aspirin. One study reported no increase in adverse events with 975 g aspirin daily, however the study duration was only one week.

For paracetamol, no studies were identified for inclusion.

Authors' conclusions

In the management of rheumatoid arthritis, the concurrent use of NSAIDs with methotrexate appears to be safe provided appropriate monitoring is performed. The use of anti-inflammatory doses of aspirin should be avoided.

 

Plain language summary

Non-steroidal anti-inflammatory drugs, including aspirin and paracetamol (acetaminophen) in people taking methotrexate for inflammatory arthritis

This summary of a Cochrane review describes what we know from research about any safety issues from using non-steroidal anti-inflammatory drugs, or NSAIDs, including aspirin, or paracetamol (acetaminophen), or both, along with methotrexate in people with inflammatory arthritis.

The review shows that in people with inflammatory arthritis:

- NSAIDs, including aspirin, plus methotrexate may not increase lung problems in people with rheumatoid arthritis.

- High dose aspirin plus methotrexate may increase liver problems in people with rheumatoid arthritis.

- High dose aspirin plus methotrexate may increase kidney problems in people with rheumatoid arthritis.

- NSAIDs plus methotrexate may cause a brief and mild increase in blood problems (low platelet count) in people with rheumatoid arthritis, particularly if NSAIDs are taken on the same day as methotrexate.

- NSAIDs, including aspirin, plus methotrexate seems not to increase the chance of people with rheumatoid arthritis stopping taking their methotrexate due to side effects.

- No studies were found that looked at paracetamol plus methotrexate.

- No studies were found in people with conditions other than rheumatoid arthritis.

Often we do not have precise information about side effects and complications, particularly for rare but serious side effects. Possible side effects associated with high dose paracetamol includes liver problems. NSAIDs, including aspirin, may cause stomach, kidney or heart problems, and methotrexate may cause stomach problems, liver problems, anaemia or infection.

What is inflammatory arthritis, and what drugs are used to treat pain?

Inflammatory arthritis is a group of diseases that includes rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis and other types of spondyloarthritis. When you have inflammatory arthritis, your immune system, which normally fights infection, attacks your joints. This makes your joints swollen, stiff and painful. In rheumatoid arthritis, the small joints of your hands and feet are usually affected first. In contrast, in ankylosing spondylitis the joints of the spine are the most affected. There is no cure for inflammatory arthritis at present, so the treatments aim to relieve pain and stiffness and improve your ability to move.

People with inflammatory arthritis therefore often need to use painkillers, like paracetamol, and NSAIDs such as aspirin or ibuprofen to help ease their pain. Paracetamol, also called acetaminophen, is used to relieve pain but does not affect swelling; non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), such as aspirin, ibuprofen, diclofenac and cyclo-oxygenase-2 inhibitors or COX-2s (for example celecoxib), are used to decrease pain and swelling.

Methotrexate is one of the medications most commonly used to treat people with inflammatory arthritis. Methotrexate is a disease-modifying anti-rheumatic drug.  Methotrexate can treat rheumatoid arthritis by decreasing the activity of the immune system. Methotrexate is a common treatment for rheumatoid arthritis and may be prescribed in combination with other drugs, especially for people who are not improving on methotrexate alone. Disease-modifying anti-rheumatic drugs like methotrexate come as tablets, capsules and, in some cases, injections. Unfortunately, there have been some concerns in the past that it may not be safe to use methotrexate at the same time as the painkillers that patients with inflammatory arthritis often need to use.

 

Résumé

Contexte

Le méthotrexate est généralement utilisé pour le traitement de l'arthrite inflammatoire. La tolérance concernant l'utilisation concomitante de médicaments antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris l'aspirine et/ou le paracétamol (acétaminophène), chez les personnes souffrant d'arthrite inflammatoire est discutée.

Objectif

Évaluer et synthétiser systématiquement les preuves scientifiques démontrant la tolérance de l'utilisation d'AINS, y compris l'aspirine et/ou le paracétamol, avec le méthotrexate dans le traitement de l'arthrite inflammatoire; et identifier toute lacune figurant dans les preuves actuelles, évaluer les implications de ces lacunes et émettre des recommandations pour des recherches futures afin de résoudre ces carences.

Stratégie de recherche

Nous avons effectué des recherches dans le registre Cochrane des essais contrôlés  Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The Cochrane Library 2010, deuxième trimestre 2010); MEDLINE (à partir de 1950); EMBASE (à partir de 1980); la Base des revues systématiques Cochrane (CDSR) et la Base des résumés des revues systématiques hors Cochrane (DARE). Nous avons également effectué des recherches manuelles dans les actes de conférences de l'American College of Rheumatology (ACR) et de la European League against Rheumatism (EULAR) (2008 à 2009) et consulté les sites Internet des organismes de réglementation concernant des événements indésirables signalés, des indications et des mises en garde.

Critères de sélection

Les essais contrôlés randomisés et les études non randomisées comparant la tolérance du méthotrexate seul au méthotrexate combiné à la prise concomitante d'AINS, y compris l'aspirine et/ou le paracétamol, chez les personnes souffrant d'arthrite inflammatoire.

Collecte de données et analyse

Deux auteurs ont indépendamment évalué les résultats des recherches, extrait des données et évalué les risques de biais des études incluses.

Principaux résultats

Dixsept publications sur les 8681 études identifiées ont été incluses dans la revue, toutes impliquaient des personnes souffrant d'arthrite rhumatoïde traitées avec plusieurs AINS, y compris l'aspirine. Aucune étude sur les autres formes d'arthrites inflammatoires n'a été identifiée.

Dans le cas des AINS, 13 études utilisant des AINS concomitants ont été incluses, dont neuf études ont examiné des AINS non spécifiés. Le nombre moyen de participants était de 150,4 (de 19 à 315), la durée moyenne de 2182,9 (de 183 à 5490) jours, bien que la durée des études n'était pas toujours clairement reportée et leur qualité était généralement faible à modérée. Deux de ces études n'ont révélé aucune preuve de risque accru lié à une maladie pulmonaire induite par le méthotrexate; une étude a évalué les effets d'AINS concomitants sur la fonction rénale et n'a révélé aucun effet indésirable; une étude n'a identifié aucun effet indésirable sur la fonction hépatique; trois études n'ont révélé aucune augmentation des événements indésirables suite à l'arrêt prématuré du méthotrexate; et une étude n'a révélé aucune augmentation de l'ensemble des événements indésirables, y compris les principales réactions toxiques. Toutefois, une étude a révélé la présence d'une thrombocytopénie transitoire, plus particulièrement lors de la prise d'AINS le même jour de semaine que le méthotrexate. Cette étude servait de revue rétrospective n'impliquant que des effectifs réduits et était de qualité modérée; ces découvertes n'ont pas été renouvelées depuis cette étude.

Quatre études ont examiné des AINS spécifiques (étodolac, piroxicam, célécoxib et étoricoxib) avec un nombre moyen de participants de 25,8 (de 14 à 50) et une durée d'étude moyenne de 16,8 (de 14 à 23) jours. La qualité de ces études était généralement modérée. Ces études étaient essentiellement des études pharmacocinétiques, mais indiquaient aussi des événements indésirables comme résultats secondaires. Aucun effet indésirable cliniquement significatif n'a été signalé avec la prise concomitante de piroxicam ou d'étodolac, mais uniquement des événements indésirables liés à la prise de célécoxib ou d'étoricoxib, tels que des nausées, des vomissements et des céphalées.

Dans le cas de l'aspirine, sept études ont fourni des données portant sur des événements indésirables liés à la prise d'aspirine et de méthotrexate. Ces études comptaient une moyenne de 100 (de 11 à 232) participants, avaient une durée moyenne de 1325 (de 8 à 2928) jours et leur qualité était généralement faible à modérée. Deux de ces études n'ont révélé aucune preuve de risque accru de pathologie pulmonaire induite par le méthotrexate et deux études n'ont révélé aucune augmentation de l'ensemble des événements indésirables, y compris les principales réactions toxiques. Toutefois, aucune de ces études n'a précisé la dose d'aspirine prescrite. Une étude a révélé que la prise concomitante d'aspirine avait eu un effet indésirable sur la fonction hépatique à une dose moyenne de 6,84 comprimés par jour, ce qui représente une dose quotidienne possible de 2,1 g, en supposant que 300 mg de comprimés d'aspirine aient été prescrits. Une autre étude a décrit diminution de la fonction rénale avec la prise quotidienne de 2 g d'aspirine, partiellement réversible. Une étude n'a révélé aucune augmentation des événements indésirables avec la prise quotidienne de 975 g d'aspirine. Toutefois, la durée de l'étude s'étendait sur une semaine seulement.

Dans le cas du paracétamol, aucune étude n'a été identifiée pour l'inclusion.

Conclusions des auteurs

Dans le cadre de la gestion de l'arthrite rhumatoïde, la prise concomitante d'AINS avec le méthotrexate semble ne présenter aucun danger, en raison d'une surveillance adaptée. Il est recommandé d'éviter toute prescription de doses antiinflammatoires d'aspirine.

Tolérance des médicaments antiinflammatoires non stéroïdiens, y compris l'aspirine et le paracétamol (acétaminophène), chez des personnes suivant un traitement au méthotrexate pour le traitement de l'arthrite inflammatoire (arthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante, arthrite psoriasique, spondylarthrite autre)

Traduction

Centre Cochrane Français  Décembre 2011

 

Plain language summary (fr)

Resume En Langage Simplifie

Médicaments antiinflammatoires non stéroïdiens, y compris l'aspirine et le paracétamol (acétaminophène), prescrits à des personnes suivant un traitement au méthotrexate pour soigner une arthrite inflammatoire

Ce récapitulatif d'une revue Cochrane décrit les connaissances issues de nos recherches portant sur les problèmes de tolérance des médicaments antiinflammatoires non stéroïdiens, ou AINS, y compris l'aspirine et/ou le paracétamol (acétaminophène), associés à la prise de méthotrexate chez les personnes souffrant d'arthrite inflammatoire.

Cette revue démontre que chez les patients souffrant d'arthrite inflammatoire:

 Les AINS, y compris l'aspirine, associés à la prise de méthotrexate, n'augmentent pas obligatoirement les problèmes pulmonaires chez les personnes souffrant d'arthrite rhumatoïde.

 Des doses élevées d'aspirine, associées à la prise de méthotrexate, peuvent accroître les problèmes hépatiques chez les personnes souffrant d'arthrite rhumatoïde.

 Des doses élevées d'aspirine, associées à la prise de méthotrexate, peuvent accroître les problèmes rénaux chez les personnes souffrant d'arthrite rhumatoïde.

 Les AINS, associés à la prise de méthotrexate, peuvent entraîner une brève et légère augmentation des problèmes sanguins (baisse du nombre de plaquettes) chez les personnes souffrant d'arthrite rhumatoïde, à condition que les AINS soient pris le même jour que le méthotrexate.

 Les AINS, y compris l'aspirine, associés à la prise de méthotrexate, n'augmentent pas obligatoirement les possibilités d'arrêt du méthotrexate en raison d'effets secondaires chez les personnes souffrant d'arthrite rhumatoïde.

 Aucune étude sur le paracétamol, associé à la prise de méthotrexate, n'a été trouvée.

 Aucune étude présentant des conditions autres que l'arthrite rhumatoïde n'a été trouvée.

Les informations dont nous disposons sur les effets secondaires et les complications, notamment les effets secondaires rares mais graves, sont généralement imprécises. Des problèmes hépatiques correspondent à d'éventuels effets secondaires associés à une dose élevée de paracétamol. Les AINS, y compris l'aspirine, peuvent causer des problèmes gastriques, rénaux ou cardiaques et le méthotrexate peut causer des problèmes gastriques, hépatiques, anémiques ou infectieux.

Qu'estce que l'arthrite inflammatoire et quels médicaments sont utilisés pour traiter la douleur?

L'arthrite inflammatoire regroupe plusieurs maladies dont: l'arthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante, l'arthrite psoriasique et d'autres types de spondylarthrites. Lorsque vous souffrez d'une arthrite inflammatoire, votre système immunitaire, qui combat normalement les infections, attaque vos articulations. Ces dernières gonflent, se raidissent et deviennent douloureuses. Dans le cas de l'arthrite rhumatoïde, les petites articulations de vos mains et de vos pieds sont généralement les premières touchées. En revanche, dans le cas de la spondylarthrite ankylosante, les articulations de la colonne vertébrale sont les plus touchées. Il n'existe à l'heure actuelle aucun remède pour soigner l'arthrite inflammatoire. Les traitements visent donc à soulager la douleur et la raideur, ainsi qu'à améliorer votre capacité à vous déplacer.

Par conséquent, les personnes souffrant d'arthrite inflammatoire doivent souvent prendre des antidouleurs, comme le paracétamol, ainsi que des AINS, comme l'aspirine ou l'ibuprofène, pour soulager la douleur. Le paracétamol, aussi connu sous le nom d' « acétaminophène », est utilisé pour soulager la douleur, mais n'atténue pas les gonflements; les médicaments antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS), comme l'aspirine, l'ibuprofène, le diclofénac et les inhibiteurs cyclooxygénase2 ou COX2 (par exemple: le célécoxib), sont utilisés pour atténuer la douleur et les gonflements.

Le méthotrexate est l'un des médicaments les plus couramment utilisés pour le traitement des personnes souffrant d'arthrite inflammatoire. Il s'agit d'un traitement de l'arthrite rhumatoide. Il permet de traiter l'arthrite rhumatoïde en réduisant l'activité du système immunitaire. Il sert de traitement courant de l'arthrite rhumatoïde et peut être prescrit avec d'autres médicaments, surtout chez les personnes dont l'état ne s'améliore pas suite à la prise de méthotrexate seul. Les médicaments antiarthritiques rhumatoïdes, comme le méthotrexate, se présentent sous la forme de comprimés, de gélules et, dans certains cas, de piqÛres. Malheureusement, la tolérance du méthotrexate, associé à la prise régulière d'antidouleurs prescrits aux patients souffrant d'arthrite inflammatoire, est remise en cause.