Combination therapy for pain management in inflammatory arthritis (rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, other spondyloarthritis)

  • Review
  • Intervention

Authors

  • Sofia Ramiro,

    Corresponding author
    1. Hospital Garcia de Orta, Department of Rheumatology, Almada, Portugal
    2. Academic Medical Centre, Department of Clinical Immunology & Rheumatology, Amsterdam, Netherlands
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  • Helga Radner,

    1. Medical University Vienna, Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine 3, Vienna, Austria
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  • Désirée van der Heijde,

    1. Leiden University Medical Center, Department of Rheumatology, Leiden, Netherlands
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  • Astrid van Tubergen,

    1. Maastricht University Medical Center, Department of Medicine, Division of Rheumatology, Maastricht, Limburg, Netherlands
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  • Rachelle Buchbinder,

    1. Department of Epidemiology and Preventive Medicine, School of Public Health and Preventive Medicine, Monash University, Monash Department of Clinical Epidemiology at Cabrini Hospital, Malvern, Victoria, Australia
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  • Daniel Aletaha,

    1. Medical University Vienna, Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine 3, Vienna, Austria
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  • Robert BM Landewé

    1. Academic Medical Centre, Department of Clinical Immunology & Rheumatology, Amsterdam, Netherlands
    2. Atrium Medical Centre, Department of Rheumatology, Heerlen, Limburg, Netherlands
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Abstract

Background

Despite optimal therapy with disease-modifying antirheumatic drugs, many people with inflammatory arthritis (IA) continue to have persistent pain that may require additional therapy.

Objectives

To assess the benefits and safety of combination pain therapy for people with IA (rheumatoid arthritis (RA), ankylosing spondylitis (AS), psoriatic arthritis (PsA) and other spondyloarthritis (SpA)). We planned to assess differences in effects between patients on background disease-modifying antirheumatic drug (DMARD) therapy and patients on no background therapy in subgroup analyses.

Search methods

We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The Cochrane Library); MEDLINE; and EMBASE. We did not impose any date or language restrictions in the search. We also handsearched conference proceedings of the American College of Rheumatology and the European League against Rheumatism (2008-10).

Selection criteria

Randomised and controlled clinical trials (RCTs and CCTs) assessing combination therapy (at least two drugs from the following classes: analgesics, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), opioids, opioid-like drugs and neuromodulators (antidepressants, anticonvulsants and muscle relaxants)) compared with monotherapy, for adults with IA (RA, AS, PsA and other SpA). We speficically excluded studies that did not report pain or studies without a standardised pain scale as an outcome measure.

Data collection and analysis

Two review authors independently selected trials for inclusion, assessed risk of bias and extracted data.

Main results

Twenty-three trials (total of 912 patients) met the inclusion criteria (22 in RA; one in a mixed population of RA and osteoarthritis); all except one were published before 1990. Most study populations were not taking DMARDs (e.g. methotrexate, sulphasalazine, hydroxychloroquine and leflunomide) and all studies were performed prior to the introduction of biologic therapies (e.g. etanercept, infliximab and adalimumab). All trials were at high risk of bias, heterogeneity precluded meta-analysis, and we were only able to report a general description of results.

The majority (18 studies, 78%) found no differences between the combination and monotherapy treatments they studied, while five (22%) reported conflicting results, favouring either the combination or monotherapy arms.

From the 12 trials on NSAID + analgesic vs NSAID, nine reported no significant difference between the interventions, while three did: in two, the combination therapy achieved better pain control; and the third trial compared combination therapy with two different dosages of monotherapy (NSAID alone) and reported that a high dose phenylbutazone was superior to combination therapy (paracetamol + aspirin), which was superior to low dose phenylbutazone.

From the five studies on the combination of two NSAIDS vs one NSAID, four reported no significant differences between interventions, and one reported significantly better pain control with combination therapy.

The single trial comparing a combination of opioid + neuromodulator vs opioid reported better pain control with monotherapy.

The remaining trials (NSAID + neuromodulator vs NSAID (3 trials); opioid + NSAID vs NSAID (1 trial); and opioid + analgesic vs analgesic (1 trial)) found no significant difference between combination therapy and monotherapy.

Information regarding withdrawals due to inadequate analgesia and safety was incompletely reported, but in general there were no differences between combination therapy and monotherapy.

No data were available that addressed the value of combination pain therapy or monotherapy for people with IA who have optimal disease suppression. There were no studies that included patients with AS, PsA or SpA.

Authors' conclusions

Based on 23 trials, all at high risk of bias, there is insufficient evidence to establish the value of combination therapy over monotherapy for people with IA. Importantly, there are no studies addressing the value of combination therapy for patients with IA who have persistent pain despite optimal disease suppression. Well designed trials are needed to address this question.

Résumé scientifique

Combination therapy for pain management in inflammatory arthritis (rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, other spondyloarthritis)

Contexte

Malgré un traitement optimal avec des médicaments de fond antirhumatismaux, de nombreuses personnes souffrant d'arthrite inflammatoire (AI) continuent à avoir des douleurs persistantes qui peuvent nécessiter un traitement supplémentaire.

Objectifs

Évaluer les avantages et l'innocuité de l’association de traitements antalgiques pour les personnes souffrant d'AI (polyarthrite rhumatoïde (PR), spondylarthrite ankylosante (SA), arthrite psoriasique (APs) et autres spondylarthropathies (SpA)). Nous avons prévu d’évaluer par des analyses de sous-groupes les différences d’effets entre les patients sous traitement de fond et les patients sans traitement de fond.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué une recherche dans le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) (The Cochrane Library); MEDLINE et EMBASE. Nous n'avons imposé aucune restriction de date ou de langue à la recherche. Nous avons également recherché manuellement dans les publications des congrès de l'American College of Rheumatology et de la Ligue européenne contre le rhumatisme (2008-10).

Critères de sélection

Des essais contrôlés randomisés (ECR) et des essais contrôlés quasi-randomisés évaluant la thérapie combinée (au moins deux médicaments des classes suivantes : analgésiques, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), opiacés, opioïdes et neuromodulateurs (antidépresseurs, anticonvulsivants et myorelaxants)) par rapport à la monothérapie, pour les adultes souffrant d'AI (PR, SA, APs et autres SpA). Nous avons spécifiquement exclu les études qui n'ont pas rendu compte de la douleur ou les études n'utilisant pas d'échelle de douleur standardisée pour mesurer les résultats.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont indépendamment sélectionné les essais à inclure, évalué les risques de biais et extrait les données.

Résultats principaux

Vingt-trois essais (912 patients au total) répondaient aux critères d'inclusion (22 en PR, un dans une population mixte de PR et d'arthrose) ; tous sauf un avaient été publiés avant 1990. La plupart des populations étudiées ne prenaient pas d'ARMM (ex. méthotrexate, sulfasalazine, hydroxychloroquine et léflunomide) et toutes les études avaient été réalisées avant l'introduction des thérapies biologiques (par ex. étanercept, infliximab et adalimumab). Tous les essais étaient à risque élevé de biais, l'hétérogénéité empêchait une méta-analyse, et nous pouvions seulement rapporter une description générale des résultats.

La majorité (18 études, 78%) n’a trouvé aucune différence entre la thérapie combinée et les monothérapies étudiées, alors que cinq (22%) ont fait état de résultats contradictoires, favorisant soit la combinaison soit la monothérapie.

Des 12 essais comparant AINS + antalgique à AINS, neuf n'ont fait état d'aucune différence significative entre les traitements, contrairement aux trois autres : dans deux, la thérapie combinée permettait un meilleur contrôle de la douleur; et le troisième essai comparait la thérapie combinée avec deux dosages différents de la monothérapie (AINS seuls) et indiquait qu'une dose élevée de phénylbutazone était supérieure à la thérapie combinée (paracétamol + aspirine), elle-même supérieure à la phénylbutazone à faible dose.

Parmi les cinq études comparant la combinaison de deux AINS avec un seul AINS, quatre ne signalaient aucune différence significative entre les interventions, et une faisait état d'un soulagement significativement meilleur de la douleur avec la thérapie combinée. .

Le seul essai comparant une combinaison opioïde + neuromodulateur à opioïde seul faisait état d’un meilleur contrôle de la douleur avec la monothérapie.

Les essais restants (AINS + neuromodulateur vs AINS (3 essais) ; opioïde + AINS vs AINS (1 essai) ; et opioïde + analgésique vs analgésique (1 essai)) n'ont trouvé aucune différence significative entre la thérapie combinée et la monothérapie. .

L'information concernant les arrêts prématurés liés à des problèmes d’analgésie et de sécurité était rapportée de manière incomplète, mais en général il n'y avait pas de différence entre la thérapie combinée et la monothérapie.

Aucune donnée n'était disponible concernant la valeur de la thérapie combinée ou de la monothérapie contre la douleur pour les personnes souffrant d'AI et ayant obtenu une suppression optimale de la maladie. Aucune étude n'incluait de patients souffrant de SA, d'APs ou de SpA..

Conclusions des auteurs

Sur la base de 23 essais, tous à risque élevé de biais, il n'y a pas suffisamment d'éléments probants pour affirmer l’intérêt de la thérapie combinée par rapport à la monothérapie pour les personnes souffrant d'AI. Surtout, il n'existe aucune étude abordant l’intérêt de la thérapie combinée pour les patients atteints d'AI et souffrant de douleurs persistantes malgré une suppression optimale de la maladie. Des essais bien conçus seront nécessaires pour répondre à cette question.

Plain language summary

Combining two or more drugs vs one drug for pain control in inflammatory arthritis

This summary of a Cochrane review presents what we know from research about the effect of a combination of two pain relieving drugs for pain control in inflammatory arthritis (IA).

We are uncertain if two pain relieving drugs such as paracetamol (also called acetaminophen) (e.g. Panadol® and Tylenol®) plus non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), or paracetamol plus aspirin compared with one drug improved pain, because only single studies of low quality evidence were available. For the same reason, we do not have precise information about side effects and complications.

What is IA, and what drugs are used to treat pain?

IA is a group of diseases that includes rheumatoid arthritis (RA), ankylosing spondylitis (AS), psoriatic arthritis (PsA) and other spondyloarthritis (SpA). When you have IA, your immune system, which normally fights infection, attacks your joints. This makes your joints swollen, stiff and painful. In RA, the small joints of your hands and feet are usually affected first. In contrast, in AS, the joints of the spine are the most affected. PsA is characterised by inflammation of the skin, psoriasis, and joints and, depending on the disease type, can affect the small joints of the hands and feet or more the spine. There is no cure for IA at present, so the treatments aim to relieve pain and stiffness and improve your ability to move. Patients are started on disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) (e.g. methotrexate, sulphasalazine, hydroxychloroquine and leflunomide) as soon as possible in an attempt to control the inflammation and to prevent the progression of the disease. Many people continue to have pain despite optimal disease treatment and have the need for specific medication to control pain.

Several drugs can be used to treat pain in IA. Paracetamol/acetaminophen, is used to relieve pain but does not affect swelling; NSAIDs such as ibuprofen, diclofenac and COX-2s (e.g. celecoxib), are used to reduce pain and swelling; and opioids, such as codeine-containing Tylenol®, hydromorphone (Dilaudid), oxycodone (Percocet and Percodan), morphine and tramadol are powerful pain-relieving substances. Other drugs have some pain relieving properties and can therefore be used to mainly control pain. This is the case of the so-called neuromodulators, such as antidepressants (e.g. fluoxetine, paroxetine and amitriptyline), anticonvulsants (e.g. gabapentine and pregabaline) or muscle relaxants (e.g. diazepam). It is not clear if combining two of these drugs offers the best treatment and which drugs cause more side effects. It is known that, for instance, high doses of paracetamol/acetaminophen may cause stomach problems, such as ulcers, and NSAIDs may cause stomach, kidney or heart problems.

Best estimate of what happens to people with IA who take combination therapy for pain

There is insufficient evidence to establish the value of combination therapy over monotherapy for people with IA. We included 23 studies in this review, all at high risk of bias (i.e. high chance of giving invalid results). Twenty-two of the trials were in patients with RA and one in a mixed population (RA and osteoarthritis). There were no studies in patients with AS, PsA or SpA. Included studies were old (all but one were published before 1990) and patients were, in general, not on optimal disease-modifying antirheumatic drugs, as is standard current practice. Therefore, it is not possible to draw conclusions about the value of combination pain therapy over monotherapy for people with IA. Importantly, there are no studies addressing the value of combination therapy for patients with IA who have persistent pain despite optimal disease suppression. Well designed studies are needed to address this question.

Résumé simplifié

La combinaison de deux médicaments ou plus p/r à un seul médicament pour soulager la douleur de l'arthrite inflammatoire

Ce résumé d'une revue Cochrane présente ce que nous savons de la recherche sur l'effet d'une combinaison de deux médicaments antidouleurs pour soulager la douleur de l'arthrite inflammatoire (AI).

Nous ne savons pas avec certitude si deux médicaments antidouleurs comme le paracétamol (aussi appelé acétaminophène) (par ex. Panadol® et Tylenol®) avec des anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) ou le paracétamol avec l'aspirine soulagent mieux la douleur qu'un seul médicament, parce qu'une seule étude était disponible dont les preuves étaient de faible qualité. Pour la même raison, nous n'avons pas d'informations précises sur les effets secondaires et les complications.

Qu'est-ce que l'AI, et quels médicaments sont-ils utilisés pour traiter la douleur?

L'AI est un groupe de maladies qui comprend la polyarthrite rhumatoïde (PR), la spondylarthrite ankylosante (SA), l'arthrite psoriasique (APs) et autres spondylarthrites (SpA). Lorsque vous avez une AI, votre système immunitaire qui combat normalement l'infection, attaque vos articulations. Cela fait gonfler vos articulations et les rend raides et douloureuses. Dans la PR, les petites articulations de vos mains et de vos pieds sont généralement les premières touchées. En revanche, dans la SA, les articulations de la colonne vertébrale sont les plus touchées. L'APs est caractérisée par une inflammation de la peau (le psoriasis) et des articulations et, selon le type de maladie, elle peut affecter les petites articulations des mains et des pieds ou plutôt la colonne vertébrale. Il n'existe à l'heure actuelle aucun remède pour les AI, donc les traitements visent à soulager la douleur et la raideur et à améliorer votre capacité à vous déplacer. Les patients sont d'abord mis dès que possible sous médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM) (par ex. méthotrexate, sulfasalazine, hydroxychloroquine et léflunomide) pour essayer de contrôler l'inflammation et prévenir la progression de la maladie. Beaucoup de gens continuent à avoir mal malgré un traitement optimal de la maladie et ont besoin de médicaments spécifiques pour soulager la douleur.

Plusieurs médicaments peuvent être utilisés pour traiter la douleur dans les AI. Le paracétamol/acétaminophène, est utilisé pour soulager la douleur, mais n'affecte pas l'enflure ; les AINS comme l'ibuprofène, le diclofénac et les COX-2 (par ex. le célécoxib), sont utilisés pour réduire la douleur et l'enflure ; et les opioïdes, tels que le Tylenol ® qui contient de la codéine, l'hydromorphone (Dilaudid), l'oxycodone (Percocet et Percodan), la morphine et le tramadol sont de puissantes substances antidouleurs. D'autres médicaments ont certaines propriétés antidouleur et peuvent donc être utilisées pour essentiellement contrôler la douleur. C'est le cas de ceux qu'on appelle les neuromodulateurs, comme les antidépresseurs (par ex. fluoxétine, paroxétine et amitriptyline), les anticonvulsivants (par ex. gabapentine et prégabaline) ou les relaxants musculaires (par ex. diazépam). Il n'est pas clair si la combinaison de deux de ces médicaments offre le meilleur traitement et quels médicaments causent le plus d'effets secondaires. Il est connu, par exemple, que de fortes doses de paracétamol/acétaminophène peuvent causer des problèmes à l'estomac, comme des ulcères, et que les AINS peuvent provoquer des problèmes à l'estomac, aux reins ou au cœur.

Meilleure estimation de ce qui arrive aux personnes souffrant d'AI qui prennent une thérapie combinée contre la douleur

Les preuves sont insuffisantes pour déterminer la valeur ajoutée de la thérapie combinée par rapport à la monothérapie pour les personnes souffrant d'AI. Nous avons inclus 23 études dans cette revue, toutes à risque élevé de biais (c'est à dire ayant de fortes chances de produire des résultats non valides). Vingt-deux des essais portaient sur des patients atteints de PR et une concernait une population mixte (PR et arthrose). Aucune étude ne portait sur des patients souffrant de SA, d'APs ou de SpA. Les études incluses étaient anciennes (toutes sauf une avaient été publiées avant 1990) et les patients n'étaient pas, en général, sous médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie optimaux, comme le veut la norme actuelle. Par conséquent, il n'est pas possible de tirer de conclusions sur la valeur ajoutée de la thérapie combinée de la douleur par rapport à la monothérapie, pour les personnes souffrant d'AI. Surtout, il n'existe aucune étude abordant la valeur de la thérapie combinée pour les patients atteints d'AI qui souffrent de douleurs persistantes malgré une suppression optimale de la maladie. Des essais bien conçus seront nécessaires pour répondre à cette question.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st November, 2011
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français