Antibody induction therapy for lung transplant recipients

  • Review
  • Intervention

Authors

  • Luit Penninga,

    Corresponding author
    1. Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, Department 7812, Copenhagen, Denmark
    • Luit Penninga, Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, Department 7812, Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, Blegdamsvej 9, Copenhagen, DK-2100, Denmark. LP@ctu.dk. luitpenninga@hotmail.com.

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  • Christian H Møller,

    1. Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, Department of Cardiothoracic Surgery, RT 2152, Copenhagen, Denmark
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  • Elisabeth I Penninga,

    1. Bispebjerg Hospital, Department of Clinical Pharmacology, Copenhagen, Denmark
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  • Martin Iversen,

    1. Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, Medical Department B-2142, Division of Lung Transplantation, Copenhagen, Denmark
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  • Christian Gluud,

    1. Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, Department 7812, Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, The Cochrane Hepato-Biliary Group, Copenhagen, Denmark
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  • Daniel A Steinbrüchel

    1. Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, Department of Cardiothoracic Surgery, RT 2152, Copenhagen, Denmark
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Abstract

Background

Lung transplantation has become a valuable and well-accepted treatment option for most end-stage lung diseases. Lung transplant recipients are at risk of transplanted organ rejection, and life-long immunosuppression is necessary. Clear evidence is essential to identify an optimal, safe and effective immunosuppressive treatment strategy for lung transplant recipients. Consensus has not yet been achieved concerning use of immunosuppressive antibodies against T-cells for induction following lung transplantation.

Objectives

We aimed to assess the benefits and harms of immunosuppressive T-cell antibody induction with ATG, ALG, IL-2RA, alemtuzumab, or muromonab-CD3 for lung transplant recipients.

Search methods

We searched the Cochrane Renal Group's Specialised Register to 4 March 2013 through contact with the Trials Search Co-ordinator using search terms relevant to this review. Studies contained in the Specialised Register are identified through search strategies specifically designed for CENTRAL, MEDLINE and EMBASE.

Selection criteria

We included all randomised controlled trials (RCTs) that compared immunosuppressive monoclonal and polyclonal T-cell antibody induction for lung transplant recipients. An inclusion criterion was that all participants must have received the same maintenance immunosuppressive therapy within each study.

Data collection and analysis

Three authors extracted data. We derived risk ratios (RR) for dichotomous data and mean differences (MD) for continuous data with 95% confidence intervals (CI). Methodological risk of bias was assessed using the Cochrane risk of bias tool and trial sequential analyses were undertaken to assess the risk of random errors (play of chance).

Main results

Our review included six RCTs (representing a total of 278 adult lung transplant recipients) that assessed the use of T-cell antibody induction. Evaluation of the included studies found all to be at high risk of bias.

We conducted comparisons of polyclonal or monoclonal T-cell antibody induction versus no induction (3 studies, 140 participants); polyclonal T-cell antibody versus no induction (3 studies, 125 participants); interleukin-2 receptor antagonists (IL-2RA) versus no induction (1 study, 25 participants); polyclonal T-cell antibody versus muromonab-CD3 (1 study, 64 participants); and polyclonal T-cell antibody versus IL-2RA (3 studies, 100 participants). Overall we found no significant differences among interventions in terms of mortality, acute rejection, adverse effects, infection, pneumonia, cytomegalovirus infection, bronchiolitis obliterans syndrome, post-transplantation lymphoproliferative disease, or cancer.

We found a significant outcome difference in one study that compared antithymocyte globulin versus muromonab-CD3 relating to adverse events (25/34 (74%) versus 12/30 (40%); RR 1.84, 95% CI 1.13 to 2.98). This suggested that antithymocyte globulin increased occurrence of adverse events. However, trial sequential analysis found that the required information size had not been reached, and the cumulative Z-curve did not cross the trial sequential alpha-spending monitoring boundaries.

None of the studies reported quality of life or kidney injury. Trial sequential analyses indicated that none of the meta-analyses achieved required information sizes and the cumulative Z-curves did not cross the trial sequential alpha-spending monitoring boundaries, nor reached the area of futility.

Authors' conclusions

No clear benefits or harms associated with the use of T-cell antibody induction compared with no induction, or when different types of T-cell antibodies were compared were identified in this review. Few studies were identified that investigated use of antibodies against T-cells for induction after lung transplantation, and numbers of participants and outcomes were also limited. Assessment of the included studies found that all were at high risk of methodological bias.

Further RCTs are needed to perform robust assessment of the benefits and harms of T-cell antibody induction for lung transplant recipients. Future studies should be designed and conducted according to methodologies to reduce risks of systematic error (bias) and random error (play of chance).

Résumé scientifique

Traitement d'induction par anticorps chez les receveurs de greffe des poumons

Contexte

La greffe des poumons est devenue une option de traitement utile et bien acceptée pour la plupart des maladies pulmonaires en phase terminale. Les receveurs de greffe des poumons sont à risque de rejet d'organe transplanté, et l'immunosuppression à vie est nécessaire. Des preuves claires sont essentielles pour identifier une stratégie de traitement immunosuppresseur optimale, efficace et sûr chez les receveurs de greffe des poumons. À l’heure actuelle, aucun consensus n'a été obtenu concernant l'utilisation des anticorps immunosuppresseurs dirigés contre les cellules-T pour l'induction suite à une greffe des poumons.

Objectifs

Nous avons cherché à évaluer les bénéfices et les inconvénients de l'induction d'anticorps immunosuppresseurs à cellules T, avec desGAT, ALG IL-2RA, l'alemtuzumab, ou le muromonab-CD3 chez les receveurs de greffe des poumons.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre spécialisé du groupe Cochrane sur le rein jusqu’au 4 mars 2013 par contact avec le coordinateur de recherche d'études en utilisant des termes de recherche pertinents pour cette revue. Les études inclues dans le registre spécialisé sont identifiées par des stratégies de recherche spécifiquement conçues pour CENTRAL, MEDLINE et EMBASE.

Critères de sélection

Nous avons inclus tous les essais contrôlés randomisés (ECR) qui comparaient l’induction des immunosuppresseurs monoclonaux et celle d'anticorps polyclonaux de cellules T pour les receveurs de greffe des poumons. Un critère d'inclusion était que tous les participants devaient avoir reçu le même traitement immunosuppresseur de maintenance dans chaque étude.

Recueil et analyse des données

Trois auteurs ont extrait les données de manière indépendante. Nous avons déduit les risques relatifs (RR) pour les données dichotomiques et les différences moyennes (DM) pour les données continues avec des intervalles de confiance (IC) à 95%. Le risque de biais méthodologique a été évalué au moyen de l'outil Cochrane de risque de biais et des analyses séquentielles d'essais ont été réalisées pour évaluer le risque d'erreurs aléatoires (jeux de hasard).

Résultats principaux

Notre revue a inclus six ECR (représentant un total de 278 adultes recevant une greffe des poumons) ayant évalué l'utilisation de l'induction d'anticorps à cellules T. Toutes les études incluses ont été identifié comme tant à risque de biais élevé.

Nous avons effectué des comparaisons entre l'induction d'anticorps monoclonaux ou polyclonaux de cellules T par rapport à l'absence d'induction (3 études, 140 participants); les anticorps polyclonaux de cellules T par rapport à l'absence d'induction (3 études, 125 participants); les antagonistes des récepteurs de l'interleukine-2 (IL-2RA) par rapport à l'absence d'induction (1 étude, 25 participants); les anticorps polyclonaux de cellules T par rapport au muromonab-CD3 (1 étude, 64 participants); et les anticorps polyclonaux de cellules T par rapport à IL-2RA (3 études, 100 participants). Dans l'ensemble, nous n’avons trouvé aucune différence significative entre les interventions en termes de mortalité, de rejet aigu, d’effets indésirables, d'infection, de pneumonie, d’infection cytomégalovirus, de syndrome de la bronchiolite oblitérant, de la maladie lymphoproliférative post-transplantation ou du cancer.

Nous avons trouvé un résultat de différence significatif dans une étude qui comparait la globuline antithymocyte par rapport au muromonab-CD3 en termes d’effets indésirables (25/34 (74%) versus 12/30 (40%); RR 1,84, IC à 95% de 1,13 à 2,98). Cela suggérait que la globuline antithymocyte augmentait la survenue d'effets indésirables. Cependant, l'analyse séquentielle des essais a révélé que le nombre d'informations requis n'avait pas été atteint et que la courbe cumulative Z ne franchissait pas les limites de dépenses alpha du plan séquentiel des essais.

Aucune des études n'a rapporté la qualité de vie ou les lésions rénales. Des analyses séquentielles d'essais ont indiqué qu'aucune des méta-analyses n’avait obtenu le nombre d’informations requis et que les courbes cumulatives Z ne franchissaient pas les limites de dépenses alpha du plan séquentiel des essais, ni n'avait atteint un niveau de futilité.

Conclusions des auteurs

Aucun bénéfice ou préjudice, associé à l'induction d'anticorps de cellules T en comparaison avec l'absence de d’induction, ou lorsque différents types d'anticorps de cellules T étaient comparés, n’a clairement été identifié dans cette revue. Quelques études identifiées examinaient l'utilisation d'anticorps dirigés contre les cellules-T pour l'induction après une greffe des poumons, le nombre de participants et les résultats étaient également limités. L'évaluation des études incluses a trouvé que tous les essais étaient à risque de biais méthodologique élevé.

D’autres ECR sont nécessaires afin de réaliser une évaluation solide concernant les effets bénéfiques et délétères de l'induction d'anticorps de cellules T pour les receveurs de greffe des poumons. Des études devraient être conçues et réalisées conformément aux méthodologies pour réduire les risques d'erreurs systématiques (biais) et les erreurs aléatoires (jeux de hasard).

Plain language summary

Can antibody induction therapy help to reduce organ rejection for lung transplant recipients?

People who receive transplanted lungs are at significant risk of organ rejection. To help reduce the risk of organ rejection, antibodies against T-cells (a type of white blood cell that plays a central role in immunity) are given to patients within the first two weeks after transplantation. Several types of antibodies have been used, but their benefits and harms are unclear.

We evaluated the use of antibodies against T-cells following lung transplantation to find out whether this therapy was safe, beneficial or harmful, and which type of antibodies work best with fewest adverse effects.

We analysed six studies that investigated the use of several different types of antibody therapies in 278 adult patients following lung transplantation. Flaws in study designs were found that indicated the studies were at risk of overestimating benefits and underestimating harms.

Our analysis compared several types of antibodies, but with one exception - that antithymocyte globulin seemed to increase some adverse events - we found no significant differences in lung survival or rejection for any of the treatments. There was some uncertainty about this effect because the study was too small to be sure that observed benefits would apply to a larger population. We found no significant differences among therapies in terms of infection, bronchiolitis obliterans syndrome, post-transplantation lymphoproliferative disease, or cancer.

Few investigated the use of T-cell antibodies after lung transplantation, and these included small numbers of participants. These limitations meant that our findings did not necessarily indicate no differences existed among comparisons in our analysis. To overcome this problem, larger and more robust randomised studies that assess the benefits and harms of antibodies against T-cells for people following lung transplantation are needed.

Résumé simplifié

Le traitement d'induction par anticorps permet-il de réduire le rejet d'organe chez les receveurs de greffe des poumons?

Les patients qui subissent une transplantation de poumons sont à risque significatif de rejet d'organe. Pour aider à réduire le risque de rejet d'organe, des anticorps dirigés contre les lymphocytes T (un type de globules blancs qui joue un rôle central dans l'immunité) sont administrés aux patients au cours des deux premières semaines qui suivent la greffe. Plusieurs types d'anticorps ont été utilisés, mais leurs effets bénéfiques et délétères ne sont pas clairs.

Nous avons évalué l'utilisation d'anticorps dirigés contre les cellules-T après une greffe des poumons pour déterminer si ce traitement était sûr, les effets bénéfiques ou délétères, et quel type d'anticorps fonctionne le mieux avec le moins d'effets indésirables.

Nous avons analysé six études qui examinaient l'utilisation de différents types de traitement à base d’anticorps chez 278 patients adultes suite à une greffe des poumons. Des imperfections dans les plans d'études ont été trouvées, indiquant que les études présentaient un risque de surestimer les effets bénéfiques et de sous-estimer les effets indésirables.

Notre analyse comparait plusieurs types d'anticorps, mais avec une exception – la globuline antithymocyte semblait augmenter certains effets indésirables - nous n’avons trouvé aucune différence significative en termes de survie ou de rejet pulmonaire des traitements. Il y avait certaines incertitudes quant à cet effet, car l'étude était trop petite pour être certain que les avantages seraient observés chez une population plus nombreuse. Nous n'avons trouvé aucune différence significative entre les traitements en termes d'infection, de syndrome de la bronchiolite oblitérant, de la maladie lymphoproliférative post-transplantation ou de cancer.

Certains ont examiné l'utilisation de d'anticorps des cellules T après une greffe des poumons et ces études portaient sur un petit nombre de participants. Ces limitations signifiaient que nos résultats n'indiquaient pas nécessairement de différence entre les comparaisons effectuées dans notre analyse. Pour faire face à ce problème, des études randomisées de plus grande taille et plus robustes, évaluant les avantages et les inconvénients d'anticorps dirigés contre les cellules-T chez les patients ayant subis une greffe des poumons, sont nécessaires.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 14th January, 2014
Traduction financée par: Minist�re Fran�ais des Affaires sociales et de la Sant�, Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux