Intervention Review

Vascular-endothelial-growth-factor (VEGF) targeting therapies for endocrine refractory or resistant metastatic breast cancer

  1. Anna Dorothea Wagner1,*,
  2. Christoph Thomssen2,
  3. Johannes Haerting3,
  4. Susanne Unverzagt3

Editorial Group: Cochrane Breast Cancer Group

Published Online: 11 JUL 2012

Assessed as up-to-date: 20 DEC 2011

DOI: 10.1002/14651858.CD008941.pub2

How to Cite

Wagner AD, Thomssen C, Haerting J, Unverzagt S. Vascular-endothelial-growth-factor (VEGF) targeting therapies for endocrine refractory or resistant metastatic breast cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 7. Art. No.: CD008941. DOI: 10.1002/14651858.CD008941.pub2.

Author Information

  1. 1

    Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Fondation du Centre Pluridisciplinaire d'Oncologie, Lausanne, Switzerland

  2. 2

    Martin Luther University Halle-Wittenberg, Gynaecology and Obstetrics, Halle/Saale, Sachsen Anhalt, Germany

  3. 3

    Martin-Luther-University Halle-Wittenberg, Institute of Medical Epidemiology, Biostatistics and Informatics, Halle/Saale, Sachsen Anhalt, Germany

*Anna Dorothea Wagner, Fondation du Centre Pluridisciplinaire d'Oncologie, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Rue du Bugnon 46, Lausanne, 1011, Switzerland. dorothea.wagner@chuv.ch.

Publication History

  1. Publication Status: New
  2. Published Online: 11 JUL 2012

SEARCH

 

Abstract

  1. Top of page
  2. Abstract
  3. Plain language summary
  4. Résumé
  5. Résumé simplifié

Background

Vascular-endothelial-growth-factor (VEGF) is a key mediator of angiogenesis. VEGF-targeting therapies have shown significant benefits and been successfully integrated in routine clinical practice for other types of cancer, such as metastatic colorectal cancer. By contrast, individual trial results in metastatic breast cancer (MBC) are highly variable and their value is controversial.

Objectives

To evaluate the benefits (in progression-free survival (PFS) and overall survival (OS)) and harms (toxicity) of VEGF-targeting therapies in patients with hormone-refractory or hormone-receptor negative metastatic breast cancer.

Search methods

Searches of CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, the Cochrane Breast Cancer Group's Specialised Register, registers of ongoing trials and proceedings of conferences were conducted in January and September 2011, starting in 2000. Reference lists were scanned and members of the Cochrane Breast Cancer Group, experts and manufacturers of relevant drug were contacted to obtain further information. No language restrictions were applied.

Selection criteria

Randomised controlled trials (RCTs) to evaluate treatment benefit and non-randomised studies in the routine oncology practice setting to evaluate treatment harms.

Data collection and analysis

We performed data collection and analysis according to the published protocol. Individual patient data was sought but not provided. Therefore, the meta-analysis had to be based on published data. Summary statistics for the primary endpoint (PFS) were hazard ratios (HRs).

Main results

We identified seven RCTs, one register, and five ongoing trials from a total of 347 references. The published trials for VEGF-targeting drugs in MBC were limited to bevacizumab. Four trials, including a total of 2886 patients, were available for the comparison of first-line chemotherapy, with versus without bevacizumab. PFS (HR 0.67; 95% confidence interval (CI) 0.61 to 0.73) and response rate were significantly better for patients treated with bevacizumab, with moderate heterogeneity regarding the magnitude of the effect on PFS. For second-line chemotherapy, a smaller, but still significant benefit in terms of PFS could be demonstrated for patients treated with bevacizumab (HR 0.85; 95% CI 0.73 to 0.98), as well as a benefit in tumour response. However, OS did not differ significantly, neither in first- (HR 0.93; 95% CI 0.84 to 1.04), nor second-line therapy (HR 0.98; 95% CI 0.83 to 1.16). Quality of life (QoL) was evaluated in four trials but results were published for only two of these with no relevant impact. Subgroup analysis stated a significant greater benefit for patients with previous (taxane) chemotherapy and patients with hormone-receptor negative status. Regarding toxicity, data from RCTs and registry data were consistent and in line with the known toxicity profile of bevacizumab. While significantly higher rates of adverse events (AEs) grade III/IV (odds ratio (OR) 1.77; 95% CI 1.44 to 2.18) and serious adverse events (SAEs) (OR 1.41; 95% CI 1.13 to 1.75) were observed in patients treated with bevacizumab, rates of treatment-related deaths were lower in patients treated with bevacizumab (OR 0.60; 95% CI 0.36 to 0.99).

Authors' conclusions

The overall patient benefit from adding bevacizumab to first- and second-line chemotherapy in metastatic breast cancer can at best be considered as modest. It is dependent on the type of chemotherapy used and limited to a prolongation of PFS and response rates in both first- and second-line therapy, both surrogate parameters. In contrast, bevacizumab has no significant impact on the patient-related secondary outcomes of OS or QoL, which indicate a direct patient benefit. For this reason, the clinical value of bevacizumab for metastatic breast cancer remains controversial.

 

Plain language summary

  1. Top of page
  2. Abstract
  3. Plain language summary
  4. Résumé
  5. Résumé simplifié

Treatments targeting blood vessels for metastatic breast cancer

Angiogenesis refers to the development of new blood vessels from the pre-existing beds containing the normal supply of blood vessels. Tumours are dependent on the formation of new blood vessels for their growth. Vascular-endothelial-growth-factor (VEGF) is a key molecule in promoting blood vessel growth. VEGF-targeting therapies are a new class of drugs designed to target a specific molecule. One of these drugs is bevacizumab (Avastin) which has been studied in clinical trials in metastatic breast cancer. Trials with other drugs are ongoing. Data are available from seven randomised trials, which evaluated the effect of bevacizumab on the primary endpoint in a total of 4032 patients with metastatic breast cancer. These patients were either-hormone receptor negative or had progressed on hormonal treatment. The primary end point was progression-free survival and secondary end points included overall survival, response rate measuring the change in size of the tumour, quality of life and toxicity of the treatment.  Progression-free survival is considered a surrogate end point, i.e. a substitute for overall survival as an end point. The addition of bevacizumab to chemotherapy significantly prolongs progression-free survival and response rates in patients who have had previous chemotherapy and those who have not had previous chemotherapy for metastatic disease. The magnitude of this benefit is dependent on the type of chemotherapy used. Best results have been observed for the combination of weekly paclitaxel and bevacizumab in patients without prior chemotherapy for metastatic disease. Although progression-free survival was significantly longer with bevacizumab, there was no significant effect observed on either overall survival or quality of life. Quality of life is a direct measure of benefit to the patient. Adverse effects of bevacizumab in breast cancer are generally manageable, but may be serious and include increased frequencies of high blood pressure, blood clots in arteries and bowel perforations. However, overall rates of treatment-related deaths were lower in patients treated with bevacizumab. Because of the lack of effect on overall survival and quality of life, it is regarded as controversial whether bevacizumab is associated with a true patient benefit in spite of the increase in progression-free survival.

 

Résumé

  1. Top of page
  2. Abstract
  3. Plain language summary
  4. Résumé
  5. Résumé simplifié

Thérapies ciblant le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) pour le cancer du sein métastatique réfractaire ou résistant aux hormones

Contexte

Le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) est un médiateur clé de l'angiogenèse. Les thérapies ciblant le VEGF ont montré qu'elles apportaient des bénéfices significatifs et elles ont été intégrées avec succès dans la pratique clinique de routine pour d'autres types de cancer, tel que le cancer colorectal métastatique. En revanche, les résultats de différents essais dans le cancer du sein métastatique (CSM) sont très variables et leur valeur est sujette à controverse.

Objectifs

Évaluer les bénéfices (en termes de survie sans progression (SSP) et de survie globale (SG)) et les risques (toxicité) des thérapies ciblant le VEGF chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique réfractaire aux hormones ou à récepteurs hormonaux négatifs.

Stratégie de recherche documentaire

En janvier et septembre 2011 nous avons effectué des recherches débutant en l'an 2000 dans CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, le registre spécialisé du groupe Cochrane sur le cancer du sein, des registres d'essais en cours et des actes des conférences. Nous avons passé au crible des références bibliographiques et contacté des membres du Groupe Cochrane sur le cancer du sein, des experts et les fabricants des médicaments concernés afin d'obtenir de plus amples informations. Aucune restriction de langue n'a été appliquée.

Critères de sélection

Des essais contrôlés randomisés (ECR) pour évaluer le bénéfice thérapeutique et des études non randomisées en pratique oncologique de routine pour évaluer les inconvénients du traitement.

Recueil et analyse des données

Nous avons effectué la collecte et l'analyse des données en conformité avec le protocole publié. Les données individuelles des patients ont été demandées mais non fournies. Il a par conséquent fallu baser la méta-analyse sur les données publiées. Le principal critère de jugement (SSP) a été statistiquement synthétisé sous la forme du risque relatif (RR).

Résultats Principaux

D'entre 347 références au total, nous avons identifié sept ECR, un registre et cinq essais en cours. Les essais publiés sur des médicaments ciblant le VEGF dans le CSM étaient limités au bevacizumab. Quatre essais, portant sur un total de 2 886 patients, permettaient de comparer la chimiothérapie de première intention avec et sans bevacizumab. La SSP (HR 0,67 ; intervalle de confiance (IC) à 95 % 0,61 à 0,73) et le taux de réponse étaient significativement meilleurs chez les patients traités au bevacizumab, avec une hétérogénéité modérée en ce qui concerne l'ampleur de l'effet sur ​​la SSP. Pour la chimiothérapie de seconde intention, un avantage plus petit, mais toujours significatif en termes de SSP, a pu être mis en évidence chez les patients traités au bevacizumab (HR 0,85 ; IC à 95 % 0,73 à 0,98), ainsi qu'un bénéfice au niveau de la réponse tumorale. Toutefois, la SG ne différait pas significativement, tant en traitement de première (HR 0,93 ; IC à 95 % 0,84 à 1,04) que de deuxième intention (HR 0,98 ; IC à 95 % 0,83 à 1,16). La qualité de vie (QDV) avait été évaluée dans quatre essais mais les résultats n'avaient été publiés que pour deux d'entre eux, sans impact significatif. L'analyse en sous-groupes a mis en évidence un bénéfice significatif plus grand pour les patients ayant préalablement fait l'objet d'une chimiothérapie (taxanes) et pour les patients à récepteurs hormonaux négatifs. En ce qui concerne la toxicité, les données provenant d'ECR et les données de registre étaient cohérentes et conformes au profil de toxicité connu du bevacizumab. Bien que des taux significativement plus élevés d'événements indésirables (EI) de degré III/IV (rapport de cotes (RC) 1,77 ; IC à 95 % 1,44 à 2,18) et d'événements indésirables graves (EIG) (RC 1,41 ; IC à 95 % 1,13 à 1,75) aient été observés chez les patients traités au bevacizumab, les taux de mortalité liée au traitement étaient plus faibles chez les patients traités au bevacizumab (RC 0,60 ; IC à 95 % 0,36 à 0,99).

Conclusions des auteurs

Le bénéfice global pour le patient de l'ajout de bevacizumab à la chimiothérapie de première et de deuxième intention dans le cancer du sein métastatique peut au mieux être considéré comme modeste. Il dépend du type de chimiothérapie utilisée et est limité à une prolongation de la SSP et des taux de réponse tant en traitement de première que de deuxième intention, qui sont tous deux des paramètres de substitution. En revanche, le bevacizumab n'a pas d'impact significatif sur les critères de jugement secondaires liés au patient de SG ou de QV, qui reflètent un bénéfice direct pour les patients. Pour cette raison, la valeur clinique du bevacizumab pour le cancer du sein métastatique demeure controversée.

 

Résumé simplifié

  1. Top of page
  2. Abstract
  3. Plain language summary
  4. Résumé
  5. Résumé simplifié

Thérapies ciblant le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) pour le cancer du sein métastatique réfractaire ou résistant aux hormones

Traitements ciblant les vaisseaux sanguins pour le cancer du sein métastatique

Le terme d'angiogenèse se rapporte au développement de nouveaux vaisseaux sanguins à partir des lits pré-existants qui contiennent les vaisseaux sanguins normaux. Les tumeurs sont tributaires pour leur croissance de la formation de nouveaux vaisseaux sanguins. Le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) est une molécule clé pour la stimulation de la croissance des vaisseaux sanguins. Les traitements ciblant le VEGF constituent une nouvelle classe de médicaments conçus pour cibler une molécule spécifique. Un de ces médicaments est le bevacizumab (Avastin), qui a été étudié dans des essais cliniques sur le cancer du sein métastatique. Des essais avec d'autres médicaments sont en cours. Des données sont fournies par sept études randomisées ayant évalué l'effet du bevacizumab sur le critère de résultat principal chez un total de 4 032 patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique. Ces patients étaient soit à récepteurs hormonaux négatifs, soit avaient progressé sous traitement hormonal. Le principal critère de jugement était la survie sans progression et les critères de jugement secondaires étaient notamment la survie globale, le taux de réponse mesurant la variation de la taille de la tumeur, la qualité de vie et la toxicité du traitement. La survie sans progression est considérée comme un critère de jugement de substitution, en remplacement du critère de survie globale. L'ajout du bevacizumab à la chimiothérapie prolonge significativement la survie sans progression et les taux de réponse chez les patients ayant ou non bénéficié antérieurement d'une chimiothérapie pour leur maladie métastatique. L'ampleur de ce bénéfice dépend du type de chimiothérapie utilisée. Les meilleurs résultats ont été observés avec la combinaison hebdomadaire de paclitaxel et de bevacizumab chez les patients sans chimiothérapie antérieure pour maladie métastatique. Bien que la survie sans progression fut significativement plus longue avec le bevacizumab, il n'a pas été observé d'effet significatif sur la survie globale ou sur la qualité de vie. La qualité de vie est une mesure directe du bénéfice pour le patient. Les effets indésirables du bevacizumab dans le cancer du sein sont généralement gérables mais ils peuvent être graves, notamment : pics de tension artérielle élevée plus fréquents, caillots de sang dans les artères et perforations intestinales. Cependant, les taux globaux de mortalité liée au traitement étaient inférieurs chez les patients traités avec du bevacizumab. En raison de l'absence d'effet sur ​​la survie globale et la qualité de la vie, et malgré une survie sans progression accrue, la question de savoir si le bevacizumab est véritablement bénéfique pour le patient reste controversée.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 11th September, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français