Combination pharmacotherapy for the treatment of neuropathic pain in adults

  • Review
  • Intervention

Authors

  • Luis Enrique Chaparro,

    1. Queen's University, Anesthesiology and Perioperative Medicine, Kingston, Ontario, Canada
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  • Philip J Wiffen,

    1. UK Cochrane Centre, Oxford, UK
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  • R Andrew Moore,

    1. University of Oxford, Pain Research and Nuffield Department of Clinical Neurosciences (Nuffield Division of Anaesthetics), Oxford, Oxfordshire, UK
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  • Ian Gilron

    Corresponding author
    1. Queen's University, Departments of Anesthesiology & Perioperative Medicine & Biomedical & Molecular Sciences, Kingston, Ontario, Canada
    • Ian Gilron, Departments of Anesthesiology & Perioperative Medicine & Biomedical & Molecular Sciences, Queen's University, 76 Stuart Street, Victory 2 Pavillion, Kingston, Ontario, K7L 2V7, Canada. gilroni@queensu.ca.

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Abstract

Background

Pharmacotherapy remains an important modality for the treatment of neuropathic pain. However, as monotherapy current drugs are associated with limited efficacy and dose-related side effects. Combining two or more different drugs may improve analgesic efficacy and, in some situations, reduce overall side effects (e.g. if synergistic interactions allow for dose reductions of combined drugs).

Objectives

This review evaluated the efficacy, tolerability and safety of various drug combinations for the treatment of neuropathic pain.

Search methods

We identified randomised controlled trials (RCTs) of various drug combinations for neuropathic pain from CENTRAL, MEDLINE, EMBASE and handsearches of other reviews and trial registries. The most recent search was performed on 9 April 2012.

Selection criteria

Double-blind, randomised studies comparing combinations of two or more drugs (systemic or topical) to placebo and/or at least one other comparator for the treatment of neuropathic pain.

Data collection and analysis

Data extracted from each study included: proportion of participants a) reporting ≥ 30% pain reduction from baseline OR ≥ moderate pain relief OR ≥ moderate global improvement; b) dropping out of the trial due to treatment-emergent adverse effects; c) reporting each specific adverse effect (e.g. sedation, dizziness) of ≥ moderate severity. The primary comparison of interest was between study drug(s) and one or both single-agent comparators. We combined studies if they evaluated the same drug class combination at roughly similar doses and durations of treatment. We used RevMan 5 to analyse data for binary outcomes.

Main results

We identified 21 eligible studies: four (578 participants) evaluated the combination of an opioid with gabapentin or pregabalin; two (77 participants) evaluated an opioid with a tricyclic antidepressant; one (56 participants) of gabapentin and nortriptyline; one (120 participants) of gabapentin and alpha-lipoic acid, three (90 participants) of fluphenazine with a tricyclic antidepressant; three (90 participants) of an N-methyl-D-aspartate (NMDA) blocker with an agent from a different drug class; five (604 participants) of various topical medications; one (313 participants) of tramadol with acetaminophen; and another one (44 participants) of a cholecystokinin blocker (L-365,260) with morphine. The majority of combinations evaluated to date involve drugs, each of which share some element of central nervous system (CNS) depression (e.g. sedation, cognitive dysfunction). This aspect of side effect overlap between the combined agents was often reflected in similar or higher dropout rates for the combination and may thus substantially limit the utility of such drug combinations. Meta-analysis was possible for only one comparison of only one combination, i.e. gabapentin + opioid versus gabapentin alone. This meta-analysis involving 386 participants from two studies demonstrated modest, yet statistically significant, superiority of a gabapentin + opioid combination over gabapentin alone. However, this combination also produced significantly more frequent side effect-related trial dropouts compared to gabapentin alone.

Authors' conclusions

Multiple, good-quality studies demonstrate superior efficacy of two-drug combinations. However, the number of available studies for any one specific combination, as well as other study factors (e.g. limited trial size and duration), preclude the recommendation of any one specific drug combination for neuropathic pain. Demonstration of combination benefits by several studies together with reports of widespread clinical polypharmacy for neuropathic pain surely provide a rationale for additional future rigorous evaluations. In order to properly identify specific drug combinations which provide superior efficacy and/or safety, we recommend that future neuropathic pain studies of two-drug combinations include comparisons with placebo and both single-agent components. Given the apparent adverse impact of combining agents with similar adverse effect profiles (e.g. CNS depression), the anticipated development and availability of non-sedating neuropathic pain agents could lead to the identification of more favourable analgesic drug combinations in which side effects are not compounded.

Resumo

Combinação farmacoterpêutica para o tratamento de dor neuropática em adultos

Introdução

Farmacoterapia ainda é uma opção importante para o tratamento de dor neuropática. No entanto, como monoterapia, os fármacos atuais são relacionados a uma eficácia limitada e efeitos adversos dose-dependente. Combinando dois ou mais fármacos diferentes pode melhorar a eficácia analgésica e, em algumas situações, reduzir os efeitos adversos de um modo geral (por exemplo se as interações sinérgicas permitem reduzir a dose dos fármacos combinados).

Objetivos

Esta revisão avalia a eficácia, tolerabilidade e segurança de vários fármacos combinados para o tratamento de dor neuropática.

Métodos de busca

Foram identificados ensaios clínicos controlados randomizados (ECCR) de vários fármacos combinados para dor neuropática no CENTRAL, MEDLINE, EMBASE e busca manual de outras revisões e registros de ensaios clínicos. A busca mais recente foi realizada no dia 9 de Abril de 2012.

Critério de seleção

Estudos randomizados, duplo-cegos comparando combinações de dois ou mais fármacos (sistêmicos ou tópicos) com placebo e/ou com pelo menos um controle para o tratamento de dor neuropática.

Coleta dos dados e análises

Dados extraídos de cada estudo incluíam: proporção de participantes a) relatando redução da dor de ≥30% do basal OU ≥ alívio de dor moderado, OU ≥ melhora global moderada; b) abandono do estudo devido a um tratamento de emergência dos efeitos adversos; c) relato de cada efeito adverso específico (ex: sedação, tontura) de ≥ severidade moderada. A principal comparação de interesse foi entre o estudo do fármaco e um ou ambos controles de um agente apenas. Foram combinados estudos se estes avaliavam a mesma classe de fármacos com doses e duração de tratamento similares. Utilizou-se RevMan 5 para analisar dados de desfechos binários.

Principais resultados

Foram identificados 21 estudos elegíveis: quatro (578 participantes) avaliaram a combinação de um opioide com gabapentina ou pregabalina; dois (77 participantes) avaliaram um opioide com um antidepressivo tricíclico; um (56 participantes) de gabapentina ou nortriptilina; um (120 participantes) de gabapentina e ácido alfa-lipoico, três (90 participantes) de flufenazina com antidepressivo tricíclico; três (90 participantes) de um bloqueador de N-metil-D-aspartato (NMDA) com um agente de uma classe diferente de fármaco; cinco (604 participantes) de vários medicamentos tópicos; um (313 participantes) de tramadol com acetaminofeno; e um outro (44 participantes) de bloqueador de colecistocinina (L-365.260) com morfina. A maioria das combinações avaliaram os dados envolvendo fármacos, cada um dos quais partilham alguns elementos de depressão do sistema nervoso central (SNC) (ex: sedação, disfunção cognitiva). Este aspecto de efeitos adverso de sobreposição entre os agentes combinados foi frequentemente refletido nas taxas de abandono semelhantes ou superiores para combinações e podem assim limitar substancialmente a utilidade de tais combinações de fármacos. A meta-análise foi possível apenas para uma comparação de somente uma combinação, por exemplo gabapentina + opioide versus apenas gabapentina. Esta meta-análise envolvendo 386 participantes de dois estudos demonstrou modesta, mas estatisticamente significante, superioridade da combinação de gabapentina + opioide sobre apenas gabapentina. No entanto, esta combinação também produziu efeitos adversos significativamente mais frequentes relacionados ao abandono dos ensaios clínicos em comparação com a gabapentina sozinha.

Conclusão dos autores

Múltiplos estudos de boa qualidade demonstraram eficácia superior das combinações de dois fármacos. No entanto, o número de estudos disponíveis de qualquer combinação específica, bem como outros fatores de estudo (ex: tamanho e duração limitados do ensaio clínico), impedem a recomendação de qualquer combinação específica de fármacos para dor neuropática. Demonstração de benefícios das combinações por vários estudos juntamente com os relatórios de polifarmácia clínica para dor neuropática certamente proporcionam uma base racional para futuras avaliações adicionais rigorosas. De modo a identificar corretamente uma combinação de fármacos específica que proporciona uma eficácia e/ou segurança superior, recomenda-se que estudos futuros sobre dor neuropática de combinações de dois fármacos incluam comparações com placebo e ambos agentes sozinhos. Dado o aparente impacto adverso de agentes combinados com perfis de efeitos adversos semelhantes (ex: depressão SNC), o desenvolvimento antecipado e disponibilidade de agentes não sedativos para dor neuropática pode levar a identificação de mais combinações de fármacos analgésicos mais favoráveis em que os efeitos colaterais não são agravados.

Notas de tradução

Notas de tradução CD008943.pub2

Plain language summary

Drug combinations for chronic neuropathic pain in adults

Neuropathic pain – due to nerve disease or damage – is often treated by pain medications which have limited effect and/or dose-related side effects when given alone. Combinations of more than one drug are often used with the goal of achieving better pain relief or fewer side effects (if the pain relieving effects of the combined drugs are more additive than the side effects), or both. Despite evidence that over 45% of individuals suffering from neuropathic pain take two or more drugs for their pain, we could find only 21 high-quality studies of various different systemic and topical drug combinations. Given the wide possible variety of different drug combinations and the small number of studies, results for neuropathic pain from this review are insufficient to suggest the value of any one specific drug combination. However, the publication of multiple high-quality studies suggesting the superiority of some drug combinations, together with evidence that drug combinations are widely used in clinical practice, underline the importance of conducting more combination studies with improved methodology.

Laički sažetak

Primjena kombinacije nekoliko lijekova za liječenje neuropatske boli u odraslih

Neuropatska bol nastaje zbog bolesti ili oštećenja živčanog sustava i obično se liječi lijekovima protiv bolova koji imaju ograničene učinke na tu vrstu boli i nuspojave koji ovise o dozi, ako se daju pojedinačno. Kombinacije više od jednog lijeka često se daju osobama koje trpe neuropatsku bol kako bi se postiglo bolje ublažavanje boli ili manje nuspojava (ako su učinci kombiniranih lijekova na bol takvi da omogućuju bolje ublažavanje bolova, a ne zbrajaju se njihove nuspojave), ili iz oba razloga. Usprkos dokazima koji pokazuju da više od 45% osoba koje pate od neuropatske boli uzimaju dva ili više lijekova za svoju bol, autori ovog Cochrane sustavnog pregleda pronašli su samo 21 visoko-kvalitetnu studiju u kojima su istražene različite kombinacije sustavnih i lokalnih lijekova. S obzirom na različite moguće kombinacije različitih lijekova, i mali broj studija koji je pronađen, rezultati za neuropatsku bol iz ovog sustavnog pregleda nisu dostatni da bi se mogao donijeti pouzdani zaključak o bilo kojoj kombinaciji lijekova. Međutim, s obzirom da već postoji određeni broj visoko-kvalitetnih studija koje ukazuju na mogućnost da su neke kombinacije lijekova bolje od drugih, a u svjetlu činjenice da se kombinacije lijekova često koriste za neuropatsku bol u kliničkoj praksi, važno je provesti još pokusa na ovu temu kako bi se dobili jasni odgovori o najboljoj kombinaciji lijekova za neuropatsku bol.

Bilješke prijevoda

Hrvatski Cochrane
Prevela: Livia Puljak
Ovaj sažetak preveden je u okviru volonterskog projekta prevođenja Cochrane sažetaka. Uključite se u projekt i pomozite nam u prevođenju brojnih preostalih Cochrane sažetaka koji su još uvijek dostupni samo na engleskom jeziku. Kontakt: cochrane_croatia@mefst.hr

Resumo para leigos

Combinações de fármacos para dor neuropática crônica em adultos

A dor neuropática - devido a doença ou dano neurológico - é geralmente tratada com medicamentos para dor que têm efeito limitado e/ou efeitos adversos relacionados a dose quando administrados sozinhos. Combinações de mais de um fármaco são frequentemente utilizadas com o objectivo de alcançar o melhor alívio da dor ou menos efeitos colaterais (se o efeito do alívio da dor dos fármacos combinados é mais aditivo do que os efeitos colaterais), ou ambos. Apesar das evidências de que mais de 45% dos indivíduos que sofrem de dor neuropática tomam dois ou mais fármacos para a dor, foi encontrado apenas 21 estudos de alta qualidade sobre várias combinações diferentes de medicamentos sistêmicos e tópicos. Dada a ampla variedade possível de diferentes combinações de medicamentos e ao pequeno número de estudos, os resultados para a dor neuropática desta revisão são insuficientes para sugerir o valor de qualquer combinação específica de fármacos. No entanto, a publicação de vários estudos de alta qualidade, sugerindo a superioridade de algumas combinações de fármacos, juntamente com evidências de que combinações de fármacos são amplamente utilizadas na prática clínica, realça a importância da realização de mais estudos de associação com uma metodologia melhor.

Notas de tradução

Notas de tradução CD008943.pub2

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