Intervention Review

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Early and late renal adverse effects after potentially nephrotoxic treatment for childhood cancer

  1. Sebastiaan L Knijnenburg1,*,
  2. Renée L Mulder2,
  3. Antoinette YN Schouten-Van Meeteren2,
  4. Arend Bökenkamp3,
  5. Hester Blufpand3,
  6. Eline van Dulmen-den Broeder4,
  7. Margreet A Veening4,
  8. Leontien CM Kremer2,
  9. Monique WM Jaspers1

Editorial Group: Cochrane Childhood Cancer Group

Published Online: 8 OCT 2013

Assessed as up-to-date: 20 MAY 2012

DOI: 10.1002/14651858.CD008944.pub2


How to Cite

Knijnenburg SL, Mulder RL, Schouten-Van Meeteren AYN, Bökenkamp A, Blufpand H, van Dulmen-den Broeder E, Veening MA, Kremer LCM, Jaspers MWM. Early and late renal adverse effects after potentially nephrotoxic treatment for childhood cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 10. Art. No.: CD008944. DOI: 10.1002/14651858.CD008944.pub2.

Author Information

  1. 1

    Academic Medical Center, Medical Informatics, Amsterdam, Netherlands

  2. 2

    Emma Children's Hospital / Academic Medical Center, Department of Paediatric Oncology, Amsterdam, Netherlands

  3. 3

    VU University Medical Center, Department of Pediatric Nephrology, Amsterdam, Netherlands

  4. 4

    VU University Medical Center, Department of Pediatrics, Division of Oncology/Hematology, Amsterdam, Netherlands

*Sebastiaan L Knijnenburg, Medical Informatics, Academic Medical Center, P.O. Box 22660, Amsterdam, 1100 DD, Netherlands. s.l.knijnenburg@amc.uva.nl.

Publication History

  1. Publication Status: New
  2. Published Online: 8 OCT 2013

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Abstract

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Background

Great improvements in diagnostics and treatment for malignant disease in childhood have led to a major increase in survival. However, childhood cancer survivors (CCS) are at great risk for developing adverse effects caused by multimodal treatment for their malignancy. Nephrotoxicity is one of these known (acute) side effects of several treatments, including cisplatin, carboplatin, ifosfamide, radiotherapy and nephrectomy, and can cause glomerular filtration rate impairment, proteinuria, tubulopathy and hypertension. However, evidence about the long-term effects of these treatments on renal function remains inconclusive. To reduce the number of (long-term) nephrotoxic events in CCS, it is important to know the risk of, and risk factors for, early and late renal adverse effects, so that ultimately treatment and screening protocols can be adjusted.

Objectives

To evaluate existing evidence on the effects of potentially nephrotoxic treatment modalities on the prevalence of and associated risk factors for renal dysfunction in survivors treated for childhood cancer with a median or mean survival of at least one year after cessation of treatment, where possible in comparison with healthy controls or CCS treated without potentially nephrotoxic treatment.

Search methods

We searched the following electronic databases: the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The Cochrane Library, Issue 4, 2011), MEDLINE/PubMed (from 1945 to December 2011) and EMBASE/Ovid (from 1980 to December 2011).

Selection criteria

With the exception of case reports, case series and studies including fewer than 20 participants, we included studies with all study designs that reported on renal function (one year or longer after cessation of treatment) in children and adults who were treated for a paediatric malignancy (aged 18 years or younger at diagnosis) with cisplatin, carboplatin, ifosfamide, radiation including the kidney region and/or a nephrectomy.

Data collection and analysis

Two review authors independently performed study selection, risk of bias assessment and data extraction using standardised data collection forms. Analyses were performed according to the guidelines of the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions.

Main results

The search strategy identified 5504 studies, of which 5138 were excluded on the basis of title and/or abstract. The full-text screening of the remaining 366 articles resulted in the inclusion of 57 studies investigating the prevalence of and sometimes also risk factors for early and late renal adverse effects of treatment for childhood cancer. The 57 studies included at least 13,338 participants of interest for this study, of whom at least 6516 underwent renal function testing. The prevalence of renal adverse effects ranged from 0% to 84%. This variation may be due to diversity in included malignancies, prescribed treatments, reported outcome measurements and the methodological quality of available evidence.

Chronic kidney disease/renal insufficiency (as defined by the authors of the original studies) was reported in 10 of 57 studies. The prevalence of chronic kidney disease ranged between 0.5% and 70.4% in the 10 studies and between 0.5% and 18.8% in the six studies that specifically investigated Wilms' tumour survivors treated with a unilateral nephrectomy.

A decreased (estimated) glomerular filtration rate was present in 0% to 50% of all assessed survivors (32/57 studies). Total body irradiation; concomitant treatment with aminoglycosides, vancomycin, amphotericin B or cyclosporin A; older age at treatment and longer interval from therapy to follow-up were significant risk factors reported in multivariate analyses. Proteinuria was present in 0% to 84% of all survivors (17/57 studies). No study performed multivariate analysis to assess risk factors for proteinuria.

Hypophosphataemia was assessed in seven studies. Reported prevalences ranged between 0% and 47.6%, but four of seven studies found a prevalence of 0%. No studies assessed risk factors for hypophosphataemia using multivariate analysis. The prevalence of impairment of tubular phosphate reabsorption was mostly higher (range 0% to 62.5%; 11/57 studies). Higher cumulative ifosfamide dose, concomitant cisplatin treatment, nephrectomy and longer follow-up duration were significant risk factors for impaired tubular phosphate reabsorption in multivariate analyses.

Treatment with cisplatin and carboplatin was associated with a significantly lower serum magnesium level in multivariate analysis, and the prevalence of hypomagnesaemia ranged between 0% and 37.5% in the eight studies investigating serum magnesium.

Hypertension was investigated in 24 of the 57 studies. Reported prevalences ranged from 0% to 18.2%. A higher body mass index was the only significant risk factor noted in more than one multivariate analysis. Other reported factors that significantly increased the risk of hypertension were use of total body irradiation, abdominal irradiation, acute kidney injury, unrelated or autologous stem cell donor type, growth hormone therapy and older age at screening. Previous infection with hepatitis C significantly decreased the risk of hypertension.

Because of the profound heterogeneity of the studies, it was not possible to perform any meta-analysis.

Authors' conclusions

The prevalence of renal adverse events after treatment with cisplatin, carboplatin, ifosfamide, radiation therapy involving the kidney region and/or nephrectomy ranged from 0% to 84%. With currently available evidence, it was not possible to draw any conclusions with regard to prevalence of and risk factors for renal adverse effects. Future studies should focus on adequate study design and reporting and should deploy multivariate risk factor analysis to correct for possible confounding. Until more evidence becomes available, CCS should be enrolled into long-term follow-up programmes to monitor their renal function and blood pressure.

 

Plain language summary

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Treatment-related early and late side effects on the kidney in survivors of childhood cancer

Over the past few decades, great improvements in diagnostics and treatment have resulted in a major increase in survival rates of childhood cancer. However, childhood cancer survivors (CCS) are at great risk of developing adverse effects as a result of their cancer treatment. One of the potential adverse effects of childhood cancer treatment is kidney damage. Renal adverse effects are common during and just after treatment, but very little evidence is available on the frequency of renal function impairment in long-term CCS and on what the risk factors are. Survivors with impaired renal function due to childhood cancer treatment are usually symptom free. The kidneys are remarkably well able to compensate for problems in their functioning. However, when renal late adverse events become symptomatic, survivors can experience a range of symptoms, depending on the kidney functions that are damaged. This systematic review aimed to assess the magnitude of asymptomatic and symptomatic early and late renal adverse events in long-term CCS and to identify which risk factors contribute to impaired renal function.

After thoroughly searching the literature, we were able to include 57 studies in this review. These 57 studies included at least 13,338 participants of interest for this study, of whom at least 6516 underwent renal function testing. Wide variation was noted in the percentage of participants who suffered from renal impairment after treatment for childhood cancer, ranging from 0% to 84%. Variation in the study population, received treatments, outcome measurements and study quality may explain the variation in reported percentages. All included studies suffered from methodological issues. More and especially higher quality research is needed to gain better insight into renal adverse events and related risk factors.

 

Résumé

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Des effets indésirables rénaux précoces et tardifs après un traitement potentiellement néphrotoxiques pour cancer infantile

Contexte

Une grande amélioration dans le diagnostique et le traitement des maladies malignes chez l'enfant ont conduit à une augmentation importante dans la survie. Cependant, les survivants d'un cancer de l'enfant (SCI) présentent un risque important pour le développement d'effets indésirables causés par un traitement multimodal de leur cancer. La néphrotoxicité est l'un de ces effets secondaires connus (aigus) de plusieurs traitements, notamment la cisplatine, la carboplatine, l'ifosfamide, la radiothérapie et la néphrectomie, et peuvent entraîner une détérioration du taux de filtration glomérulaire, une protéinurie, une tubulopathie et de l'hypertension. Cependant, les preuves concernant les effets à long terme de ces traitements sur la fonction rénale ne sont pas concluants. Pour réduire le nombre d'événements néphrotoxiques (à long terme) des SCI, il est important de connaître le risque et les facteurs de risque d’effets indésirables précoces et tardifs, de sorte que les protocoles de traitement et le dépistage puissent être adaptés.

Objectifs

Évaluer les preuves existantes concernant les effets des modalités de traitement potentiellement néphrotoxiques sur la prévalence et des facteurs de risque associés pour le dysfonctionnement rénal chez les survivants traités pour un cancer infantile avec une survie moyenne d'au moins un an après l'arrêt du traitement, lorsque cela était possible, en comparaison avec les témoins ou SCI en bonne santé traités sans traitement potentiellement néphrotoxiques.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans les bases de données électroniques suivantes: Le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) ( La Bibliothèque Cochrane , numéro 4, 2011), MEDLINE/PubMed (de 1945 à décembre 2011) et EMBASE/Ovid (de 1980 à décembre 2011).

Critères de sélection

À l'exception de rapports de cas, les séries de cas et les études incluant moins de 20 participants, nous avons inclus des études avec tous les plans d'étude qui avaient rendu compte de la fonction rénale (un an ou plus après l'arrêt du traitement) chez les enfants et les adultes qui étaient traités pour une malignité pédiatrique (âgés de 18 ans ou moins, au moment du diagnostic) à la cisplatine, la carboplatine, l’ifosfamide, y compris la radiothérapie dans la région rénale et/ou une néphrectomie.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de la revue ont effectué indépendamment la sélection des études, l'évaluation du risque de biais et l'extraction des données à l'aide de formulaires de collecte de données standardisés. Des analyses ont été effectuées conformément aux recommandations du Livre de poche de revues d’intervention systématiques Cochrane .

Résultats Principaux

La stratégie de recherche documentaire a identifié 5504 études, dont 5138 ont été exclues sur la base du titre et/ou de résumé. L'examen complet de 366 articles restants a entraîné l'inclusion de 57 études portant sur la prévalence et parfois aussi des facteurs de risque d’effets indésirables rénaux précoces et tardifs du traitement pour cancer infantile. Les 57 études incluaient au moins 13 338 participants de jugement pour cette étude, dont au moins 6516 avec un test de la fonction rénale. La prévalence des effets indésirables rénaux était comprise entre 0% à 84%. Cette variation peut être due à la diversité des tumeurs malignes incluses, les traitements prescrits, les mesures de résultats rapportées et la qualité méthodologique de preuves disponibles.

Une maladie/insuffisance rénale chronique (telle que définie par les auteurs des études originales) a été signalée dans 10 de 57 études. La prévalence de la maladie rénale chronique était comprise entre 0,5 et 70,4% dans les 10 études et entre 0,5 et 18,8% dans les six études qui avaient spécifiquement étudié la tumeur de Wilms des survivants traités avec une néphrectomie unilatérale.

Une diminution du taux de filtration glomérulaire (estimée) était présente chez 0% à 50% de tous les essais évaluant les survivants (32/57 études). L’irradiation corporelle totale; un traitement concomitant avec des aminosides, vancomycine, amphotéricine B ou cyclosporine A; un âge plus avancé au moment du traitement et plus d’intervalle entre la thérapie et le suivi à long terme ont été des facteurs de risque significatifs rapportés dans des analyses multivariés. Une protéinurie était présente dans 0% à 84% de tous les survivants (17/57 études). Aucune étude n’a fait une analyse multifactorielle pour évaluer les facteurs de risque de protéinurie.

L'hypophosphatémie a été évaluée dans sept études. La prévalence était rapportée en termes compris entre 0% et 47,6%, mais quatre des sept études rapportaient une prévalence de 0%. Aucune étude n'a évalué les facteurs de risque d'hypophosphatémie à l'aide d’une analyse multifactorielle. La prévalence de la dégradation de la réabsorption tubulaire de phosphate était généralement plus élevée (plage de 0 à 62,5%; 11/57 études). La dose cumulée supérieure d'ifosfamide, concomitante à un traitement par cisplatine, la néphrectomie et une plus longue durée de suivi étaient de facteurs de risque significatifs de retard réabsorption tubulaires de phosphate dans des analyses multivariées.

Le traitement par cisplatine et carboplatine était associée à un niveau significativement plus faible de concentrations sériques de magnésium dans l'analyse multifactorielle, et la prévalence d'hypomagnésémie était comprise entre 0% et 37,5% dans les huit études examinant le magnésium sérique.

L'hypertension était étudiée dans les 24 des 57 études. Les prévalences rapportées en termes était de 0 à 18,2%. Une augmentation de l'indice de masse corporelle était le seul facteur de risque majeur noté dans plus d'une analyse multivariée. Un autre facteur rapporté qui a augmenté significativement le risque d'hypertension était utilisation d'irradiation corporelle totale, irradiation abdominale, l'insuffisance rénale aiguë, l’autogreffe sans lien de parenté ou de cellules souches, le traitement par hormone de croissance et l’âge plus avancé au dépistage. Un antécédent d’infection par l'hépatite C a significativement réduit le risque d'hypertension.

En raison de la profonde hétérogénéité des études, il n'a pas été possible de réaliser une méta-analyse.

Conclusions des auteurs

La prévalence des événements indésirables rénaux après le traitement par cisplatine, la carboplatine, de l'ifosfamide, la radiothérapie sur la région rénale et/ou la néphrectomie est entre 0 et 84%. Avec les preuves actuellement disponibles, il n'a pas été possible de tirer des conclusions quant à la prévalence de et des facteurs de risque pour les effets indésirables. Des études devraient se concentrer sur la conception et rapport adéquat et devraient déployer des facteurs de risque en analyse multivariée pour corriger des possibles confusions. En attendant que davantage de preuves soient disponibles, les SCI devraient être inclus dans les programmes de suivi à long terme pour contrôler leur fonction rénale et leur pression artérielle.

 

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Des effets indésirables rénaux précoces et tardifs après un traitement potentiellement néphrotoxiques pour cancer infantile

Effets secondaires précoces et tardifs sur le rein dus aux traitements chez des enfants survivants d'un cancer

Des dernières décennies, des grandes améliorations dans le diagnostique et le traitement ont entraîné une augmentation importante dans les taux de survie de cancer de l'enfant. Cependant, les survivants d'un cancer de l'enfant (SCI) présentent un risque important de développer des effets indésirables en relation avec le traitement d’un cancer. L'un des effets indésirables potentiels du traitement d'un cancer de l'enfant sont des lésions rénales. Des effets indésirables rénaux sont courants pendant et après le traitement, mais très peu de preuves sont disponibles sur la fréquence des troubles de la fonction rénale à long terme des SCI et sur les facteurs de risque. Les survivants d’une détérioration de la fonction rénale en raison d'un traitement d'un cancer de l'enfant sont généralement asymptomatiques. Les reins sont en mesure de compenser des problèmes dans leur état fonctionnel d’une manière remarquable. Cependant, lorsque les événements indésirables tardifs rénaux deviennent symptomatiques, les survivants peuvent ressentir un éventail de symptômes, selon la fonction rénale atteinte. Cette revue systématique visait à évaluer l'ampleur d’événements indésirables symptomatiques et asymptomatiques précoces et tardifs rénaux à long terme des SCI et à identifier les facteurs de risque contribuant à une altération de la fonction rénale.

Après des recherches exhaustives dans la littérature, nous avons pu inclure 57 études dans cette revue. Ces 57 études comprenaient au moins 13 338 participants pour cette étude, dont au moins 6516 avec tests de la fonction rénale. Une ample variation était observée dans le pourcentage de participants ayant souffert d'insuffisance rénale après un traitement pour cancer infantile, allant de 0 à 84%. Les variations dans la population étudiée, les traitements reçus, les mesures de résultats et la qualité des études pourraient expliquer la variation des pourcentages rapportés. Toutes les études incluses présentaient de problèmes méthodologiques. D’avantage de recherches en particulier de haute qualité sont nécessaires afin d'obtenir une meilleure compréhension des événements indésirables rénaux et ses facteurs de risque.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 9th January, 2014
Traduction financée par: Financeurs pour le Canada : Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec-Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux; pour la France : Minist�re en charge de la Sant�