Intervention Review

You have free access to this content

Interferon alpha for the adjuvant treatment of cutaneous melanoma

  1. Simone Mocellin1,*,
  2. Marko B Lens2,
  3. Sandro Pasquali1,
  4. Pierluigi Pilati1,
  5. Vanna Chiarion Sileni3

Editorial Group: Cochrane Skin Group

Published Online: 18 JUN 2013

Assessed as up-to-date: 22 AUG 2012

DOI: 10.1002/14651858.CD008955.pub2


How to Cite

Mocellin S, Lens MB, Pasquali S, Pilati P, Chiarion Sileni V. Interferon alpha for the adjuvant treatment of cutaneous melanoma. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 6. Art. No.: CD008955. DOI: 10.1002/14651858.CD008955.pub2.

Author Information

  1. 1

    University of Padova, Meta-Analysis Unit, Department of Surgery, Oncology and Gastroenterology, Padova, Veneto, Italy

  2. 2

    King's College london, Genetic Epidemiology Unit, London, UK

  3. 3

    Veneto Region Oncology Research Institute, Medical Oncology Unit 2, Padova, Italy

*Simone Mocellin, Meta-Analysis Unit, Department of Surgery, Oncology and Gastroenterology, University of Padova, Via Giustiniani 2, Padova, Veneto, 35128, Italy. simone.mocellin@unipd.it. mocellins@hotmail.com.

Publication History

  1. Publication Status: New
  2. Published Online: 18 JUN 2013

SEARCH

 

Abstract

  1. Top of page
  2. Abstract
  3. Plain language summary
  4. Résumé scientifique
  5. Résumé simplifié
  6. Laički sažetak
  7. Резюме на простом языке

Background

Interferon alpha is the only agent approved for the postoperative adjuvant treatment of high-risk cutaneous melanoma. However, the survival advantage associated with this treatment is unclear, especially in terms of overall survival. Thus, adjuvant interferon is not universally considered a gold standard treatment by all oncologists.

Objectives

To assess the disease-free survival and overall survival effects of interferon alpha as adjuvant treatment for people with high-risk cutaneous melanoma.

Search methods

We searched the following databases up to August 2012: the Cochrane Skin Group Specialised Register, CENTRAL in The Cochrane Library (2012, issue 8), MEDLINE (from 2005), EMBASE (from 2010), AMED (from 1985), and LILACS (from 1982). We also searched trials databases in 2011, and proceedings of the ASCO annual meeting from 2000 to 2011. We checked the reference lists of selected articles for further references to relevant trials.

Selection criteria

We included only randomised controlled trials (RCTs) comparing interferon alpha to observation (or any other treatment) for the postoperative (adjuvant) treatment of patients with high-risk skin melanoma, that is, people with regional lymph node metastasis (American Joint Committee on Cancer (AJCC) TNM (tumour, lymph node, metastasis) stage III) undergoing radical lymph node dissection, or people without nodal disease but with primary tumour thickness greater than 1 mm (AJCC TNM stage II).

Data collection and analysis

Two authors extracted data, and a third author independently verified the extracted data. The main outcome measure was the hazard ratio (HR), which is the ratio of the risk of the event occurring in the treatment arm (adjuvant interferon) compared to the control arm (no adjuvant interferon). The survival data were either entered directly into Review Manager (RevMan) or extrapolated from Kaplan-Meier plots and then entered into RevMan. Based on the presence of between-study heterogeneity, we applied a fixed-effect or random-effects model for calculating the pooled estimates of treatment efficacy.

Main results

Eighteen RCTs enrolling a total of 10,499 participants were eligible for the review. The results from 17 of 18 of these RCTs, published between 1995 and 2011, were suitable for meta-analysis and allowed us to quantify the therapeutic efficacy of interferon in terms of disease-free survival (17 trials) and overall survival (15 trials). Adjuvant interferon was associated with significantly improved disease-free survival (HR (hazard ratio) = 0.83; 95% CI (confidence interval) 0.78 to 0.87, P value < 0.00001) and overall survival (HR = 0.91; 95% CI 0.85 to 0.97; P value = 0.003). We detected no significant between-study heterogeneity (disease-free survival: I² statistic = 16%, Q-test P value = 0.27; overall survival: I² statistic = 6%; Q-test P value = 0.38).

Considering that the 5-year overall survival rate for TNM stage II–III cutaneous melanoma is 60%, the number needed to treat (NNT) is 35 participants (95% CI = 21 to 108 participants) in order to prevent 1 death. The results of subgroup analysis failed to answer the question of whether some treatment features (i.e. dosage, duration) might have an impact on interferon efficacy or whether some participant subgroups (i.e. with or without lymph node positivity) might benefit differently from interferon adjuvant treatment.

Grade 3 and 4 toxicity was observed in a minority of participants: In some trials, no-one had fever or fatigue of Grade 3 severity, but in other trials, up to 8% had fever and up to 23% had fatigue of Grade 3 severity. Less than 1% of participants had fever and fatigue of Grade 4 severity. Although it impaired quality of life, toxicity disappeared after treatment discontinuation.

Authors' conclusions

The results of this meta-analysis support the therapeutic efficacy of adjuvant interferon alpha for the treatment of people with high-risk (AJCC TNM stage II-III) cutaneous melanoma in terms of both disease-free survival and, though to a lower extent, overall survival. Interferon is also valid as a reference treatment in RCTs investigating new therapeutic agents for the adjuvant treatment of this participant population. Further investigation is required to select people who are most likely to benefit from this treatment.

 

Plain language summary

  1. Top of page
  2. Abstract
  3. Plain language summary
  4. Résumé scientifique
  5. Résumé simplifié
  6. Laički sažetak
  7. Резюме на простом языке

Interferon for the treatment of melanoma patients after surgical removal of their tumour

Cutaneous melanoma is one of the deadliest types of skin cancer, and its incidence is rising in all Western countries. Furthermore, melanoma is one of the solid tumours most resistant to treatment with chemotherapy, which means that the outlook for people whose cancer has spread through their body (distant metastatic disease) is dismal, with only 10% of these patients surviving longer than 5 years.

After surgical removal of the primary tumour and in the absence of distant metastatic disease, people with melanoma have variable prognosis: In fact, between 40% to 90% of these patients are alive after 5 years. Therefore, adjuvant (i.e. postoperative) therapy has been proposed to reduce the risk of death in patients with high-risk melanoma who have more aggressive tumours that are identified according to pathological features, such as the primary tumour thickness and regional lymph node status (disease stage).

The only compound that has shown some positive therapeutic effects in this patient group is interferon alpha, which is a protein produced by human macrophages (one type of white blood cell) and is known for its antiviral and antitumour activities.

In this review, we gathered evidence from 18 randomised controlled trials, enrolling more than 10,000 participants, testing the hypothesis that interferon treatment can improve the survival of people with melanoma at high risk of spreading after surgical removal of the tumour.

Whereas not all single studies demonstrated a survival benefit for patients treated with interferon, combining the available evidence, we found that the use of postoperative interferon improves the survival of those with high-risk melanoma. On average, the toxicity associated with interferon administration (such as fever and fatigue) is limited; moreover, it is reversible when the treatment is stopped. Since interferon alpha is the only approved drug after surgery for those with high-risk melanoma, efforts to identify those who might benefit most from this treatment are very important in order to avoid unnecessary toxicity for those who would not benefit from interferon alpha treatment. Combination of interferon with novel drugs is another field of ongoing research to improve the life expectancy of people with high-risk melanoma.

 

Résumé scientifique

  1. Top of page
  2. Abstract
  3. Plain language summary
  4. Résumé scientifique
  5. Résumé simplifié
  6. Laički sažetak
  7. Резюме на простом языке

Interféron alpha pour le traitement d'appoint du mélanome cutané

Contexte

L'interféron alpha est le seul agent agréé pour le traitement d'appoint postopératoire du mélanome cutané à haut risque. Toutefois, l'avantage de survie associé à ce traitement est incertain, en particulier en termes de survie globale. Le traitement d'appoint à l'interféron n'est donc pas universellement considéré comme un traitement de référence par tous les oncologues.

Objectifs

Évaluer les effets sur la survie sans maladie et la survie globale de l'interféron alpha comme traitement d'appoint pour les personnes ayant un mélanome cutané à haut risque.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans les bases de données suivantes jusqu'à août 2012 : le registre spécialisé du groupe Cochrane sur la peau, CENTRAL dans The Cochrane Library (2012, numéro 8), MEDLINE (à partir de 2005), EMBASE (à partir de 2010), AMED (à partir de 1985) et LILACS (à partir de 1982). Nous avons également effectué des recherches dans des bases de données d'essais en 2011 et dans les actes des congrès annuels de l'ASCO de 2000 à 2011. Nous avons consulté les bibliographies des articles sélectionnés pour trouver d'autres références à des essais pertinents.

Critères de sélection

Nous n'avons inclus que les essais contrôlés randomisés (ECR) comparant l'interféron alpha à l'observation (ou à tout autre traitement) pour le traitement postopératoire (d'appoint) des patients ayant un mélanome cutané à haut risque, c'est-à-dire les personnes ayant des métastases dans les ganglions lymphatiques locaux (stade III TNM (tumeur, ganglion lymphatique, métastase) du American Joint Committee on Cancer (AJCC)) subissant une dissection radicale des ganglions lymphatiques ou les personnes sans maladie ganglionnaire, mais ayant une épaisseur de la tumeur primaire supérieure à 1 mm (stade II TNM de l'AJCC).

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont extrait les données et un troisième auteur a vérifié indépendamment les données extraites. Le critère de jugement principal était le risque relatif (RR), c'est-à-dire le rapport du risque pour que l'événement se produise dans le bras de traitement (traitement d'appoint à l'interféron) comparé au bras témoin (traitement d'appoint à l'interféron). Les données de survie ont été soit saisies directement dans Review Manager (RevMan) ou extrapolées à partir de courbes de Kaplan-Meier, puis saisies dans RevMan. En raison de l'hétérogénéité entre les études, nous avons appliqué un modèle à effets fixes ou à effets aléatoires pour calculer les estimations combinées de l'efficacité du traitement.

Résultats principaux

Dix-huit ECR portant sur un total de 10 499 participants ont été éligibles à l'inclusion dans cette revue. Les résultats de 17 de ces 18 ECR, publiés entre 1995 et 2011, ont pu être soumis à une méta-analyse et nous ont permis de quantifier l'efficacité thérapeutique de l'interféron en termes de survie sans maladie (17 essais) et de survie globale (15 essais). Le traitement d'appoint à l'interféron a été associé à une amélioration significative de la survie sans maladie (HR (hazard ratio) = 0,83 ; IC (intervalle de confiance) à 95 % 0,78 à 0,87, valeur P < 0,00001) et de la survie globale (HR = 0,91 ; IC à 95 % 0,85 à 0,97 ; valeur P = 0,003). Nous n'avons détecté aucune hétérogénéité significative entre les études (survie sans maladie : statistique I² = 16 %, valeur P du test Q = 0,27 ; survie globale : statistique I² = 6 % ; valeur P du test Q = 0,38).

Considérant que le taux de survie globale à 5 ans pour le ménalome cutané au stade II-III TNM est de 60 %, le nombre de sujets à traiter (NST) est de 35 participants (IC à 95 % = 21 à 108 participants) pour éviter 1 décès. Les résultats de l'analyse en sous-groupes n'ont pas permis de déterminer si certaines caractéristiques du traitement (à savoir la dose, la durée) pourraient avoir un impact sur l'efficacité de l'interféron ou si certains sous-groupes de participants (à savoir avec ou sans positivité des ganglions lymphatiques) pourraient tirer un bénéfice différent du traitement d'appoint à l'interféron.

Une toxicité de niveau 3 et 4 a été observée chez une minorité de participants : Dans certains essais, personne n'a été victime de fièvre ou de fatigue d'une gravité de niveau 3, mais dans d'autres essais, jusqu'à 8 % des participants ont eu de la fièvre et jusqu'à 23 % ont été victimes de fatigue d'une gravité de niveau 3. Moins de 1 % des participants ont été victimes de fièvre et de fatigue d'une gravité de niveau 4. Bien qu'elle ait dégradé la qualité de vie, la toxicité a disparu après l'interruption du traitement.

Conclusions des auteurs

Les résultats de cette méta-analyse soutiennent l'efficacité thérapeutique du traitement d'appoint à l'interféron alpha pour les personnes présentant un mélanome cutané à haut risque (stades II-III TNM de l'AJCC) à la fois en termes de survie sans maladie et, bien que dans une moindre mesure, en termes de survie globale. L'interféron est également valable comme traitement de référence dans les ECR étudiant de nouveaux agents thérapeutiques pour le traitement d'appoint de cette population de participants. Des études supplémentaires sont nécessaires pour sélectionner les personnes qui ont le plus de chances de tirer un bénéfice de ce traitement.

 

Résumé simplifié

  1. Top of page
  2. Abstract
  3. Plain language summary
  4. Résumé scientifique
  5. Résumé simplifié
  6. Laički sažetak
  7. Резюме на простом языке

Interféron pour le traitement des patients atteints d'un mélanome après l'ablation chirurgicale de leur tumeur

Le mélanome cutané est l'un des types de cancer de la peau les plus mortels et son incidence est en hausse dans tous les pays occidentaux. De plus, le mélanome est l'une des tumeurs solides les plus résistantes au traitement par la chimiothérapie, ce qui signifie que les perspectives pour les personnes dont le cancer s'est propagé dans leur corps (maladie à dissémination métastatique) sont sombres, seuls 10 % de ces patients survivant plus de 5 ans.

Après ablation chirurgicale de la tumeur primaire et en l'absence de maladie à dissémination métastatique, les personnes atteintes d'un mélanome ont un pronostic variable : En fait, entre 40 % et 90 % de ces patients sont en vie après 5 ans. Par conséquent, un traitement d'appoint (c'est-à-dire postopératoire) a été proposé pour réduire le risque de décès chez les patients atteints d'un mélanome à haut risque ayant des tumeurs plus agressives qui sont identifiées selon des caractéristiques pathologiques, telles que l'épaisseur de la tumeur primaire et l'état des ganglions lymphatiques locaux (stade de la maladie).

Le seul composé qui a montré des effets thérapeutiques positifs dans ce groupe de patients est l'interféron alpha, qui est une protéine produite par les macrophages humains (un type de globule blanc) et est connu pour ses activités antivirales et antitumorales.

Dans cette revue, nous avons rassemblé des preuves issues de 18 essais contrôlés randomisés portant sur plus de 10 000 participants et testant l'hypothèse selon laquelle le traitement à l'interféron peut améliorer la survie des personnes ayant un mélanome présentant un risque élevé de dissémination après l'ablation chirurgicale de la tumeur.

Si toutes les études uniques n'ont pas démontré un bénéfice en termes de survie pour les patients traités à l'interféron, en combinant les preuves disponibles, nous avons découvert que l'utilisation de l'interféron après l'opération améliorait la survie des personnes atteintes d'un mélanome à haut risque. En moyenne, la toxicité associée à l'administration de l'interféron (telle que la fièvre et la fatigue) est limitée ; de plus, elle est réversible lorsque le traitement est arrêté. Du fait que l'interféron alpha est le seul médicament agréé après l'intervention pour les personnes atteintes d'un mélanome à haut risque, les efforts pour identifier les personnes qui pourraient tirer le plus grand bénéfice de ce traitement sont très importants pour éviter une toxicité inutile à celles qui ne tireraient pas de bénéfice du traitement à l'interféron alpha. L'association de l'interféron et de nouveaux médicaments est un autre domaine auquel s'intéressent les recherches en cours afin d'améliorer l'espérance de vie des personnes ayant un mélanome à haut risque.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 7th August, 2013
Traduction financée par: Pour la France : Minist�re de la Sant�. Pour le Canada : Instituts de recherche en sant� du Canada, minist�re de la Sant� du Qu�bec, Fonds de recherche de Qu�bec-Sant� et Institut national d'excellence en sant� et en services sociaux.

 

Laički sažetak

  1. Top of page
  2. Abstract
  3. Plain language summary
  4. Résumé scientifique
  5. Résumé simplifié
  6. Laički sažetak
  7. Резюме на простом языке

Interferon za poboljšavanje preživljenja oboljelih od melanoma nakon kirurškog uklanjanja tumora

Kožni melanom je jedan od najsmrtonosnijih oblika karcinoma kože, i njegova učestalost se povećava u svim zapadnim zemljama. Osim toga, melanom se ubraja u solidne tumore koji su najotporniji na liječenje kemoterapijom, što znači da je prognoza osoba čiji se karcinom proširio po tijelu (bolest s udaljenim metastazama) vrlo loša, jer svega 10% oboljelih preživi dulje od 5 godina.

Nakon kirurškog uklanjanja primarnog tumora, ako nema udaljenih metastaza, osobe oboljele od melanoma imaju različitu prognozu. Između 40 i 90% pacijenata nakon pet godina i dalje su živi. Stoga se predlaže uvođenje dodatne terapije nakon operacije kako bi se smanjio rizik od smrti u osoba s visoko-rizičnim melanomom, koji su imali agresivniji tumor prema patološkim osobinama kao što su debljina primarnog tumora i zahvaćenost regionalnih limfnih čvorova (stupanj bolesti).

Jedini spoj koji je pokazao određeni pozitivni terapijski učinak u ovoj skupini pacijenata je interferon alfa, protein koji proizvode ljudski makrofazi (jedna vrsta bijelih krvnih stanica) i koji je poznat po svojoj protuvirusnoj i protutumorskoj aktivnosti.

U ovom Cochrane sustavnom pregledu analizirani su podatci iz 18 randomiziranih kontroliranih ispitivanja, u koje je uključeno više od 10.000 ispitanika, i u kojima je ispitana hipoteza da liječenje interferonom može poboljšati preživljenje osoba oboljelih od melanoma koji imaju visok rizik od širenja nakon kirurškog uklanjanja tumora.

Iako sve analizirane studije nisu pokazale korist u smislu preživljenja za pacijente liječene interferonom, kombinacija svih dostupnih dokaza je pokazala da liječenje interferonom nakon operacije poboljšava preživljenje osoba s visoko-rizičnim melanomom. U prosjeku je toksičnost povezana s primjenom interferona (nuspojave kao što su vrućica i umor) bila ograničena, i nuspojave bi nestale završetkom liječenja. Budući je interferon alfa jedini odobreni lijek za uporabu nakon kirurgije visoko-rizičnih melanoma, nužno je uložiti napore kako bi se prepoznali pacijenti kojima bi terapija interferonom alfa mogla najviše koristiti, kako bi se izbjegao nepotrebni razvoj nuspojava u osoba kojima takvo liječenje ne bi bilo korisno. Trenutno se provode istraživanja u kojima se ispituje učinak kombinacije interferona s drugim novim lijekovima na produljenje očekivanog trajanja života u osoba s visoko-rizičnim melanomom.

Bilješke prijevoda

Prevoditelj:: Croatian Branch of the Italian Cochrane Centre

 

Резюме на простом языке

  1. Top of page
  2. Abstract
  3. Plain language summary
  4. Résumé scientifique
  5. Résumé simplifié
  6. Laički sažetak
  7. Резюме на простом языке

Интерферон для лечения пациентов с меланомой после хирургического удаления опухоли

Меланома кожи является одним из самых смертоносных видов рака кожи, и заболеваемость ею растет во всех западных странах. Более того, меланома является одной из солидных опухолей, наиболее устойчивых к лечению химиотерапией, это означает, что перспективы для людей, у которых рак распространился в организме (отдаленные метастазы) мрачные, и из этих больных только 10% выживают более 5 лет.

После хирургического удаления первичной опухоли и при отсутствии отдаленных метастазов заболевания, люди с меланомой имеют вариабельный прогноз: на самом деле, от 40% до 90% этих пациентов живы через 5 лет. Поэтому адъювантная (т.е. послеоперационная) терапия была предложена, чтобы снизить риск смерти у пациентов с меланомой высокого риска, имеющих более агрессивные опухоли, которые идентифицируются в соответствии с патологическими особенностями, например, первичной толщиной опухоли и состоянием регионарных лимфатических узлов (стадия болезни).

Единственное соединение, которое показало положительные терапевтические эффекты в этой группе пациентов – это интерферон-альфа, который является белком, вырабатываемым в макрофагах человека (один из типов белых кровяных клеток) и известен своей противовирусной и противоопухолевой активностью.

В этом обзоре мы собрали доказательства из 18 рандомизированных контролируемых испытаний, включивших более 10000 участников, для проверки гипотезы, что лечение интерфероном может улучшить выживание людей с меланомой с высоким риском распространения после хирургического удаления опухоли.

В то время как не все исследования показали увеличение выживаемости пациентов, получавших интерферон, объединив имеющиеся доказательства, мы обнаружили, что послеоперационное применение интерферона улучшает выживаемость пациентов с меланомой высокого риска. В среднем, токсичность, ассоциированная с применением интерферона (такая, как лихорадка и усталость) ограничена; кроме того, она является обратимой, когда терапия прекращается. Поскольку интерферон-альфа является единственным препаратом, одобренным к применению после операции у пациентов с меланомой высокого риска, усилия по выявлению тех, кто может извлечь наибольшую пользу из этого лечения очень важны для того, чтобы избежать ненужную токсичность у тех, кто не получит пользу от лечения интерфероном-альфа. Сочетание интерферона с новыми лекарственными средствами является другой сферой продолжающихся исследований для увеличения продолжительности жизни людей с меланомой высокого риска.

Заметки по переводу

Перевод: Титаренко Альбина Фаритовна. Редактирование: Хазиахметова Вероника Николаевна, Зиганшина Лилия Евгеньевна. Координация проекта по переводу на русский язык: Казанский федеральный университет. По вопросам, связанным с этим переводом, пожалуйста, свяжитесь с нами по адресу: lezign@gmail.com