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Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults and children

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Authors


Abstract

Background

Planning for outbreaks of influenza is a high priority public health issue for national governments. Neuraminidase inhibitors (NIs) are thought to help reduce the symptoms of influenza with several possible mechanisms proposed. NIs have been stockpiled with a view to their widespread use in the event of a pandemic. However, the evidence base for this class of agents remains a source of debate. In a previous review we have documented substantial risks of publication bias of trials of NIs for influenza (60% of patient data from phase III treatment trials of oseltamivir have never been published) and reporting bias in the published trials. Our confidence in the conclusions of previous versions of this review has been subsequently undermined. Since we have become aware of a large number of unpublished trials of NIs in the management of influenza, this review updates and merges existing reviews in this area.

Objectives

To review clinical study reports of placebo-controlled randomised trials, regulatory comments and reviews ('regulatory information') of the effects of the NIs oseltamivir and zanamivir for influenza in all age groups and appraise trial programmes, rather than single studies.

Clinical study reports are very detailed, unpublished clinical trial data containing in-depth descriptions of protocol rationale, methods analysis plans, trial results and organisational documents (such as contracts). A series of clinical studies designed and conducted by one sponsor represents a trial programme of a drug indication (for example treatment of influenza).

Search methods

We searched trial registries, cross-referencing published and unpublished sources and corresponded with manufacturers and regulators. We searched the archives of the US Food and Drug Administration (FDA) and European and Japanese regulators. The evidence in this review reflects searches to obtain relevant information up to 12 April 2011.

Selection criteria

We included regulatory information based on assessments of randomised controlled trials (RCTs) conducted in people of any age who had either confirmed or suspected influenza, or who had been exposed to influenza in the local community or place of residence. We included information which had been made available by our deadline.

Data collection and analysis

We indexed regulatory information in two purpose-built instruments and reconstructed trials using CONSORT statement-based templates. To progress to Stage 2 (full analysis) we sought manufacturer explanations of discrepancies in the data. GlaxoSmithKline (GSK) offered us individual patient data and responded to our queries, but Roche did not provide us with complete clinical study reports. In Stage 2 we intended to analyse trials with validated data (i.e. assuming our validation questions aimed at clarifying omissions and discrepancies were resolved). No studies progressed to Stage 2. We carried out analyses of the effects of oseltamivir on time to first alleviation of symptoms and hospitalisations using the intention-to-treat (ITT) population and tested five hypotheses generated post-protocol publication.

Main results

We included and analysed data from 25 studies (15 oseltamivir and 10 zanamivir studies). We could not use data from a further 42 studies due to insufficient information or unresolved discrepancies in their data. The included trials were predominantly conducted in adults during influenza seasons in both hemispheres. A small number of studies were conducted in older people residing in care homes and in people with underlying respiratory diseases. The studies had adequate randomisation and blinding procedures, but imbalances in the analysis populations available (ITT influenza-infected) left many of the studies at risk of attrition bias. All the studies were sponsored by manufacturers of NIs. Time to first alleviation of symptoms in people with influenza-like illness symptoms (i.e. ITT population) was a median of 160 hours (range 125 to 192 hours) in the placebo groups and oseltamivir shortened this by around 21 hours (95% confidence interval (CI) -29.5 to -12.9 hours, P < 0.001; five studies) but there was no evidence of effect on hospitalisations based on seven studies with a median placebo group event rate of 0.84% (range 0% to 11%): odds ratio (OR) 0.95; 95% CI 0.57 to 1.61, P = 0.86). These results are based on the comprehensive ITT population data and are unlikely to be biased. A post-protocol analysis showed that participants randomised to oseltamivir in treatment trials had a reduced odds being diagnosed with influenza (OR 0.83; 95% CI 0.73 to 0.94, P = 0.003; eight studies), probably due to an altered antibody response. Zanamivir trials showed no evidence of this. Due to limitations in the design, conduct and reporting of the trial programme, the data available to us lacked sufficient detail to credibly assess a possible effect of oseltamivir on complications and viral transmission. We postponed analysis of zanamivir evidence because of the offer of individual patient data (IPD) from its manufacturer. The authors have been unable to obtain the full set of clinical study reports or obtain verification of data from the manufacturer of oseltamivir (Roche) despite five requests between June 2010 and February 2011. No substantial comments were made by Roche on the protocol of our Cochrane Review which has been publicly available since December 2010.

Authors' conclusions

We found a high risk of publication and reporting biases in the trial programme of oseltamivir. Sub-population analyses of the influenza infected population in the oseltamivir trial programme are not possible because the two arms are non-comparable due to oseltamivir's apparent interference with antibody production. The evidence supports a direct oseltamivir mechanism of action on symptoms but we are unable to draw conclusions about its effect on complications or transmission. We expect full clinical study reports containing study protocol, reporting analysis plan, statistical analysis plan and individual patient data to clarify outstanding issues. These full clinical study reports are at present unavailable to us.

Résumé

Les inhibiteurs de la neuraminidase dans la prévention et le traitement de la grippe chez les adultes en bonne sante et les enfants

Contexte

La planification de la réponse à une épidémie de grippe est une question de santé publique hautement prioritaire pour les gouvernements nationaux. Les inhibiteurs de la neuraminidase (IN) sont supposés aider à réduire les symptômes de la grippe, plusieurs mécanismes possibles étant proposés. Des IN ont été stockés en vue d'une utilisation généralisée en cas de pandémie. Toutefois, les bases factuelles de cette classe d'agents continuent à être débattues. Dans une étude précédente, nous avons présenté les risques importants de biais de publication des essais des IN pour la grippe (60 % des données des patients des essais de phase III de traitement à l'oseltamivir n'ont jamais été publiées) et de biais de déclaration dans les essais publiés. Cela avait sapé notre confiance dans les conclusions des précédentes versions de cette revue. Comme nous avons pris conscience de l'existence d'un grand nombre d'essais non publiés portant sur les IN dans la gestion de la grippe, cette revue actualise et fusionne les revues existantes dans ce domaine.

Objectifs

Passer en revue les rapports d'études cliniques d'essais randomisés contrôlés par placebo, les commentaires et les revues des organismes de réglementation (« informations réglementaires ») concernant les effets des IN oseltamivir et zanamivir sur la grippe dans tous les groupes d'âge et évaluer les programmes d'essai, plutôt que des études individuelles.

Les rapports d'études cliniques sont très détaillés et contiennent les données non publiées des essais cliniques présentant de manière approfondie la justification du protocole, les plans des méthodes d'analyse, les résultats des essais et les documents organisationnels (tels que les contrats). Une série d'études cliniques conçues et menées par un même commanditaire constitue un programme d'essai pour une indication d'un médicament (par ex. le traitement de la grippe).

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons cherché dans des registres d'essais en croisant des sources publiées et non publiées, et nous avons correspondu avec des fabricants et des organismes de réglementation. Nous avons cherché dans les archives de la Food and Drug Administration (FDA) américaine et des organismes de réglementation européens et japonais. Les résultats de cette revue reflètent des recherches d'informations pertinentes menées jusqu'au 12 avril 2011.

Critères de sélection

Nous avons inclus des informations réglementaires fondées sur des évaluations d'essais contrôlés randomisés (ECR) menés sur des personnes de tout âge chez qui la grippe était soit confirmée soit soupçonnée, ou qui avaient été exposées à la grippe dans leur environnement ou sur leur lieu de résidence. Nous avons inclus les informations disponibles à notre date de clôture.

Recueil et analyse des données

Nous avons répertorié les informations réglementaires dans deux instruments créés à cet effet et reconstruit les essais au moyen de modèles CONSORT basés sur des déclarations. Pour passer à l'étape 2 (l'analyse complète), nous avons sollicité les explications des fabricants sur les contradictions entre les données. GlaxoSmithKline (GSK) nous a offert les données individuelles des patients et a répondu à nos questions, mais Roche ne nous a pas fourni les rapports d'études cliniques complets. Dans la phase 2, nous avions pour objectif d'analyser les essais avec des données validées (c.-à-d. en supposant résolues nos questions de validation visant à clarifier les omissions et les contradictions). Aucune des études n'est passée à l'étape 2. Nous avons effectué des analyses des effets de l'oseltamivir sur le délai jusqu'au premier allégement des symptômes et sur les hospitalisations en utilisant la population en intention de traiter (ITT) et nous avons testé cinq hypothèses générées après la publication du protocole.

Résultats Principaux

Nous avons inclus et analysé les données de 25 études (15 études sur l'oseltamivir et 10 sur le zanamivir). Nous n'avons pas pu utiliser les données de 42 autres études en raison d'un manque d'information ou de contradictions non résolues dans leurs données. Les essais inclus étaient principalement menés sur des adultes, pendant les saisons grippales dans les deux hémisphères. Un petit nombre d'études avaient été menées sur des personnes âgées résidant dans des établissements de soins et sur des personnes souffrant de maladies respiratoires sous-jacentes. Les procédures de randomisation et de mise en aveugle des études étaient satisfaisantes, mais des déséquilibres dans les populations d'analyse disponibles (ITT infectées par la grippe) laissaient planer sur beaucoup de ces études un risque de biais d'attrition. Toutes les études étaient parrainées par les fabricants d'IN. Le délai pour un premier allégement des symptômes chez les personnes atteintes d'un syndrome grippal (c.-à-d. une population en ITT) avait pour valeur médiane 160 heures (fourchette de 125 à 192 heures) dans les groupes placebo, et l'oseltamivir raccourcissait ce délai d'environ 21 heures (intervalle de confiance (IC) à 95 % -29,5 à -12,9 heures, P <0,001 ; cinq études) mais il n'y avait aucune preuve d'un effet sur ​​les hospitalisations sur la base de sept études avec un taux médian d'évènements de 0,84 % dans le groupe placebo (fourchette de 0 % à 11 %) : rapport des cotes (OR) 0,95 ; IC à 95 % 0,57 à 1,61 / P = 0,86). Ces résultats sont basés sur les données exhaustives de la population ITT et sont peu susceptibles d'être biaisés. Une analyse post-protocole a montré que les participants randomisés à l'oseltamivir dans les essais thérapeutiques risquaient moins de se voir diagnostiquer la grippe (OR 0,83 ; IC à 95 % 0,73 à 0,94 / P = 0,003 ; huit études), en raison probablement d'une production d'anticorps modifiée. Les essais du zanamivir n'ont montré aucun signe de cela. En raison de limitations dans la conception, la conduite et compte-rendu du programme d'essai, les données dont nous disposions n'incluaient pas suffisamment de détails pour évaluer de façon crédible un éventuel effet de l'oseltamivir sur les complications et la transmission du virus. Nous avons reporté l'analyse des résultats du zanamivir en raison de l'offre des données individuelles des patients faite par le fabricant. Les auteurs ne sont pas parvenus à obtenir l'ensemble des rapports d'études cliniques ni à obtenir la vérification des données par le fabricant de l'oseltamivir (Roche) en dépit de cinq demandes effectuées entre juin 2010 et février 2011. Aucun commentaire substantiel n'a été fait par Roche sur le protocole de notre revue Cochrane qui est publiquement disponible depuis décembre 2010.

Conclusions des auteurs

Nous avons constaté un risque élevé de biais de publication et de déclaration dans le programme d'essai de l'oseltamivir. Dans le programme d'essai de l'oseltamivir, il n'est pas possible d'analyser les sous-populations infectées par la grippe parce que les deux groupes ne sont pas comparables en raison de l'interférence apparente de l'oseltamivir avec la production d'anticorps. Les résultats corroborent un mécanisme d'action directe de l'oseltamivir sur les symptômes, mais nous ne sommes pas en mesure de tirer de conclusions quant à son effet sur ​​les complications ou la transmission. Nous espérons recevoir les rapports complets des études cliniques (protocole de l'étude, plan d'analyse du mode de compte-rendu, plan d'analyse statistique et données individuelles des patients) afin de clarifier les questions en suspens. Ces rapports complets des études cliniques nous sont actuellement inaccessibles.

Plain language summary

A review of unpublished regulatory information from trials of neuraminidase inhibitors (Tamiflu - oseltamivir and Relenza - zanamivir) for influenza

We decided to update and amalgamate our reviews on the antiviral drugs zanamivir and oseltamivir for influenza on the basis of the manufacturers' reports to regulators (called clinical study reports) and regulators' comments (which we called regulatory information). Clinical study reports are extensive documents with exhaustive details of the trial protocol, methods and results. In view of the unresolved discrepancies in the data presented in published trial reports and of the substantial risk publication bias in this area, we elected not to use data from journal articles. Availability of documents generated by national and regional regulatory bodies during licensing processes in the UK, USA, continental Europe and Japan, partial trial reports from the manufacturers of oseltamivir and from the European regulator European Medicines Agency (EMA), enabled us to verify information from the trials. The authors have been unable to obtain the full set of clinical study reports or obtain verification of data from the manufacturer of oseltamivir (Roche) despite five requests between June 2010 and February 2011. No substantial comments were made by Roche on the protocol of our Cochrane Review which has been publicly available since December 2010. Based on our assessments of the documents we could obtain, we came to the conclusion that there were substantial problems with the design, conduct and availability of information from many of the trials. Due to these concerns we decided not to proceed with a meta-analysis of all the oseltamivir data as we had intended. Instead we carried out analyses of effects on symptoms (shortens them by 21 hours or so) and hospitalisations (no evidence of effect) of people with influenza-like illness ('flu') on data from all the people enrolled in treatment trials of oseltamivir. Other outcomes could not be assessed due to unavailability of data for all the people enrolled in treatment trials of oseltamivir.  Our independent analysis concurs with the conservative conclusions regarding the effects of both drugs by the US Food and Drug Administration (FDA). The FDA only allowed claims of effectiveness of both drugs for the prevention and treatment of symptoms of influenza and not on other effects (such as interruption of person-to-person spread of the influenza virus or prevention of pneumonia). There is evidence to suggest that both drugs are associated with harms (oseltamivir: nausea, vomiting; zanamivir: probably asthma). The FDA described the overall performance of both drugs as "modest". We expect full clinical study reports containing study protocol, reporting analysis plan, statistical analysis plan and individual patient data to clarify outstanding issues. These full clinical study reports are at present unavailable to us.

Résumé simplifié

Les inhibiteurs de la neuraminidase dans la prévention et le traitement de la grippe chez les adultes en bonne sante et les enfants

Une revue de l'information réglementaire non publiée provenant des essais sur les inhibiteurs de la neuraminidase (Tamiflu - oseltamivir et Relenza - zanamivir) contre la grippe

Nous avons décidé de mettre à jour et de fusionner nos revues sur les médicaments antiviraux contre la grippe zanamivir et oseltamivir, sur la base des rapports présentés par les fabricants aux organismes de réglementation (appelés rapports d'études cliniques) et des commentaires de ces organismes de réglementation (que nous avons appelé information réglementaire). Les rapports d'études cliniques sont des documents approfondis avec des détails exhaustifs sur le protocole d'essai, les méthodes et les résultats. Compte tenu des contradictions non résolues dans les données présentées dans les rapports d'essais publiés et de l'important risque de biais de publication dans ce domaine, nous avons choisi de ne pas utiliser de données provenant d'articles publiés dans des journaux professionnels. Nous avons pu vérifier les données des essais grâce à la disponibilité des documents générés par les organismes de réglementation nationaux et régionaux au cours des processus d'homologation au Royaume-Uni, aux Etats-Unis, en Europe continentale et au Japon, et des rapports d'essais partiels provenant des fabricants de l'oseltamivir et de l'Agence européenne des médicaments (AEM), l'organisme européen de régulation. Les auteurs ne sont pas parvenus à obtenir l'ensemble des rapports d'études cliniques ni à obtenir la vérification des données par le fabricant de l'oseltamivir (Roche) en dépit de cinq demandes effectuées entre juin 2010 et février 2011. Aucun commentaire substantiel n'a été fait par Roche sur le protocole de notre revue Cochrane qui est publiquement disponible depuis décembre 2010. Sur la base de nos évaluations des documents que nous avons pu obtenir, nous sommes arrivés à la conclusion qu'il y avait de sérieux problèmes avec la conception, la conduite et la disponibilité des informations de beaucoup des essais. En raison de ces préoccupations nous avons décidé de ne pas procéder à la méta-analyse de toutes les données sur l'oseltamivir que nous avions prévue. Au lieu de cela nous avons effectué des analyses des effets sur les symptômes (raccourcis d'environ 21 heures) et les hospitalisations (aucune preuve d'un effet) des personnes atteintes de syndrome grippal à partir des données de toutes les personnes recrutées dans des essais thérapeutiques de l'oseltamivir. Nous n'avons pas pu évalué d'autres critères de résultat en raison de la non disponibilité de données sur toutes les personnes enrôlées dans les essais thérapeutiques de l'oseltamivir. Notre analyse indépendante corrobore les conclusions prudentes de la Food and Drug Administration (FDA) américaine concernant les effets de ces deux médicaments. La FDA ne permet de revendiquer d'efficacité pour ces deux médicaments que concernant la prévention et le traitement des symptômes de la grippe et non pas pour d'autres effets (comme l'interruption de la propagation du virus de la grippe de personne à personne ou la prévention de la pneumonie). Les données suggèrent que les deux médicaments sont associés à des effets néfastes ( oseltamivir : nausées, vomissements ; zanamivir : probablement asthme). Le FDA a décrit la performance globale de ces deux médicaments comme « modeste ». Nous espérons que les rapports complets des études cliniques, contenant le protocole de l'étude, le plan du compte-rendu d'analyse, le plan d'analyse statistique et les données individuelles des patients, permettront de clarifier les questions en suspens. Ces rapports complets des études cliniques nous sont actuellement inaccessibles.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 5th April, 2013
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français

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