Gemcitabine for unresectable, locally advanced or metastatic bladder cancer

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Authors


Abstract

Background

The prognosis for unresectable, locally advanced or metastatic transitional cell carcinoma of the bladder is poor with most patients succumbing to their disease within 2 to 3 years. Clinical management at this stage of the disease is palliative with systemic chemotherapy the main treatment of choice. A number of cytotoxic agents have shown activity in metastatic disease including cisplatin, methotrexate, doxorubicin and vinblastine. However, response rates still need improving and toxicities may sometimes be severe, and so the search for newer agents with improved benefit-to-risk ratios is constantly being pursued. One such agent that shows promise is gemcitabine.

Objectives

Evaluate the effectiveness and toxicity of gemcitabine for the management of unresectable, locally advanced or metastatic bladder cancer.

Search methods

A search strategy was developed for MEDLINE to identify randomised trials of gemcitabine for the treatment of unresectable, locally advanced or metastatic bladder cancer. The searches were from 1966 to July 2010.  Other databases searched included EMBASE, CINAHL, the Cochrane Database of Systematic Reviews, LILACS, and the Web of Science®. There were no language or location restrictions.

Selection criteria

The titles and abstracts of the combined electronic and hand searching searches were manually screened by two authors to determine if they met the inclusion criteria of this review. Studies were selected if they were randomised, controlled trials or quasi-randomised clinical trials that included gemcitabine in at least one arm of a comparative study.

Data collection and analysis

Data extraction was carried out in duplicate by two authors. The information retrieved included the author’s details, the study design, the characteristics of the recruited patients, details of the interventions and data relating to the primary and secondary outcomes measures.

Main results

Three randomised trials used gemcitabine plus cisplatin (GCis) as one of the arms in each trial. The first randomised trial compared GCis with MVAC (methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin) and showed no significant difference in overall survival (hazard ratio1.09, 95% CI 0.88 to 1.34, P = 0.443) however the GCis regime had fewer incidences of neutropenic sepsis (1% versus 12%, P = 0.001) and mucositis (1% versus 22%, P = 0.001). A second randomised trial compared GCis to gemcitabine plus carboplatin (GCarbo) and reported an improved, but non-significant 1-year survival rate with GCis (64% versus 37%). A third randomised trial compared GCis with gemcitabine plus cisplatin plus paclitaxel (GCisPac) and again found no significant difference in overall survival (respective medians 49 weeks versus 61 weeks).

One randomised trial evaluated GCarbo against methotrexate plus carboplatin plus vinblastine (MCarboV) in patients "unfit" for cisplatin-based chemotherapy. There were more overall responses (38% versus 20%) and less severe acute toxicities (14% versus 23%) with GCarbo.

In one randomised study evaluating 3-weekly gemcitabine plus paclitaxel (GPac3) versus a 2-weekly regimen overall survival was not significantly different (respective medians 13 and 9 months) however toxicities were worse with GPac3 especially alopecia (76% versus 32%).

A larger trial compared gemcitabine (1 g/m2) (grams per metre squared) plus paclitaxel (175 mg/m2) (milligrams per metre squared) as a 3-weekly schedule for 6 cycles with a 2-weekly maintenance schedule. There was no significant difference in response rates, progression-free survival, disease-specific survival, and overall survival.

Authors' conclusions

A review of the published evidence found that one trial reported gemcitabine plus cisplatin had a better safety profile than MVAC and may be considered the first choice for treatment of metastatic bladder cancer. However, the data are limited to one trial only. Patients unable to tolerate cisplatin may benefit from gemcitabine plus carboplatin.

Resumen

Antecedentes

Gemcitabina para el cáncer de vejiga no resecable, localmente avanzado o metastásico

El pronóstico para el carcinoma de vejiga de células de transición no resecable, localmente avanzado o metastásico es deficiente, ya que la mayoría de los pacientes mueren por esta enfermedad dentro de los dos a tres años. El tratamiento clínico en este estadio de la enfermedad es paliativo y la quimioterapia sistémica es el tratamiento de elección principal. Varios agentes citotóxicos (cisplatino, metotrexato, doxorrubicina y vinblastina) han mostrado actividad en la enfermedad metastásica. Sin embargo, todavía es necesario mejorar las tasas de respuesta y en ocasiones los efectos tóxicos pueden ser graves, por lo que se continúa la búsqueda de agentes más nuevos con un mejor cociente de riesgo beneficio. La gemcitabina es uno de los agentes prometedores.

Objetivos

Evaluar la eficacia y la toxicidad de la gemcitabina para el tratamiento del cáncer de vejiga no resecable, localmente avanzado o metastásico.

Estrategia de búsqueda

Se elaboró una estrategia de búsqueda para MEDLINE con el fin de identificar ensayos aleatorios de gemcitabina para el tratamiento del cáncer de vejiga no resecable, localmente avanzado o metastásico. Las búsquedas fueron desde 1966 hasta julio 2010.Otras bases de datos en las que se realizaron búsquedas fueron EMBASE, CINAHL, Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas (Cochrane Database of Systematic Reviews), LILACS y Web of Science®. No hubo restricciones de idioma o de localización.

Criterios de selección

Dos revisores examinaron manualmente los títulos y los resúmenes de las búsquedas electrónicas y manuales combinadas para determinar si cumplían los criterios de inclusión de esta revisión. Los estudios se seleccionaron si eran ensayos controlados aleatorios o ensayos clínicos cuasialeatorios que incluyeran la gemcitabina en, al menos, un brazo de un estudio comparativo.

Obtención y análisis de los datos

Dos revisores extrajeron los datos por duplicado. La información obtenida incluyó los detalles del autor, el diseño del estudio, las características de los pacientes incluidos, los detalles de las intervenciones y los datos relacionados con las medidas de resultado primarias y secundarias.

Resultados principales

Tres ensayos aleatorios utilizaron gemcitabina más cisplatino (GCis) como uno de los brazos. El primer ensayo aleatorio comparó GCis con MVAC (metotrexato, vinblastina, doxorrubicina y cisplatino) y no mostró diferencias significativas en la supervivencia general (cociente de riesgos instantáneos 1,09; IC del 95%: 0,88 a 1,34; p = 0,443); sin embargo, el régimen de GCis tuvo menos incidencias de sepsis neutropénica (1% versus 12%, p = 0,001) y mucositis (1% versus 22%, p = 0,001). Un segundo ensayo aleatorio comparó GCis con gemcitabina más carboplatino (GCarbo) e informó una mejor tasa de supervivencia al año con GCis (64% versus 37%), aunque la misma no es significativa. Un tercer ensayo aleatorio comparó GCis con gemcitabina más cisplatino más paclitaxel (GCisPac) y nuevamente no encontró diferencias significativas en la supervivencia general (medianas respectivas 49 semanas versus 61 semanas).

Un ensayo aleatorio evaluó GCarbo versus metotrexato más carboplatino más vinblastina (MCarboV) en pacientes “inadecuados” para la quimioterapia con cisplatino. Hubo más respuestas generales (38% versus 20%) y menos efectos tóxicos agudos graves (14% versus 23%) con GCarbo.

En un estudio aleatorio que evaluó gemcitabina más paclitaxel (GPac3) durante tres semanas versus un régimen de dos semanas, la supervivencia general no fue significativamente diferente (medianas respectivas 13 y nueve meses); sin embargo, los efectos tóxicos fueron más graves con GPac3, especialmente alopecia (76% versus 32%).

Un ensayo más grande comparó gemcitabina (1 g/m2) (gramos por metro cuadrado) más paclitaxel (175 mg/m2) (miligramos por metro cuadrado) con un esquema de tres semanas por seis ciclos y un esquema de mantenimiento de dos semanas. No hubo diferencias significativas en las tasas de respuesta, la supervivencia libre de progresión, la supervivencia específica de la enfermedad ni la supervivencia general.

Conclusiones de los autores

Una revisión de las pruebas publicadas concluyó que un ensayo que informó sobre gemcitabina más cisplatino tuvo un mejor perfil de seguridad que MVAC, y puede considerarse la primera elección para el tratamiento del cáncer de vejiga metastásico. Sin embargo, los datos se limitaron a un solo ensayo. Los pacientes que no toleran el cisplatino pueden beneficiarse de la gemcitabina más carboplatino.

Traducción

Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano

Résumé scientifique

Gemcitabine dans le cancer de la vessie localement avancé ou métastatique non résécable

Contexte

Le pronostic d'un carcinome à cellules transitionnelles localement avancé ou métastatique non résécable est mauvais, sachant que la majorité de patients succombent à la maladie au cours des 2 ou 3 années suivantes. La prise en charge clinique à cette étape de la maladie est palliative avec une chimiothérapie systémique, le principal traitement de choix. Plusieurs agents cytotoxiques se sont montrés actifs dans le cas d'une maladie métastatique, notamment le cisplatine, le méthotrexate, la doxorubicine et la vinblastine. Toutefois, les taux de réponse doivent encore être améliorés et les toxicités sont parfois sévères. Par conséquent, des recherches d'agents plus récents avec de meilleurs rapports avantage/risque sont constamment réalisées. Parmi ces agents prometteurs se trouve la gemcitabine.

Objectifs

Évaluer l'efficacité et la toxicité de la gemcitabine pour la prise en charge d'un cancer de la vessie localement avancé ou métastatique non résécable.

Stratégie de recherche documentaire

Une stratégie de recherche a été développée pour MEDLINE afin d'identifier des essais randomisés concernant la gemcitabine dans le traitement d'un cancer de la vessie localement avancé ou métastatique non résécable. Ces recherches allaient de 1966 jusqu'à juillet 2010. D'autres bases de données ayant fait l'objet de recherches incluaient : EMBASE, CINAHL, le Cochrane Database of Systematic Reviews, LILACS et Web of Science®. Il n'y avait aucune restriction concernant la langue ou la localisation.

Critères de sélection

Deux auteurs ont examiné manuellement les titres et les résumés des recherches électroniques et manuelles combinées afin de déterminer s'ils répondaient aux critères d'inclusion de cette revue. Les études étaient sélectionnées à condition d'être des essais contrôlés randomisés ou des essais cliniques quasi randomisés incluant la gemcitabine dans au moins un bras d'une étude comparative.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont extrait des données en double. Les informations récupérées incluaient les détails de l'auteur, la conception de l'étude, les caractéristiques des patients recrutés, le détail des interventions et les données relatives aux critères de résultats principaux et secondaires.

Résultats principaux

Trois essais randomisés utilisaient la gemcitabine associée au cisplatine (GCis) comme l'un des bras de chaque essai. Le premier essai randomisé comparait la GCis à un traitement par MVAC (méthotrexate, vinblastine, doxorubicine et cisplatine) et ne montrait aucune différence significative en termes de survie globale (hazard ratio 1,09, IC à 95 % 0,88 à 1,34, P = 0,443). Toutefois, le schéma thérapeutique de la GCis présentait moins d'incidences de la sepsis neutropénique (1 % versus 12 %, P = 0,001) et de la mucosite (1 % versus 22 %, P = 0,001). Un deuxième essai randomisé comparait la GCis à la gemcitabine associée au carboplatine (GCarbo) et rapportait une amélioration non significative du taux de survie à 1 an avec la GCis (64 % contre 37 %). Un troisième essai randomisé comparait la GCis à la gemcitabine associée au cisplatine et au paclitaxel (GCisPac) et n'a encore trouvé aucune différence significative concernant la survie (moyennes respectives de 49 semaines contre 61 semaines).

Un essai randomisé comparait la GCarbo au méthotrexate associé au carboplatine et à la vinblastine (MCarboV) chez des patients « ne convenant pas » à une chimiothérapie à base de cisplatine. Le nombre de réponses globales était plus élevé (38 % contre 20 %) et le nombre de toxicités aiguës moins élevé (14 % contre 23 %) avec la GCarbo.

Dans une étude randomisée comparant un schéma d'administration de la gemcitabine associée au paclitaxel (GPac3) toutes les 3 semaines à un schéma d'administration toutes les 2 semaines, la survie globale n'était pas significativement différente (moyennes respectives de 13 et 9 mois), toutefois les toxicités étaient plus graves avec la GPac3, en particulier pour l'alopécie (76 % contre 32 %).

Un essai de plus grande taille comparait un schéma d'administration de la gemcitabine (1 g/m2) (grammes par mètre carré) associée au paclitaxel (175 mg/m2) (milligrammes par mètre carré) toutes les 3 semaines pendant 6 cycles à un schéma d'entretien toutes les 2 semaines. Il n'y avait aucune différence significative au niveau des taux de réponse, de la survie sans progression, de la survie spécifique à la maladie et de la survie globale.

Conclusions des auteurs

Une revue des preuves publiées a révélé un essai rapportant que la gemcitabine associée au cisplatine avait un meilleur profil de sécurité qu'un traitement par MVAC et pouvait être considérée comme le premier choix de traitement d'un cancer de la vessie métastatique. Toutefois, les données sont limitées à un seul essai. Les patients ne tolérant pas le cisplatine peuvent bénéficier de la gemcitabine associée au carboplatine.

アブストラクト

切除不能な局所進行膀胱癌または転移性膀胱癌に対するゲムシタビン

背景

切除不能な局所進行膀胱移行上皮癌または転移性膀胱移行上皮癌の予後は不良であり、ほとんどの患者は2~3年で死亡する。局所進行または転移の認められる段階での膀胱癌に対する臨床管理は対症療法であり、全身化学療法が主な治療選択肢となる。シスプラチン、メトトレキサート、ドキソルビシン、ビンブラスチンなどの多数の細胞毒性薬が転移性疾患に対する活性を示している。しかし、奏功率はまだ改善の必要があり、毒性が重度となることがあるため、利益/リスク比を向上させたさらに新しい薬剤の探索が常に行われている。そうした薬剤の有望な1つがゲムシタビンである。

目的

切除不能な局所進行膀胱癌または転移性膀胱癌の管理に用いられるゲムシタビンの有効性と毒性を評価する。

検索戦略

検索戦略として、MEDLINEを用いて、切除不能な局所進行膀胱癌または転移性膀胱癌の治療にゲムシタビンを投与しているランダム化試験を同定した。検索は1966年から2010年7月まで行った。EMBASE、CINAHL、Cochrane Database of Systematic Reviews、LILACS、Web of ScienceRなどの他のデータベースも検索した。言語または地域の制約は設けなかった。

選択基準

2名のレビューアが電子的検索とハンドサーチにより標題と抄録を手作業で選別し、本レビューの選択基準に合致するかどうかを判断した。比較試験の中で少なくとも1群でゲムシタビンを投与しているランダム化比較試験または準ランダム化臨床試験であることを条件に、試験を選択した。

データ収集と分析

2名のレビューアがデータの抽出を重複して行った。著者の詳細情報、試験デザイン、登録患者の特性、介入の詳細情報、主要アウトカム指標および副次アウトカム指標に関するデータなどの情報を収集した。

主な結果

3件のランダム化試験で、ゲムシタビンとシスプラチンの併用(GCis)を各試験での投与群の1つで投与していた。1件目のランダム化試験では、GCisをMVAC(メトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシン、シスプラチン)と比較しており、総生存に有意差は認められなかったが(ハザード比 1.09、95%CI 0.88~1.34、P = 0.443)、GCisレジメンでは、好中球減少性敗血症(12%に対して1%、P = 0.001)と粘膜炎(22%に対して1%、P = 0.001)の発現頻度が少なかった。2件目のランダム化試験では、GCisをゲムシタビンとカルボプラチの併用(GCarbo)と比較しており、GCisによって1年生存率が改善したことが報告されているが、有意ではなかった(37%に対して64%)。3件目のランダム化試験では、GCisをゲムシタビン、シスプラチン、パクリタキセルの併用(GCisPac)と比較しており、ここでも総生存に有意差は認められなかった(中央値はGCisPacが61週に対してGCisは49週)。1件のランダム化試験では、シスプラチンをベースにした化学療法に適さない患者を対象に、GCarboをメトトレキサート、カルボプラチン、ビンブラスチンの併用(MCarboV)と比較評価していた。GCarboではMCarboVに比較して総奏功率が良好で(20%に対して38%)、重度の急性毒性が少なかった(23%に対して14%)。1件のランダム化試験では、ゲムシタビンとパクリタキセルの週3回併用投与(GPac3)を週2回のレジメンと比較評価しており、総生存に有意差はなかったが(中央値は週2回のレジメンが9カ月に対して週3回が13カ月)、毒性はGPac3に多く認められ、特に脱毛症に顕著であった(32%に対して76%)。さらに大規模な試験では、ゲムシタビン(1 g/m2)とパクリタキセル(175 mg/m2)の週3回6サイクルの併用投与を週2回の維持投与と比較していた。奏功率、無増悪生存、疾患特異的生存率、総生存に有意差はなかった。

著者の結論

発表されているエビデンスのレビューにより、ゲムシタビンとシスプラチンの併用を報告した1件の試験でMVACよりも良好な安全性プロファイルが認められ、ゲムシタビンとシスプラチンの併用が転移性膀胱癌の第一治療選択肢として検討できる可能性があることが明らかになった。しかし、データは1試験のみに限られる。シスプラチンに忍容性のない患者はゲムシタビンとカルボプラチンの併用により利益を得られる可能性がある。

訳注

監  訳: 吉田 雅博,2011.10.4

実施組織: 厚生労働省委託事業によりMindsが実施した。

ご注意 : この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、Minds事務局までご連絡ください。Mindsでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、編集作業に伴うタイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。

Plain language summary

Gemcitabine for unresectable, advanced or metastatic bladder cancer

When bladder cancer has spread beyond the bladder and is unresectable or metastatic, the possibility of cure is severely diminished. Treatment at this stage of the disease aims to reduce the disease-related symptoms and to improve quality of life. Chemotherapy is the main treatment offered to patients with this condition and one drug that has recently shown activity is gemcitabine. This review aimed to determine the effectiveness and toxicity of gemcitabine by looking at the evidence published from randomised clinical trials. Patients receiving gemcitabine combined with cisplatin had a similar overall survival but less toxicity when compared to the well-established chemotherapeutic treatment of MVAC (methotrexate, vinblastine, doxorubicin, cisplatin). This suggests that gemcitabine plus cisplatin may be considered an alternative chemotherapy schedule to MVAC for advanced bladder cancer but the evidence is limited to one trial only. For patients who have poor kidney function or poor performance status the combination of gemcitabine plus carboplatin may be considered.

Résumé simplifié

Gemcitabine dans le cancer de la vessie avancé ou métastatique non résécable

Lorsque le cancer de la vessie s'étend au-delà de la vessie et qu'il est non résécable ou métastatique, les possibilités de guérison sont sensiblement réduites. Le traitement à ce stade de la maladie a pour objectif de réduire les symptômes liés à la maladie et d'améliorer la qualité de vie. La chimiothérapie est le principal traitement proposé aux patients atteints de cette affection et un médicament qui s'est récemment montré actif est la gemcitabine. L'objectif de la présente revue était de déterminer l'efficacité et la toxicité de la gemcitabine en examinant les preuves publiées issues d'essais cliniques randomisés. Les patients recevant de la gemcitabine associée au cisplatine présentaient une survie globale similaire, mais une toxicité en baisse par rapport à un traitement chimiothérapeutique par MVAC (méthotrexate, vinblastine, doxorubicine, cisplatine) bien établi. Ces résultats suggèrent que la gemcitabine associée au cisplatine peut être envisagée comme protocole de chimiothérapie alternatif au traitement par MVAC dans le cas d'un cancer avancé de la vessie, mais les preuves se limitent à un seul essai. Pour les patients souffrant de dysfonctionnement rénaux ou dont l'état des performances est insuffisant, la combinaison de la gemcitabine au carboplatine peut être envisagée.

Notes de traduction

Il n'existe aucune remarque correspondant à cette revue.

Traduit par: French Cochrane Centre 30th January, 2013
Traduction financée par: Financeurs pour le Canada : Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec-Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux