Intervention Review

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Factor Xa inhibitors versus vitamin K antagonists for preventing cerebral or systemic embolism in patients with atrial fibrillation

  1. Karsten MH Bruins Slot*,
  2. Eivind Berge

Editorial Group: Cochrane Stroke Group

Published Online: 8 AUG 2013

Assessed as up-to-date: 29 APR 2013

DOI: 10.1002/14651858.CD008980.pub2


How to Cite

Bruins Slot KMH, Berge E. Factor Xa inhibitors versus vitamin K antagonists for preventing cerebral or systemic embolism in patients with atrial fibrillation. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 8. Art. No.: CD008980. DOI: 10.1002/14651858.CD008980.pub2.

Author Information

  1. Oslo University Hospital, Department of Internal Medicine, Oslo, Norway

*Karsten MH Bruins Slot, Department of Internal Medicine, Oslo University Hospital, Oslo, NO-0407, Norway. kbruinsslot@yahoo.no.

Publication History

  1. Publication Status: Edited (no change to conclusions), comment added to review
  2. Published Online: 8 AUG 2013

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Abstract

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Background

Anticoagulant treatment with vitamin K antagonists (VKAs) is aimed at preventing thromboembolic complications and has been the therapy of choice for most people with non-valvular atrial fibrillation (AF) for many decades. A new class of anticoagulants, the factor Xa inhibitors, appear to have several pharmacological and practical advantages over VKAs.

Objectives

To assess the effectiveness and safety of treatment with factor Xa inhibitors versus VKAs for the prevention of cerebral or systemic embolic events in people with AF.

Search methods

We searched the trials registers of the Cochrane Stroke Group and the Cochrane Heart Group (June 2012), the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The Cochrane Library 2012, Issue 10), MEDLINE (1950 to April 2013) and EMBASE (1980 to April 2013). In an effort to identify further published, unpublished and ongoing trials we searched trials registers and Google Scholar (July 2012). We also screened reference lists and contacted pharmaceutical companies, authors and sponsors of relevant published trials.

Selection criteria

Randomised controlled trials that directly compared the effects of long-term treatment (more than four weeks) with factor Xa inhibitors and VKAs for the prevention of cerebral and systemic embolism in patients with AF. We included patients with and without a previous stroke or TIA.

Data collection and analysis

The primary efficacy outcome was the composite endpoint of all strokes and other systemic embolic events. Two authors independently assessed trial quality and the risk of bias, and extracted data. We calculated a weighted estimate of the typical treatment effect across trials using the odds ratio (OR) with 95% confidence interval (CI) by means of a fixed-effect model. However, in the case of moderate or high heterogeneity of treatment effects, we used a random-effects model to compare the overall treatment effects and performed a pre-specified sensitivity analysis excluding any fully open-label studies.

Main results

We included data from 42,084 participants randomised into 10 trials. All participants had a confirmed diagnosis of AF (or atrial flutter) and were deemed by the randomising physician to be eligible for long-term anticoagulant treatment with a VKA (warfarin) with a target International Normalised Ratio (INR) of 2.0 to 3.0 in most patients. The included trials directly compared dose-adjusted warfarin with either apixaban, betrixaban, darexaban, edoxaban, idraparinux or rivaroxaban. Four trials were double-masked, five partially-masked (that is different doses of factor Xa inhibitor administered double-masked and warfarin administered open-label) and one was open-label. Median duration of follow-up ranged from 12 weeks to 1.9 years.

The composite primary efficacy endpoint of all strokes (both ischaemic and haemorrhagic) and non-central nervous systemic embolic events was reported in nine of the included studies (40,777 participants). Treatment with a factor Xa inhibitor significantly decreased the number of strokes and systemic embolic events compared with dose-adjusted warfarin (OR 0.81, 95% CI 0.72 to 0.91). We also analysed both components of this composite endpoint separately: treatment with a factor Xa inhibitor significantly decreased both the number of ischaemic and haemorrhagic strokes (OR 0.78, 95% CI 0.69 to 0.89) and the number of systemic embolic events (OR 0.53, 95% CI 0.32 to 0.87).

All of the included studies (42,078 participants) reported the number of major bleedings. Treatment with a factor Xa inhibitor significantly reduced the number of major bleedings compared with warfarin (OR 0.89, 95% CI 0.81 to 0.98). There was, however, statistically significant and high heterogeneity (I² = 81%) and an analysis using a random-effects model did not show a statistically significant decrease in the number of major bleedings (OR 0.92, 95% CI 0.63 to 1.34). The pre-specified sensitivity analysis excluding open-label studies showed that treatment with a factor Xa inhibitor significantly reduced the number of major bleedings compared with warfarin (OR 0.84, 95% CI 0.76 to 0.92) but moderate heterogeneity was still observed (I² = 65%). A similar sensitivity analysis using a random-effects model did not show a statistically significant decrease in the number of major bleedings in patients treated with factor Xa inhibitors (OR 0.78, 95% CI 0.57 to 1.05). Part of the observed heterogeneity can thus be explained by the increased risk of major bleedings in the factor Xa treatment arm in the single included open-label study, which studied idraparinux. Other heterogeneity might be explained by differences in baseline bleeding risks in the two largest trials of apixaban and rivaroxaban that we included in this review.

Data on intracranial haemorrhages (ICHs) were reported in eight studies (39,638 participants). Treatment with a factor Xa inhibitor significantly reduced the risk of ICH compared with warfarin (OR 0.56, 95% CI 0.45 to 0.70). Again, we observed statistically significant heterogeneity (I² = 60%). The pre-specified sensitivity analysis excluding the open-label study showed that treatment with a factor Xa inhibitor significantly reduced the number of ICHs compared with warfarin (OR 0.51, 95% CI 0.41 to 0.64), without any sign of statistical heterogeneity (I² = 0%).

The number of patients who died from any cause was reported in six studies (38,924 participants). Treatment with a factor Xa inhibitor significantly reduced the number of all-cause deaths compared with warfarin (OR 0.88, 95% 0.81 to 0.97).

Authors' conclusions

Factor Xa inhibitors significantly reduced the number of strokes and systemic embolic events compared with warfarin in patients with AF. Factor Xa inhibitors also seem to reduce the number of major bleedings and ICHs compared with warfarin, though the evidence for a reduction of major bleedings is somewhat less robust. There is currently no conclusive evidence to determine which factor Xa inhibitor is more effective and safer for long-term anticoagulant treatment of patients with AF as head-to-head studies of the different factor Xa inhibitors have not yet been performed.

 

Plain language summary

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Comparison of two types of blood thinning drugs for preventing blood clots in people with atrial fibrillation

People with atrial fibrillation, a condition that causes the heart to beat irregularly, are at an increased risk of the formation of blood clots. Such clots can block blood vessels and cause severe organ damage (infarction), for example in the brain or lungs. Various guidelines recommend that patients with atrial fibrillation should be treated with blood thinning drugs that can prevent the formation of blood clots. Serious side effects of such treatment are bleedings (for example into the brain) that can cause serious disability or even death.

Until recently, the most often used blood thinning drug in people with atrial fibrillation has been warfarin, a vitamin K antagonist. Results from several studies of a new class of blood thinners, the factor Xa inhibitors, have now become available. In this review we have analysed data from 10 studies that included a total of 42,084 participants with atrial fibrillation that were either treated with warfarin or a factor Xa inhibitor. We found that the factor Xa inhibitors, when compared with warfarin, reduced the formation of blood clots in people with atrial fibrillation. Factor Xa inhibitors also appear to reduce the number of serious bleedings (including those into the brain) and number of people dying from any cause compared with warfarin.

 

Résumé

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Comparaisons des inhibiteurs du facteur Xa à des antagonistes de la vitamine K dans la prévention d'une embolie cérébrale ou systémique chez des patients atteints de fibrillation auriculaire

Contexte

Un traitement anticoagulant par antagonistes de la vitamine K (AVK) vise à prévenir toute complication thromboembolique et constitue le traitement de choix pour la majorité des personnes atteintes de fibrillation auriculaire (FA) non valvulaire depuis de nombreuses décennies. Une nouvelle classe d'anticoagulants, les inhibiteurs du facteur Xa, semble présenter plusieurs avantages pharmacologiques et pratiques par rapport aux AVK.

Objectifs

Évaluer l'efficacité et l'innocuité du traitement par inhibiteurs du facteur Xa par rapport aux AVK dans la prévention d'événements emboliques cérébraux ou systémiques chez les personnes atteintes de FA.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre d'essais du groupe Cochrane sur les accidents vasculaires cérébraux et le cœur (juin 2012), le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) (The Cochrane Library 2012, numéro 10), MEDLINE (de 1950 à avril 2013) et EMBASE (de 1980 à avril 2013). Afin d'identifier d'autres essais publiés, non publiés ou en cours, nous avons effectué des recherches dans des registres d'essais et dans Google Scholar (juillet 2012). Nous avons également passé au crible les listes bibliographiques et contacté les laboratoires pharmaceutiques, les auteurs et les sponsors d'essais publiés pertinents.

Critères de sélection

Des essais contrôlés randomisés comparant directement les effets d'un traitement à long terme (supérieur à quatre semaines) à des inhibiteurs du facteur Xa et à des AVK dans la prévention d'embolies cérébrales et systémiques chez des patients atteints de FA. Nous avons inclus les patients ayant ou pas été victimes d'un AVC ou d'un accident ischémique transitoire (AIT).

Recueil et analyse des données

Le principal résultat en matière d'efficacité était le critère de jugement composite de l'ensemble des AVC et des autres événements emboliques systémiques. Deux auteurs ont indépendamment évalué la qualité méthodologique des essais, ainsi que leurs risques de biais et ont également extrait des données. Nous avons calculé une estimation pondérée des effets d'un traitement type dans les essais en utilisant des odds ratio (OR) avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % à l'aide d'un modèle à effets fixes. Toutefois, lorsque les effets du traitement avaient une hétérogénéité moyenne à élevée, nous avons utilisé un modèle à effets aléatoires pour comparer les effets globaux du traitement et procédé à une analyse de sensibilité préspécifiée excluant toutes les études entièrement ouvertes.

Résultats Principaux

Nous avons inclus les données de 42 084 participants randomisés dans 10 essais. Tous présentaient un diagnostic confirmé de FA (ou flutter auriculaire) et étaient jugés par le médecin de la randomisation comme étant éligibles à un traitement anticoagulant à long terme par un AVK (warfarine) avec un rapport normalisé international (RNI) de 2,0 à 3,0 chez la majorité des patients. Les essais inclus comparaient directement une dose ajustée de warfarine à de l'apixaban, du bétrixaban, du darexaban, de l'édoxaban, de l'idraparinux ou du rivaroxaban. Quatre essais étaient en double aveugle, cinq étaient partiellement en aveugle (c'est-à-dire différentes doses d'un inhibiteur du facteur Xa étaient administrées en double aveugle et de la warfarine était administrée dans un essai ouvert) et un était ouvert. La durée moyenne du suivi variait de 12 semaines à 1,9 années.

Le principal critère de jugement composite en matière d'efficacité de l'ensemble des AVC (ischémiques et hémorragiques) et des événements d'embolie systémique hors système nerveux central était rapporté dans neuf des études incluses (40 777 participants). Le traitement par un inhibiteur du facteur Xa diminuait sensiblement le nombre d'AVC et d'événements emboliques systémiques par rapport à une dose ajustée de warfarine (OR 0,81, IC à 95 % 0,72 à 0,91). Nous avons également analysé de façon distincte les deux composants de ce critère de jugement composite : traitement par un inhibiteur du facteur Xa diminuait sensiblement le nombre d'AVC ischémiques et hémorragiques (OR 0,78, IC à 95 % 0,69 à 0,89) et le nombre d'événements emboliques systémiques (OR 0,53, IC à 95 % 0,32 à 0,87).

Toutes les études incluses (42 078 participants) rapportaient le nombre d'hémorragies majeures. Le traitement par un inhibiteur du facteur Xa diminuait sensiblement le nombre d'hémorragies majeures par rapport à la warfarine (OR 0,89, IC à 95 % 0,81 à 0,98). Toutefois, il y avait une hétérogénéité statistiquement significative et élevée (I² = 81 %) et une analyse utilisant un modèle à effets aléatoires n'a montré aucune diminution statistiquement significative du nombre d'hémorragies majeures (OR 0,92, IC à 95 % 0,63 à 1,34). L'analyse de sensibilité préspécifiée excluant les études ouvertes montrait que le traitement par un inhibiteur du facteur Xa réduisait sensiblement le nombre d'hémorragies majeures par rapport à la warfarine (OR 0,84, IC à 95 % 0,76 à 0,92), mais qu'une hétérogénéité modérée était toutefois observée (I² = 65 %). Une analyse de sensibilité similaire utilisant un modèle à effets aléatoires n'a montré aucune diminution statistiquement significative du nombre d'hémorragies majeures chez les patients traités par des inhibiteurs du facteur Xa (OR 0,78, IC à 95 % 0,57 à 1,05). Une partie de l'hétérogénéité observée peut donc s'expliquer par des risques accrus d'hémorragies majeures dans le bras du traitement par facteur Xa dans l'unique étude ouverte incluse, qui examinait l'idraparinux. Une autre hétérogénéité peut s'expliquer par l'existence de différences entres les risques d'hémorragie de base dans les deux plus grands essais portant sur l'apixaban et le rivaroxaban que nous avons inclus dans cette revue.

Des données concernant des hémorragies intracrâniennes (HIC) étaient rapportées dans huit études (39 638 participants). Le traitement par un inhibiteur du facteur Xa diminuait sensiblement les risques d'HIC par rapport à la warfarine (OR 0,56, IC à 95 % 0,45 à 0,70). Nous avons une nouvelle fois observé une hétérogénéité statistiquement significative (I² = 60 %). L'analyse de sensibilité préspécifiée excluant les études ouvertes montrait que le traitement par un inhibiteur du facteur Xa réduisait significativement le nombre d'HIC par rapport à la warfarine (OR 0,51, IC à 95 % 0,41 à 0,64), sans aucun signe d'hétérogénéité statistique (I² = 0 %).

Le nombre de patients ayant décédé d'une cause quelconque était rapporté dans six études (38 924 participants). Le traitement par un inhibiteur du facteur Xa diminuait sensiblement le nombre de décès toutes causes confondues par rapport à la warfarine (OR 0,88, IC à 95 % 0,81 à 0,97).

Conclusions des auteurs

Les inhibiteurs du facteur Xa réduisaient sensiblement le nombre d'AVC et d'événements emboliques systémiques par rapport à la warfarine chez les patients atteints de FA. Ils semblent également réduire le nombre d'hémorragies majeures et d'HIC par rapport à la warfarine, bien que les preuves d'une diminution du nombre d'hémorragies majeures soient un peu moins probantes. À l'heure actuelle, il n'existe aucune preuve probante permettant de déterminer quel inhibiteur du facteur Xa est le plus efficace et le plus sûr pour un traitement anticoagulant à long terme administré à des patients atteints de FA, car aucune étude comparative des différents inhibiteurs du facteur Xa n'ont encore été réalisées.

 

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Comparaisons des inhibiteurs du facteur Xa à des antagonistes de la vitamine K dans la prévention d'une embolie cérébrale ou systémique chez des patients atteints de fibrillation auriculaire

Comparaison de deux types de médicaments anticoagulants dans la prévention de caillots sanguins chez des personnes atteintes de fibrillation auriculaire

Les personnes atteintes de fibrillation auriculaire, affection provoquant des battements cardiaques irréguliers, sont particulièrement sujettes à la formation de caillots sanguins. Ces derniers peuvent bloquer les vaisseaux sanguins et provoquer de graves lésions au niveau des organes (infarctus), comme dans le cerveau ou les poumons. Plusieurs recommandations préconisent que les patients atteints de fibrillation auriculaire suivent un traitement à base de médicaments anticoagulants afin de prévenir la formation de caillots sanguins. Les effets secondaires graves de ces traitements sont des hémorragies (cérébrales, par exemple) pouvant provoquer une invalidité grave, voire la mort.

Jusqu'à récemment, le médicament anticoagulant le plus souvent administré chez les personnes atteintes de fibrillation auriculaire était la warfarine, un antagoniste de la vitamine K. Les résultats de plusieurs études portant sur une nouvelle classe d'anticoagulants, les inhibiteurs du facteur Xa, sont désormais disponibles. Dans cette revue, nous avons analysé des données issues de 10 études totalisant 42 084 participants atteints de fibrillation auriculaire et traités par warfarine ou par un inhibiteur du facteur Xa. Nous avons déterminé que les inhibiteurs du facteur Xa, comparés à la warfarine, réduisaient la formation de caillots sanguins chez les personnes atteintes de fibrillation auriculaire. Les inhibiteurs du facteur Xa semblent également réduire le nombre d'hémorragies graves (notamment les hémorragies cérébrales) et le nombre de décès toutes causes confondues par rapport à la warfarine.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 23rd June, 2014
Traduction financée par: Pour la France : Minist�re de la Sant�. Pour le Canada : Instituts de recherche en sant� du Canada, minist�re de la Sant� du Qu�bec, Fonds de recherche de Qu�bec-Sant� et Institut national d'excellence en sant� et en services sociaux.