Phyllanthus species versus antiviral drugs for chronic hepatitis B virus infection

  • Review
  • Intervention

Authors

  • Yun Xia,

    1. Beijing University of Chinese Medicine, Centre for Evidence-Based Chinese Medicine, Beijing, China
    2. Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, Department 7812, Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, The Cochrane Hepato-Biliary Group, Copenhagen, Denmark
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  • Hui Luo,

    1. Beijing University of Chinese Medicine, Centre for Evidence-Based Chinese Medicine, Beijing, China
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  • Jian Ping Liu,

    Corresponding author
    1. Beijing University of Chinese Medicine, Centre for Evidence-Based Chinese Medicine, Beijing, China
    2. Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, Department 7812, Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, The Cochrane Hepato-Biliary Group, Copenhagen, Denmark
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  • Christian Gluud

    1. Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, Department 7812, Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, The Cochrane Hepato-Biliary Group, Copenhagen, Denmark
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Abstract

Background

Phyllanthus species for patients with chronic hepatitis B virus (HBV) infection have been assessed in clinical trials, but no consensus regarding their usefulness exists. When compared with placebo or no intervention, we were unable to identify convincing evidence that phyllanthus species are beneficial in patients with chronic hepatitis B. Some randomised clinical trials have compared phyllanthus species versus antiviral drugs.

Objectives

To evaluate the benefits and harms of phyllanthus species compared with antiviral drugs for patients with chronic HBV infection.

Search methods

Searches were performed in The Cochrane Hepato-Biliary Gorup Controlled Trials Register, The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) in The Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, Science Citation Index Expended, and the Chinese Biomedical CD Database, China Network Knowledge Information, Chinese Science Journal Database, TCM Online, and Wanfang Database. Conference proceedings in Chinese were handsearched. All searches were conducted until 31st October 2012.

Selection criteria

Randomised clinical trials comparing phyllanthus species with antiviral drugs for patients with chronic HBV infection. We included trials irrespective of blinding, publication status, or language.

Data collection and analysis

Two authors selected the trials and extracted the data independently. The RevMan software was used for statistical analysis of dichotomous data with risk ratio (RR) with 95% confidence intervals (CI). We assessed the risk of bias to control for systematic errors. We calculated the number of patients needed (required information size) to be randomised in order to make reliable conclusions. We assessed the cumulative findings with trial sequential analysis to control for random errors.

Main results

We identified five randomised clinical trials with 290 patients. All trials were considered to have high risk of bias. Patients in the experimental group received compound phyllanthus for three months to 12 months. Patients in the antiviral drug group received lamivudine, interferon alpha, thymosin, or thymosin alpha 1. None of the trials reported mortality, hepatitis B-related morbidity, quality of life, or liver histology. Phyllanthus seemed to have a superior effect on clearance of serum HBeAg at the end of treatment in conventional meta-analysis (RR 0.76; 95% CI 0.64 to 0.91, P = 0.002; I2 = 0%), but not when trial sequential analysis was applied. Phyllanthus had no significant effect on clearance of serum HBsAg (RR 1.00; 95% CI 0.93 to 1.08, P = 0.92; I2 = 0%) or HBV DNA (RR 0.83; 95% CI 0.53 to 1.31, P = 0.43; I2 = 70%) when compared with antiviral drugs. Data on HBeAg seroconversion was reported in one trial and no significant difference was found comparing phyllanthus versus lamivudine (RR 0.89; 95% CI 0.71 to 1.11). No data were reported on adverse events in the five trials.

Authors' conclusions

There is currently insufficient evidence to support or refute the use of phyllanthus for patients with chronic hepatitis B virus infection. Researchers who are interested in conducting further randomised clinical trials on phyllanthus ought to monitor both beneficial and harmful effects and should primarily test the herb against placebo in addition to antiviral drugs that are known to offer more benefit than harm. Only in this way new interventions can be assessed without compromising personal ethical considerations.

Résumé scientifique

Espèces de phyllanthus versus médicaments antiviraux pour l'infection chronique par le virus de l'hépatite B

Contexte

Des espèces de Phyllanthus pour patients présentant une infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) ont été évaluées dans des essais cliniques, mais il n'y a pas de consensus quant à leur utilité. Nous n'avons pas trouvé de preuves convaincantes que des espèces de phyllanthus, en comparaison avec un placebo ou l'absence d'intervention, soient bénéfiques chez les patients présentant une hépatite B chronique. Certains essais cliniques randomisés avaient comparé des espèces de phyllanthus à des médicaments antiviraux.

Objectifs

Évaluer les avantages et les inconvénients des espèces de phyllanthus par rapport aux médicaments antiviraux pour les patients présentant une infection chronique par le VHB.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué une recherche dans le registre des essais contrôlés du groupe Cochrane sur les affections hépato-biliaires, le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) in The Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, Science Citation Index Expanded, et dans les Chinese Biomedical CD Database, China Network Knowledge Information, Chinese Science Journal Database, TCM Online et Wanfang Database. Nous avons cherché manuellement dans des actes de conférences en chinois. Toutes les recherches ont été menées jusqu'au 31 octobre 2012.

Critères de sélection

Des essais randomisés cliniques comparant des espèces de phyllanthus à des médicaments antiviraux pour les patients présentant une infection chronique par le VHB. Nous avons inclus des essais sans tenir compte de leur mise en aveugle, de leur statut de publication ou de la langue qu'ils avaient utilisée.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont sélectionné les essais et extrait les données de manière indépendante. Le logiciel RevMan a été utilisé pour l'analyse statistique des données dichotomiques par le risque relatif (RR) avec des intervalles de confiance (IC) à 95%. Nous avons évalué le risque de biais pour neutraliser les erreurs systémiques. Nous avons calculé le nombre de patients à randomiser pour pouvoir tirer des conclusions fiables. Nous avons évalué les résultats cumulatifs par analyse séquentielle des essais afin de neutraliser les erreurs aléatoires.

Résultats principaux

Nous avons identifié cinq essais cliniques randomisés impliquant 290 patients. Tous les essais ont été considérés présenter un risque élevé de biais. Les patients du groupe expérimental avaient reçu un composé de phyllanthus pendant trois à 12 mois. Les patients dans le groupe de traitement antiviral avaient reçu de la lamivudine, de l'interféron alpha, de la thymosine ou de la thymosine alpha 1. Aucun des essais n'avait rendu compte de la mortalité, de la morbidité liée à l'hépatite B, de la qualité de vie ou de l'histologie hépatique. Le Phyllanthus semblait avoir un effet très net sur la clairance de l'AgHBe sérique à la fin du traitement dans la méta-analyse conventionnelle (RR 0,76 ; IC 95% 0,64 à 0,91 ; P = 0,002 ; I2 = 0%), mais pas avec l'analyse séquentielle des essais. Le Phyllanthus n'avait pas eu d'effet significatif sur la clairance de l'AgHBs sérique (RR 1,00 ; IC 95% 0,93 à 1,08 ; P = 0,92 ; I2 = 0%) ou de l'ADN de VHB (RR 0,83 ; IC 95% 0,53 à 1,31 ; P = 0,43 ; I2 = 70%) en comparaison avec les médicaments antiviraux. Les données sur les séroconversion de l'AgHBe avaient été rapportées dans un essai et aucune différence significative n'avait été observée dans la comparaison du phyllanthus à la lamivudine (RR 0,89 ; IC 95% 0,71 à 1,11). Dans les cinq essais, aucunes données n'avaient été rapportées sur les événements indésirables.

Conclusions des auteurs

Les données dont on dispose actuellement ne suffisent pas pour étayer ou réfuter l'utilisation de phyllanthus pour les patients présentant une infection chronique par le virus de l'hépatite B. Les chercheurs désireux d'effectuer de nouveaux essais cliniques randomisés sur le phyllanthus devraient s'intéresser à la fois aux effets bénéfiques et aux effets néfastes et devraient principalement comparer l'herbe à un placebo, en supplément aux médicaments antiviraux qui sont reconnus présenter plus d'avantages que d'inconvénients. Ce n'est qu'ainsi que de nouvelles interventions peuvent être évaluées sans compromis avec des considérations éthiques personnelles.

アブストラクト

慢性B型肝炎ウイルス感染に対するコミカンソウ種対抗ウイルス薬

背景

慢性B型肝炎ウイルス(HBV)感染患者に対するコミカンソウ種(Phyllanthus species)は、臨床試験で評価されてきたが、その有用性に関する一致した見解はない。プラセボや介入なしと比較して、コミカンソウ種が慢性B型肝炎患者で有益であることを示す確定的なエビデンスを特定できなかった。いくつかのランダム化臨床試験では、コミカンソウ種と抗ウイルス薬を比較していた。

目的

慢性HBV感染患者を対象としてコミカンソウ種を抗ウイルス薬と比較した場合の有益性および有害性を評価すること。

検索戦略

Cochrane Hepato-Biliary Gorup Controlled Trials Register、コクラン・ライブラリにおけるCochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)、MEDLINE、EMBASE、Science Citation Index Expended、Chinese Biomedical CD Database、China Network Knowledge Information、Chinese Science Journal Database、TCM OnlineおよびWanfang Databaseを検索した。 中国語の議事録をハンドサーチした。すべての検索は、2012年10月31までに実施した。

選択基準

慢性HBV感染患者を対象にコミカンソウ種と抗ウイルス薬を比較するランダム化臨床試験。 盲検化、公表状態や言語に制限を設けずに試験を選択した。

データ収集と分析

2名の著者が独立して試験を選択し、データを抽出した。リスク比(RR)と95%信頼区間(CI)で示した二項データについて、RevManソフトウェアを用いて統計学的解析を行った。システマティックな誤差を調整するため、バイアスのリスクを評価した。信頼性の高い結論を導くため、ランダム化されるべき患者数(必要情報量)を算出した。ランダム化誤差について調整するため、試験逐次解析を用いて累積結果を評価した。

主な結果

290例の患者を対象としたランダム化臨床試験を5件特定した。すべての試験について、バイアスのリスクが高いと判定された。実験群の患者は、コミカンソウ化合物を3~12カ月間投与されていた。 抗ウイルス薬群の患者は、ラミブジン、インターフェロンα、サイモシンやサイモシンα1を投与されていた。いずれの試験も、死亡率、B型肝炎関連の罹病率、QOL、肝組織像について報告していなかった。従来のメタアナリシスでは、治療終了時における血清HBeAgのクリアランスにコミカンソウの効果の優越性が認められたが(RR 0.76;95% CI 0.64~0.91、 P = 0.002;I2 = 0%)、試験逐次解析では認められなかった。 抗ウイルス薬と比較してコミカンソウには、血清HbsAg(RR 1.00;95% CI 0.93~1.08、P = 0.92;I2 = 0%)またはHBV DNA(RR 0.83;95% CI 0.53~1.31、P = 0.43;I2 =70%)のクリアランスに対する有意な効果は認められなかった。 HbeAgセロコンバーションに関するデータは1試験で報告されており、コミカンソウとラミブジンとを比較した際の有意差は認められなかった(RR 0.89;95% CI 0.71~1.11)。 5試験で、有害事象に関するデータは報告されていなかった。

著者の結論

現時点でエビデンスが不十分であるため、慢性B型肝炎ウイルス感染患者に対して、コミカンソウの使用を支持したり否定したりできない。 コミカンソウに関するランダム化臨床試験を今後実施しようと考えている研究者は、有益な作用および有害な作用の双方を検証するべきであり、有害性よりも有益性が認められている抗ウイルス薬に加えてプラセボを対照にコミカンソウを第一に試験するべきである。 個人の倫理的な考慮事項を損なうことなく、このように新たな介入法を評価するべきである。

訳注

《実施組織》厚生労働省「「統合医療」に係る情報発信等推進事業」(eJIM:http://www.ejim.ncgg.go.jp/)[2016.1.9]
《注意》この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、eJIM事務局までご連絡ください。なお、2013年6月からコクラン・ライブラリーのNew review, Updated reviewとも日単位で更新されています。eJIMでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、タイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。

Plain language summary

Phyllanthus species versus antiviral drugs for chronic hepatitis B virus infection

Chronic hepatitis B virus (HBV) infection causes significant mortality, morbidity, and it is an economic burden worldwide. Although the current approved therapies show beneficial effects, response to treatment is not satisfactory, patients are at high risk of developing viral resistance, and serious adverse events occur. The objective of this review was to evaluate the benefits and harms of phyllanthus species compared with commonly used antiviral drugs for patients with chronic HBV infection. In a previous Cochrane Hepato-Biliary Group systematic review we have compared phyllanthus species versus placebo or no intervention. In that review, we were unable to find convincing evidence to support the use of phyllanthus species for patients with chronic hepatitis B.

The findings of this review are based on five randomised clinical trials with 290 patients. Phyllanthus was tested versus antiviral drugs, including lamivudine, interferon alpha, thymosin, or thymosin alpha 1 for three months to 12 months. The primary findings of this review are that phyllanthus seemed to have a superior effect on clearance of serum HBeAg at the end of treatment in conventional meta-analysis, but not when trial sequential analysis was applied. Phyllanthus had no significant effect on clearance of serum HBsAg, serum HBV DNA, or HBeAg seroconversion when compared with antiviral drugs. No data were identified on mortality or morbidity, adverse events, quality of life, or liver histology. However, the findings in our review are inconclusive due to the small numbers of patients and outcomes, risk of bias, and the study design. We need more randomised trials to confirm or reject the potential effects of phyllanthus. We advocate that phyllanthus is primarily assessed against placebo. This can be done in randomised clinical trials in which all patients receive antiviral drugs that are known to offer more benefit than harm and the patients are then randomised to phyllanthus versus placebo. If the effect of phyllanthus versus placebo is unequivocally demonstrated in such trials, it may be prudent to assess the effects of phyllanthus versus other antiviral drugs superior to placebo in such trials. The quality of trials regarding conduct and report should also be taken into account.

Résumé simplifié

Espèces de phyllanthus versus médicaments antiviraux pour l'infection chronique par le virus de l'hépatite B

L'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) provoque une mortalité importante, de la morbidité, et a un impact économique important dans le monde entier. Bien que les thérapies actuellement approuvées montrent des effets bénéfiques, la réponse au traitement n'est pas satisfaisante, les patients ont un risque élevé de développer une résistance virale, et des événements indésirables graves se produisent. L'objectif de cette revue était d'évaluer les avantages et les inconvénients des espèces de phyllanthus par rapport aux médicaments antiviraux couramment utilisés chez les patients présentant une infection chronique par le VHB. Dans une revue systématique précédente du groupe Cochrane sur les affections hépato-biliaires, nous avions comparé des espèces de phyllanthus à un placebo ou à l'absence d'intervention. Dans cette revue, nous ne sommes pas parvenus à trouver des preuves convaincantes étayant l'utilisation d'espèces de phyllanthus pour les patients atteints d'hépatite B chronique.

Les résultats de cette revue sont fondés sur cinq essais cliniques randomisés impliquant 290 patients. Le Phyllanthus avait été testé par rapport à des médicaments antiviraux, notamment la lamivudine, l'interféron alpha, la thymosine ou la thymosine alpha 1, pendant trois à 12 mois. Les principales conclusions de cette revue sont que le phyllanthus semble avoir eu un effet très net sur la clairance de l'AgHBe sérique à la fin du traitement dans la méta-analyse conventionnelle, mais pas avec l'analyse séquentielle des essais. Le Phyllanthus n'avait pas eu d'effet significatif sur la clairance de l'AgHBs sérique ou de l'ADN de VHB sérique, ou la séroconversion de l'AgHBe, par rapport aux médicaments antiviraux. Aucune donnée n'a été identifiée sur la mortalité ou la morbidité, les effets indésirables, la qualité de vie ou l'histologie du foie. Les résultats de notre revue ne sont toutefois pas concluants en raison du nombre restreint de patients et de critères de résultat, du risque de biais et de la conception des études. Nous avons besoin d'essais randomisés supplémentaires pour confirmer ou infirmer les effets potentiels du phyllanthus. Nous préconisons que le phyllanthus soit principalement évalué par rapport à un placebo. Cela peut être fait dans des essais cliniques randomisés dans lesquels tous les patients reçoivent des médicaments antiviraux reconnus pour présenter plus d'avantages que d'inconvénients, et où les patients sont ensuite randomisés au phyllanthus ou à un placebo. Si l'effet du phyllanthus par rapport au placebo est démontré sans équivoque dans de tels essais, il pourra être prudent d'évaluer les effets du phyllanthus par rapport à d'autres médicaments antiviraux supérieurs au placebo dans de tels essais. La qualité de réalisation et de compte-rendu des essais devra également être prise en compte.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 17th May, 2013
Traduction financée par: Pour la France : Minist�re de la Sant�. Pour le Canada : Instituts de recherche en sant� du Canada, minist�re de la Sant� du Qu�bec, Fonds de recherche de Qu�bec-Sant� et Institut national d'excellence en sant� et en services sociaux.

平易な要約

慢性B型肝炎ウイルス感染に対するコミカンソウ種と抗ウイルス薬

慢性B型肝炎ウイルス(HBV)感染は、顕著な死亡率および罹病率の原因となり、世界的に経済的な負担となっている。現在承認されている治療法には有益な効果が認められているが、治療への反応は満足度の高いものではなく、患者にはウイルス耐性が現れる高いリスクがあり、重篤な有害事象も起こる。本レビューの目的は、慢性HBV感染患者を対象にコミカンソウ種と一般的に使用されている抗ウイルス薬を比較した際の有益性および有害性を評価することとした。 過去のCochrane Hepato-Biliary Groupシステマティック・レビューでは、コミカンソウ種とプラセボまたは非介入とを比較した。 同レビューでは、慢性B型肝炎患者にコミカンソウ種を使用する根拠となる確定的なエビデンスをみつけることができなかった。

今回のレビューの結果は、290例の患者を対象とした5件のランダム化臨床試験に基づく。コミカンソウは、ラミブジン、インターフェロンα、サイモシンやサイモシンα1などの抗ウイルス薬と3~12カ月間検証された。本レビューの主な結果としては、従来のメタアナリシスでは、治療終了時における血清HBeAgのクリアランスにコミカンソウの効果の優越性が認められたが、試験逐次解析では認められなかった。 抗ウイルス薬と比較してコミカンソウは、血清中HbsAg、血清中HBV DNAのクリアランス、HBeAgセロコンバーションに対して有意な効果を示さなかった。死亡率、罹病率、有害事象、QOL、肝組織像に関するデータは認められなかった。しかし、本レビューの結果は、患者数やアウトカムの数が少ないこと、バイアスのリスクおよび試験デザインの問題のために確定的ではない。コミカンソウの効果を確定または否定するためのランダム化試験をさらに行う必要がある。 まずコミカンソウとプラセボを比較評価することを推奨する。 このことは、有害性よりも有益性が知られている抗ウイルスをすべての患者に投与し、その後コミカンソウ群またはプラセボ群に患者をランダム化するランダム化臨床試験で行うことができる。 プラセボに対するコミカンソウの効果がこのような試験で明白に示されれば、同様の試験でプラセボよりも優れているその他の抗ウイルス薬に対するコミカンソウの効果を評価すると良いであろう。 実施および報告に関する試験の質も考慮すべきである。

訳注

《実施組織》厚生労働省「「統合医療」に係る情報発信等推進事業」(eJIM:http://www.ejim.ncgg.go.jp/)[2016.1.9]
《注意》この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、eJIM事務局までご連絡ください。なお、2013年6月からコクラン・ライブラリーのNew review, Updated reviewとも日単位で更新されています。eJIMでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、タイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。