Optimal timing for antiretroviral therapy initiation in patients with HIV infection and concurrent cryptococcal meningitis

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Authors


Abstract

Background

Currently, initiation of antiretroviral therapy (ART) in most patients with human immunodeficiency virus (HIV) infection is based on the CD4-positive-t-lymphocyte count. However, the point during the course of HIV infection at which ART should be initiated in patients with concurrent cryptococcal meningitis remains unclear. The aim of this systematic review was to summarise the evidence on the optimal timing of ART initiation in patients with cryptococcal meningitis for use in clinical practice and guideline development.

Objectives

To compare the clinical and immunologic outcomes for early initiation ART (less than four weeks after starting antifungal treatment) versus later initiation of HAART (four weeks or more after starting antifungal treatment) in HIV-positive patients with concurrent cryptococcal meningitis.

Search methods

We searched the following databases from January 1980 to February 2011: PubMed, EMBASE, and WHO International Clinical Trials Registry Platform, AEGIS database for conference abstracts, the Cochrane Central Register of Controlled Trials, and the Cochrane Database of Systematic Reviews. A total of 35 full text articles were identified and supplemented by a bibliographic search. We contacted researchers and relevant organizations and checked reference lists of all included studies.

Selection criteria

Randomized controlled trials that compared the effect of ART (consisting of three drug combinations) initiated early or delayed in HIV patients with cryptococcal meningitis.

Data collection and analysis

Two review authors independently assessed study eligibility, extracted data, and graded methodological quality. Data extraction and methodological quality were checked by a third author who resolved differences when these arose. Where clinically meaningful, we performed a meta-analysis of dichotomous outcomes using the relative risk (RR) and report the 95% confidence intervals (95% CIs).

Main results

Two eligible randomized controlled trials were included (N = 89). In our pooled analysis, we combined the clinical data for both trials comparing early initiation ART versus delayed initiation of ART. There was no statistically significant difference in mortality (RR=1.40, 95% CI [0.42, 4.68]) in the group with early initiation of ART compared to the group with delayed initiation of ART.  

Authors' conclusions

This systematic review shows that there is insufficient evidence in support of either early or late initiation of ART. For the moment, because of the high risk of immune reconstitution syndrome in patients with cryptococcal meningitis, we recommend that ART initiation should be delayed until there is evidence of a sustained clinical response to antifungal therapy. However, large studies with appropriate comparison groups, and adequate follow-up are warranted to provide the evidence base for effective decision making.

Résumé scientifique

Moment optimal pour le démarrage d'un traitement antirétroviral chez les patients atteints d'une infection par le VIH et d'une méningite cryptococcique concomitante

Contexte

Actuellement, le démarrage du traitement antirétroviral (TAR) chez la plupart des patients atteints d'une infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est basé sur la numération des lymphocytes T-CD4+. Toutefois, le point au cours de l'infection par le VIH auquel le TAR devrait être démarré chez les patients atteints d'une méningite cryptococcique concomitante reste indéterminé. Le but de cette revue systématique était de résumer les preuves en faveur du moment optimal du démarrage du TAR chez les patients atteints de méningite cryptococcique pour une utilisation en pratique clinique et l'émission de recommandations.

Objectifs

Comparer les résultats cliniques et immunologiques en faveur d'un démarrage précoce du TAR (moins de quatre semaines après le début du traitement antifongique) à un démarrage différé du TAHA (traitement antirétroviral hautement actif) (quatre semaines ou plus après le début du traitement antifongique) chez les patients séropositifs atteints d'une méningite cryptococcique concomitante.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans les bases de données suivantes de janvier 1980 à février 2011 : PubMed, EMBASE, et le système d'enregistrement international des essais cliniques de l'OMS, la base AEGIS des actes de conférences, le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL), et la base des revues systématiques Cochrane. Un total de 35 articles en texte intégral a été identifié et complété par une recherche bibliographique. Nous avons contacté des chercheurs et des organismes pertinents, et vérifié les listes bibliographiques de toutes les études incluses.

Critères de sélection

Les essais contrôlés randomisés qui comparaient l'effet du TAR (consistant en trois combinaisons de médicaments) selon un démarrage précoce ou différé chez les patients atteints du VIH présentant une méningite cryptococcique.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de la revue ont, de manière indépendante, évalué l’admissibilité et la qualité méthodologique des études et extrait les données. L'extraction des données et la qualité méthodologique ont été vérifiées par un troisième auteur qui a résolu les différences, le cas échéant. Lorsque cela était cliniquement significatif, nous avons effectué une méta-analyse des critères de jugement dichotomiques au moyen du risque relatif (RR) et avons rapporté les intervalles de confiance (IC) à 95 % (IC à 95 %).

Résultats principaux

Deux essais contrôlés randomisés éligibles ont été inclus (N = 89). Dans notre analyse groupée, nous avons combiné les données cliniques des deux essais comparant le démarrage précoce du TAR à un démarrage différé du TAR. Il n'y avait aucune différence statistiquement significative en termes de mortalité (RR = 1,40, IC à 95 % [0,42, 4,68]) dans le groupe de démarrage précoce du TAR comparé au groupe de démarrage différé du TAR.

Conclusions des auteurs

Cette revue systématique montre que les preuves sont insuffisantes pour soutenir soit le démarrage précoce soit le démarrage différé du TAR. Pour le moment, en raison du risque élevé de syndrome de reconstitution immunitaire chez les patients atteints de méningite cryptococcique, nous recommandons que le démarrage du TAR soit différé jusqu'à ce que l'on dispose de preuves d'une réponse clinique soutenue au traitement antifongique. Toutefois, des études à grande échelle avec des groupes de comparaison appropriés, et une période de suivi suffisante sont justifiées pour constituer la base des preuves pour une prise de décision efficace.

Plain language summary

When is the best time to start antiretroviral therapy in people with HIV, who also have cryptococcal disease infection of the brain and spinal cord?

Antiretroviral therapy (ART) has been shown to be effective in slowing down the progression of AIDS and in reducing HIV-related illnesses and death. Currently, this therapy is given based on a patient’s CD4 cell count (the body's defense system). An HIV-infected individual whose meninges (the membranes covering the brain and spinal cord) are also infected by a fungus called Cryptococcus neoformans is considered very sick with his/her immune system severely weakened, and therefore will require ART.

At the moment, the best time to start ART in these patients is unclear. The objective of this review is to assess the evidence for the optimal time to initiate ART in people with HIV infection, who also have cryptococcal disease infection of the membranes covering their brain and spinal cord (meningitis).  

The authors reviewed two trials which involved 89 participants. Both studies compared the effect of early ART initiation within the first month after starting treatment for fungi infection (Cryptococcus neoformans) to delayed ART initiation starting from the second month onwards. Results showed that we still lack enough evidence to determine whether early or late initiation of ART is best. However, the authors recommend that the initiation of ART in people with HIV infection who also have cryptococcal disease of the brain should be delayed until after some clinical improvement of the fungal disease is noted.

Résumé simplifié

Quel est le meilleur moment pour démarrer le traitement antirétroviral chez les personnes atteintes du VIH, qui présentent également une infection par cryptococcus du cerveau et de la moelle épinière ?

Le traitement antirétroviral (TAR) s'avère être efficace pour ralentir la progression du SIDA et pour réduire les maladies liées au VIH et la mortalité. Actuellement, ce traitement est administré sur la base de la numération lymphocytaire CD4 du patient (le système immunitaire de l'organisme). Un individu infecté par le VIH dont les méninges (les membranes recouvrant le cerveau et la moelle épinière) sont également infectées par un champignon appelé Cryptococcus neoformans est considéré être très malade puisque son système immunitaire est gravement affaibli, et nécessitera par conséquent un TAR.

À l'heure actuelle, le meilleur moment pour démarrer un TAR chez ces patients est indéterminé. L'objectif de cette revue est d'évaluer les preuves en faveur du moment optimal pour démarrer un TAR chez les personnes atteintes d'une infection par le VIH, qui présentent également une infection par cryptococcus des membranes recouvrant leur cerveau et moelle épinière (méningite).

Les auteurs ont examiné deux essais ayant totalisé 89 participants. Les deux études ont comparé l'effet du démarrage précoce du TAR au cours du premier mois suivant le début du traitement contre les infections fongiques (Cryptococcus neoformans) à un démarrage différé du TAR commençant à compter du deuxième mois. Les résultats ont montré que nous ne disposons toujours pas de preuves suffisantes pour déterminer si un démarrage précoce ou différé du TAR est meilleur. Cependant, les auteurs recommandent que le démarrage du TAR chez les personnes atteintes d'une infection par le VIH, qui présentent également une maladie par cryptococcus du cerveau, soit différé jusqu'à ce qu'une certaine amélioration clinique de la mycose soit notée.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st March, 2013
Traduction financée par: Pour la France : Ministère de la Santé. Pour le Canada : Instituts de recherche en santé du Canada, ministère de la Santé du Québec, Fonds de recherche de Québec-Santé et Institut national d'excellence en santé et en services sociaux.