Oral antiviral therapy for prevention of genital herpes outbreaks in immunocompetent and nonpregnant patients

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Authors


Abstract

Background

Genital herpes is caused by herpes simplex virus 1 (HSV-1) or 2 (HSV-2). Some infected people experience outbreaks of genital herpes, typically, characterized by vesicular and erosive localized painful genital lesions.

Objectives

To compare the effectiveness and safety of three oral antiviral drugs (acyclovir, famciclovir and valacyclovir) prescribed to suppress genital herpes outbreaks in non-pregnant patients.

Search methods

We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE, EMBASE, the search portal of the World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform and pharmaceutical company databases up to February 2014. We also searched US Food and Drug Administration databases and proceedings of seven congresses to a maximum of 10 years. We contacted trial authors and pharmaceutical companies.

Selection criteria

We selected parallel-group and cross-over randomized controlled trials including patients with recurrent genital herpes caused by HSV, whatever the type (HSV-1, HSV-2, or undetermined), with at least four recurrences per year (trials concerning human immunodeficiency virus (HIV)-positive patients or pregnant women were not eligible) and comparing suppressive oral antiviral treatment with oral acyclovir, famciclovir, and valacyclovir versus placebo or another suppressive oral antiviral treatment.

Data collection and analysis

Two review authors independently selected eligible trials and extracted data. The Risk of bias tool was used to assess risk of bias. Treatment effect was measured by the risk ratio (RR) of having at least one genital herpes recurrence. Pooled RRs were derived by conventional pairwise meta-analyses. A network meta-analysis allowed for estimation of all possible two-by-two comparisons between antiviral drugs.

Main results

A total of 26 trials (among which six had a cross-over design) were included. Among the 6950 randomly assigned participants, 54% (range 0 to100%) were female, mean age was 35 years (range 26 to 45.1), and the mean number of recurrences per year was 11 (range 6.3 to 17.8). Duration of treatment was two to 12 months. Risk of bias was considered high for half of the studies and unclear for the other half. A total of 14 trials compared acyclovir versus placebo, four trials compared valacyclovir versus placebo and 2 trials compared valacyclovir versus no treatment. Three trials compared famciclovir versus placebo. Two trials compared valacyclovir versus famciclovir and one trial compared acyclovir versus valacyclovir versus placebo.

We analyzed data from 22 trials for the outcome: risk of having at least one clinical recurrence. We could not obtain the outcome data for four trials. In placebo-controlled trials, there was a low quality evidence that the risk of having at least one clinical recurrence was reduced with acyclovir (nine parallel-group trials, n = 2049; pooled RR 0.48, 95% confidence interval (CI) 0.39 to 0.58), valacyclovir (four trials, n = 1788; pooled RR 0.41, 95% CI 0.24 to 0.69), or famciclovir (two trials, n = 732; pooled RR 0.57, 95% CI 0.50 to 0.64). The six cross-over trials showed larger treatment effects on average than the parallel-group trials. We found evidence of a small-study effect for acyclovir placebo-controlled trials (adjusted pooled RR 0.61, 95% CI 0.49 to 0.75). In analyzing parallel-group trials by daily dose, no clear evidence was found of a dose-response relationship for any drug. In head-to-head trials, the risk of having at least one recurrence was increased with valacyclovir rather than acyclovir (one trial, n = 1345; RR 1.16, 95% CI 1.01 to 1.34) and was not significantly different from that seen with famciclovir as compared with valacyclovir (one trial, n = 320; RR 1.18, 95% CI 0.86 to 1.63).

We included 16 parallel-arm trials in a network meta-analysis and we were unable to determine which of the drugs was most effective in reducing the risk of at least one clinical recurrence (after adjustment for small-study effects, pooled RR 0.83, 95% CI 0.61 to 1.11 for valacyclovir vs acyclovir; pooled RR 1.04, 95% CI, 0.71 to 1.49 for famciclovir vs acyclovir; and pooled RR 1.26, 95% CI 0.89 to 1.75 for famciclovir vs valacyclovir). Safety data were sought but were reported as total numbers of adverse events.

Authors' conclusions

Owing to risk of bias and inconsistency, there is low quality evidence that suppressive antiviral therapy with acyclovir, valacyclovir or famciclovir in pacients experiencing at least four recurrences of genital herpes per year decreases the number of pacients with at least one recurrence as compared with placebo. Network meta-analysis of the few direct comparisons and the indirect comparisons did not show superiority of one drug over another.

Résumé scientifique

Traitement antiviral oral pour la prévention des poussées d'herpès génital chez les patient(e)s immunocompétent(e)s en l'absence de grossesse

Contexte

L'herpès génital est causé par le virus de l'herpès simplex de type 1 (VHS-1) ou 2 (VHS-2). Certaines personnes infectées connaissent des flambées d'herpès génital, généralement caractérisées par des lésions vésiculaires et érosives génitales localisées et douloureuses.

Objectifs

Comparer l'efficacité et l'innocuité de trois médicaments antiviraux oraux (aciclovir, famciclovir et valaciclovir) prescrits pour supprimer les poussées d'herpès génital chez les patient(e)s en l'absence de grossesse.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL), MEDLINE, EMBASE, le portail de recherche du Système d'enregistrement international des essais cliniques (ICTRP) de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS) et les bases de données des laboratoires pharmaceutiques jusqu'à février 2014. Nous avons également cherché dans les bases de données de la US Food and Drug Administration et dans les actes de sept congrès, en remontant à 10 ans en arrière au maximum. Nous avons également contacté des auteurs d'essais et des laboratoires pharmaceutiques.

Critères de sélection

Nous avons sélectionné des essais contrôlés randomisés en groupes parallèles et croisés, incluant des patients atteints d'herpès génital récidivant causé par le VHS quel qu'en soit le type (VHS-1, VHS-2 ou indéterminé), ayant au moins quatre récidives par an (nous n'avons pas retenu les essais menés sur des patients positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ni sur des femmes enceintes) et comparant le traitement antiviral suppresseur par l'aciclovir, le famciclovir ou le valaciclovir par voie orale avec un placebo ou un autre traitement antiviral suppresseur oral.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de la revue ont sélectionné les essais et extrait les données de manière indépendante. Le risque de biais a été évalué à l'aide de l'outil correspondant. L'effet du traitement a été mesuré par le risque relatif (RR) d'avoir au moins une récidive d'herpès génital. Des RR groupés ont été obtenus par des méta-analyses par paires classiques. Une méta-analyse en réseau a permis d'estimer toutes les comparaisons deux par deux possibles entre les médicaments antiviraux.

Résultats principaux

Au total, 26 essais (dont six de conception croisée) ont été inclus. Parmi les 6 950 participants randomisés, 54 % (extrêmes de 0 et 100 %) étaient des femmes, l'âge moyen était de 35 ans (extrêmes de 26 et 45,1), et le nombre moyen de récidives par an était de 11 (fourchette de 6,3 à 17,8). La durée du traitement était de 2 à 12 mois. Le risque de biais a été jugé élevé pour la moitié des études et incertain pour l'autre moitié. Au total, 14 essais ont comparé l'aciclovir à un placebo, 4 essais ont comparé le valaciclovir à un placebo et 2 essais le valaciclovir à l'absence de traitement. Trois essais ont comparé le famciclovir à un placebo. Deux essais ont comparé le valaciclovir au famciclovir et un essai l'aciclovir au valaciclovir et à un placebo.

Nous avons analysé les données de 22 essais en définissant comme critère d'évaluation le risque d'avoir au moins une récidive clinique. Nous n'avons pas pu obtenir de données sur ce paramètre dans quatre essais. Dans les essais contrôlés par placebo, il existait des preuves de faible qualité d'une réduction du risque d'avoir au moins une récidive clinique avec l'aciclovir (neuf essais en groupes parallèles, n = 2 049 ; RR groupé 0,48, intervalle de confiance (IC) à 95 % de 0,39 à 0.58), le valaciclovir (quatre essais, n = 1 788 ; RR groupé 0,41, IC à 95 % de 0,24 à 0,69), ou le famciclovir (deux essais, n = 732 ; RR groupé 0,57, IC à 95 % de 0,50 au 0,64). Les six essais croisés ont montré, en moyenne, des effets plus importants du traitement que les essais en groupes parallèles. Nous avons trouvé des preuves d'un effet « petites études » pour les essais contrôlés par placebo de l'aciclovir (RR groupé ajusté 0,61, IC à 95 % de 0,49 à 0,75). En analysant les essais en groupes parallèles par dose quotidienne, nous n'avons trouvé aucune preuve claire d'une relation dose-réponse pour l'un des médicaments. Dans les essais de comparaison directe, le risque d'avoir au moins une récidive était augmenté avec le valaciclovir plus qu'avec l'aciclovir (un essai, n = 1 345 ; RR 1,16, IC à 95 % de 1,01 à 1,34) et n'a pas été significativement différent de celui observé avec le famciclovir par rapport au valaciclovir (un essai, n = 320 ; RR 1,18, IC à 95 % de 0,86 à 1,63).

Nous avons inclus 16 essais en groupes parallèles dans une méta-analyse en réseau, sans pouvoir déterminer lequel des médicaments était le plus efficace pour réduire le risque d'au moins une récidive clinique (après prise en compte de l'effet « petites études », RR groupé 0,83, IC à 95 % de 0,61 à 1,11 pour la comparaison valaciclovir-aciclovir ; RR groupé 1,04, IC à 95 % de 0,71 à 1,49 pour famciclovir-aciclovir, et RR groupé 1,26, IC à 95 % de 0,89 à 1,75 pour famciclovir-valaciclovir). Nous avons cherché des données sur l'innocuité mais elles étaient rapportées sous la forme du nombre total d'événements indésirables.

Conclusions des auteurs

Il existe des preuves de faible qualité (en raison du risque de biais et des incohérences) que le traitement antiviral suppresseur par l'aciclovir, le valaciclovir ou le famciclovir chez les patients souffrant d'au moins quatre récidives d'herpès génital par an diminue le nombre de patients ayant au moins une récidive par rapport au placebo. La méta-analyse en réseau des quelques comparaisons directes et des comparaisons indirectes n'a pas montré de supériorité d'un médicament par rapport à un autre.

Resumen

Tratamiento antiviral oral para la prevención de los brotes de herpes genital en pacientes inmunocompetentes y no embarazadas

Antecedentes

El herpes genital es causado por el virus del herpes simple (HSV, por sus siglas en inglés) 1 (HSV-1) o 2 (HSV-2). Algunos pacientes infectados presentan brotes de herpes genital que habitualmente se caracterizan por lesiones genitales localizadas vesiculares y erosivas que causan dolor.

Objetivos

Comparar la efectividad y la seguridad de tres fármacos antivirales orales (aciclovir, famciclovir y valaciclovir) prescritos para suprimir los brotes de herpes genital en pacientes no embarazadas.

Métodos de búsqueda

Se hicieron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL), MEDLINE, EMBASE, el portal de búsqueda de la World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform y en bases de datos de compañías farmacéuticas hasta febrero 2014. También se efectuaron búsquedas en las bases de datos de la Food and Drug Administration de los EE.UU. y en las actas de siete congresos hasta un máximo de diez años. Se estableció contacto con los autores de los ensayos y las compañías farmacéuticas.

Criterios de selección

Se seleccionaron los ensayos controlados aleatorios cruzados y de grupos paralelos que incluían a pacientes con herpes genital recurrente causado por HSV, de cualquier tipo (HSV-1; HSV-2; o indeterminado), con al menos cuatro recurrencias por año (los ensayos relacionados con pacientes o mujeres embarazadas con pruebas positivas para el virus de la inmunodeficiencia humana [VIH] no fueron aptos) y que comparaban el tratamiento antiviral oral supresivo con aciclovir, famciclovir, y valaciclovir oral versus placebo u otro tratamiento antiviral oral supresivo.

Obtención y análisis de los datos

Dos autores de la revisión seleccionaron de forma independiente los ensayos elegibles y extrajeron los datos. Se utilizó la herramienta Riesgo de sesgo para evaluar el riesgo de sesgo. El efecto del tratamiento fue medido con el cociente de riesgos (CR) del desarrollo de al menos una recurrencia del herpes genital. Los CR agrupados se derivaron mediante metanálisis convencionales por pares. Un metanálisis de redes permitió la estimación de todas las comparaciones posibles de dos por dos entre los fármacos antivirales.

Resultados principales

Se incluyó un total de 26 ensayos (de los cuales seis tuvieron un diseño cruzado). Entre los 6950 participantes asignados al azar, el 54% (rango 0 a 100%) fueron mujeres con una media de edad de 35 años (rango 26 a 45,1), y el número medio de recurrencias por año fue de 11 (rango 6,3 a 17,8). La duración del tratamiento fue de dos a 12 meses. El riesgo de sesgo se consideró alto para la mitad de los estudios e incierto para la otra mitad. Un total de 14 ensayos comparó aciclovir versus placebo, cuatro ensayos compararon valaciclovir versus placebo y dos ensayos compararon valaciclovir versus ningún tratamiento. Tres ensayos compararon famciclovir versus placebo. Dos ensayos compararon valaciclovir versus famciclovir y un ensayo comparó aciclovir versus valaciclovir versus placebo.

Se analizaron los datos de 22 ensayos para el resultado: riesgo de desarrollo de al menos una recurrencia clínica. No se pudieron obtener los datos de resultado de cuatro ensayos. En los ensayos controlados con placebo, hubo pruebas de baja calidad de que el riesgo de desarrollo de al menos una recurrencia clínica se redujo con aciclovir (nueve ensayos de grupos paralelos, n = 2049; CR agrupado 0,48; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,39 a 0,58), valaciclovir (cuatro ensayos, n = 1788; CR agrupado 0,41; IC del 95%: 0,24 a 0,69), o famciclovir (dos ensayos, n = 732; CR agrupado 0,57; IC del 95%: 0,50 a 0,64). Los seis ensayos cruzados mostraron efectos más grandes del tratamiento en promedio en comparación con los ensayos de grupos paralelos. Se encontraron pruebas de un efecto del estudio pequeño para los ensayos controlados con placebo del aciclovir (CR agrupado ajustado 0,61; IC del 95%: 0,49 a 0,75). Al analizar los ensayos de grupos paralelos por dosis diaria, no se encontraron pruebas claras de una relación dosis-respuesta para ningún fármaco. En los ensayos de comparación directa, el riesgo de desarrollo de al menos una recurrencia aumentó con valaciclovir en lugar de aciclovir (un ensayo, n = 1345; CR 1,16; IC del 95%: 1,01 a 1,34) y no fue significativamente diferente del observado con famciclovir en comparación con valaciclovir (un ensayo, n = 320; CR 1,18; IC del 95%: 0,86 a 1,63).

Se incluyeron 16 ensayos de brazos paralelos en un metanálisis de redes y no fue posible determinar cuál de los fármacos fue más efectivo para reducir el riesgo de al menos una recurrencia clínica (después del ajuste para los efectos del estudio pequeño, CR agrupado 0,83; IC del 95%: 0,61 a 1,11 para el valaciclovir versus aciclovir; CR agrupado 1,04; IC del 95%: 0,71 a 1,49 para el famciclovir versus aciclovir; y CR agrupado 1,26; IC del 95%: 0,89 a 1,75 para el famciclovir versus valaciclovir). Se buscaron los datos de seguridad aunque se informaron como números totales de eventos adversos.

Conclusiones de los autores

Debido al riesgo de sesgo y a la inconsistencia, hay pruebas de baja calidad de que el tratamiento antiviral supresivo con aciclovir, valaciclovir o famciclovir en pacientes que experimentan al menos cuatro recurrencias del herpes genital por año reduce el número de pacientes con al menos una recurrencia en comparación con placebo. El metanálisis de redes de las pocas comparaciones directas y de las comparaciones indirectas no mostró la superioridad de un fármaco sobre otro.

Plain language summary

(Oral antiviral treatment to prevent genital herpes outbreaks in immunocompetent and nonpregnant patients)

Review question

Are oral antiviral drugs (acyclovir, famciclovir, and valacyclovir) effective compared with placebo? And is one of these three drugs superior to the others in suppressing genital herpes outbreaks in patients experiencing four or more recurrences per year? Effectiveness in this review was evaluated by determining the risk of experiencing at least one recurrence during the treatment period in each group.

Background

Genital herpes is a sexually transmitted disease (STD) related to herpes simplex virus type 1 (HSV-1) or 2 (HSV-2). In some people infected with this virus, painful mucocutaneous vesicles develop in a small zone of the genital area and evolve into erosions and crusts. The repetition of this event is called recurrence. Each recurrence lasts five to 10 days.Treatment options in patients experiencing recurrences of genital herpes include no treatment, symptomatic treatment, episodic antiviral treatment for a few days each time a recurrence occurs, and suppressive daily continuous treatment.

Study characteristics

A total of 26 trials including 6950 patients were included in this review. Fifty-four percent of these patients were female, mean age was 35 years, and mean number of recurrences per year before entry into the trials was 11. Duration of treatment in trials ranged from two to 12 months. A total of 14 trials compared acyclovir versus placebo. Four trials compared valacyclovir versus placebo and two trials compared valacyclovir versus no treatment. Three trials compared famciclovir versus placebo. Two trials compared valacyclovir versus famciclovir, and one trial compared acyclovir versus valacyclovir versus placebo. Among the 26 included trials, 22 declared pharmaceutical company funding. The last search for studies was carried out in February 2014.

Key results

Suppressive antiviral therapy with acyclovir, valacyclovir, or famciclovir in patients experiencing at least four recurrences per year decreases the number of patients having at least one recurrence compared with placebo. There is no evidence that suggests that any of these drugs is superior to the others.

Quality of evidence

Althought the three antiviral drugs showed better results compared with placebo, we are uncertain as to how much a difference there are likely to make, because of issues with the conduct and reporting of studies, and inconsistency of their results. The quality of the evidence is low and we think that the size of the effects is likely to change with more research. Because few studies compared the three drugs against one other, we are moderately confident in the fact that there is no difference between the three drugs in terms of effectiveness.

Résumé simplifié

Traitement antiviral oral pour prévenir les poussées d'herpès génital chez les patient(e)s immunocompétent(e)s en l'absence de grossesse

Question de la revue

Les médicaments antiviraux oraux (aciclovir, famciclovir et valaciclovir) sont-ils efficaces par rapport au placebo ? L'un de ces trois médicaments est-il supérieur aux deux autres pour supprimer les poussées d'herpès génital chez les patients souffrant de quatre récidives ou plus par an ? Dans cette revue, l'efficacité a été évaluée en déterminant le risque de connaître au moins une récidive au cours de la période de traitement dans chaque groupe.

Contexte

L'herpès génital est une maladie sexuellement transmissible (MST) causée par le virus de l'herpès simplex de type 1 (HSV-1) ou 2 (HSV-2). Chez certaines personnes infectées par ce virus, des vésicules cutanéo-muqueuses douloureuses se développent dans une petite zone de la région génitale et évoluent en érosions et croûtes. La répétition de cet événement est appelée récidive. Chaque récidive dure de 5 à 10 jours. Les options de traitement en cas de récidive de l'herpès génital comprennent l'abstention thérapeutique, un traitement symptomatique, un traitement antiviral épisodique de quelques jours à chaque récidive et un traitement suppresseur continu quotidien.

Caractéristiques des études

Un total de 26 essais incluant 6 950 patients ont été inclus dans cette revue. Cinquante-quatre pour cent de ces patients étaient des femmes, l'âge moyen était de 35 ans, et le nombre moyen de récidives par an avant l'inclusion dans les essais était de 11. La durée du traitement était de deux à douze mois dans les essais. Au total, 14 essais ont comparé l'aciclovir à un placebo. Quatre essais ont comparé le valaciclovir à un placebo et deux essais le valaciclovir à l'absence de traitement. Trois essais ont comparé le famciclovir à un placebo. Deux essais ont comparé le valaciclovir au famciclovir et un essai l'aciclovir au valaciclovir et à un placebo. Parmi les 26 essais inclus, 22 déclaraient un financement par un laboratoire pharmaceutique. La dernière recherche d'études a été réalisée en février 2014.

Principaux résultats

Le traitement antiviral suppresseur par l'aciclovir, le valaciclovir ou le famciclovir chez les patients souffrant d'au moins quatre récidives par an diminue le nombre de patients ayant au moins une récidive par rapport au placebo. Il n'y a aucune preuve suggérant que l'un de ces médicaments soit supérieur aux autres.

Qualité des preuves

Bien que les trois antiviraux aient donné de meilleurs résultats que le placebo, nous sommes dans l'incertitude quant à l'ampleur de la différence qui peut leur être attribuée, en raison de problèmes de conduite et de compte-rendu des études et d'incohérence de leurs résultats. La qualité des preuves est mauvaise et nous pensons que la taille des effets pourrait changer si d'autres recherches étaient menées. Comme peu d'études ont comparé les trois médicaments les uns aux autres, le fait qu'il n'y ait pas de différence entre eux en termes d'efficacité nous semble moyennement certain.

Notes de traduction

Traduction réalisée par le Centre Cochrane Français

Resumen en términos sencillos

(Tratamiento antiviral oral para prevenir los brotes de herpes genital en pacientes inmunocompetentes y no embarazadas)

Pregunta de la revisión

¿Los fármacos antivirales orales (aciclovir, famciclovir y valaciclovir) son efectivos en comparación con placebo? ¿Y alguno de estos tres fármacos es superior a los otros para suprimir los brotes de herpes genital en los pacientes que experimentan cuatro o más recurrencias por año? La efectividad en esta revisión se evaluó al determinar el riesgo de experimentar al menos una recurrencia durante el período de tratamiento en cada grupo.

Antecedentes

El herpes genital es una enfermedad de transmisión sexual (ETS) relacionada con el virus del herpes simple tipo 1 (HSV-1) o 2 (HSV-2). En algunos pacientes infectados por este virus, se desarrollan vesículas mucocutáneas dolorosas en una zona pequeña del área genital que evolucionan a erosiones y costras. La repetición de este evento se denomina recurrencia. Cada recurrencia se prolonga durante cinco a diez días. Las opciones de tratamiento en los pacientes que presentan recurrencias del herpes genital incluyen ningún tratamiento, tratamiento sintomático, tratamiento antiviral episódico durante unos pocos días siempre que ocurre una recurrencia y tratamiento supresivo diario continuo.

Características de los estudios

En esta revisión, se incluyó un total de 26 ensayos con 6950 pacientes. Un cincuenta y cuatro por ciento de estos pacientes eran mujeres con una media de edad de 35 años, y el número medio de recurrencias por año antes del ingreso a los ensayos fue de 11. La duración del tratamiento en los ensayos varió de dos a 12 meses. Un total de 14 ensayos compararon aciclovir versus placebo. Cuatro ensayos compararon valaciclovir versus placebo y dos ensayos compararon valaciclovir versus ningún tratamiento. Tres ensayos compararon famciclovir versus placebo. Dos ensayos compararon valaciclovir versus famciclovir, y un ensayo comparó aciclovir versus valaciclovir versus placebo. Entre los 26 ensayos incluidos, 22 declararon el financiamiento de compañías farmacéuticas. La última búsqueda de estudios se realizó en febrero 2014.

Resultados clave

El tratamiento antiviral supresivo con aciclovir, valaciclovir o famciclovir en pacientes que experimentan al menos cuatro recurrencias por año reduce el número de pacientes que presentan al menos una recurrencia en comparación con placebo. No hay pruebas que indiquen que alguno de estos fármacos es superior a los otros.

Calidad de la evidencia

Aunque los tres fármacos antivirales mostraron mejores resultados en comparación con placebo, no existe seguridad en cuanto a las probables diferencias que pueden lograr debido a cuestiones relacionadas con la realización y el informe de los estudios y la inconsistencia de los resultados. La calidad de las pruebas es baja y se cree que es probable que el tamaño de los efectos cambie con la investigación adicional. Debido a que hubo pocos estudios que compararan los tres fármacos entre sí, existe una seguridad moderada en el hecho de que no hay ninguna diferencia entre los tres fármacos en cuanto a la efectividad.

Notas de traducción

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.