Oral antiviral therapy for prevention of genital herpes outbreaks in immunocompetent and nonpregnant patients

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  • Intervention

Authors


Abstract

Background

Genital herpes is caused by herpes simplex virus 1 (HSV-1) or 2 (HSV-2). Some infected people experience outbreaks of genital herpes, typically, characterized by vesicular and erosive localized painful genital lesions.

Objectives

To compare the effectiveness and safety of three oral antiviral drugs (acyclovir, famciclovir and valacyclovir) prescribed to suppress genital herpes outbreaks in non-pregnant patients.

Search methods

We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE, EMBASE, the search portal of the World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform and pharmaceutical company databases up to February 2014. We also searched US Food and Drug Administration databases and proceedings of seven congresses to a maximum of 10 years. We contacted trial authors and pharmaceutical companies.

Selection criteria

We selected parallel-group and cross-over randomized controlled trials including patients with recurrent genital herpes caused by HSV, whatever the type (HSV-1, HSV-2, or undetermined), with at least four recurrences per year (trials concerning human immunodeficiency virus (HIV)-positive patients or pregnant women were not eligible) and comparing suppressive oral antiviral treatment with oral acyclovir, famciclovir, and valacyclovir versus placebo or another suppressive oral antiviral treatment.

Data collection and analysis

Two review authors independently selected eligible trials and extracted data. The Risk of bias tool was used to assess risk of bias. Treatment effect was measured by the risk ratio (RR) of having at least one genital herpes recurrence. Pooled RRs were derived by conventional pairwise meta-analyses. A network meta-analysis allowed for estimation of all possible two-by-two comparisons between antiviral drugs.

Main results

A total of 26 trials (among which six had a cross-over design) were included. Among the 6950 randomly assigned participants, 54% (range 0 to100%) were female, mean age was 35 years (range 26 to 45.1), and the mean number of recurrences per year was 11 (range 6.3 to 17.8). Duration of treatment was two to 12 months. Risk of bias was considered high for half of the studies and unclear for the other half. A total of 14 trials compared acyclovir versus placebo, four trials compared valacyclovir versus placebo and 2 trials compared valacyclovir versus no treatment. Three trials compared famciclovir versus placebo. Two trials compared valacyclovir versus famciclovir and one trial compared acyclovir versus valacyclovir versus placebo.

We analyzed data from 22 trials for the outcome: risk of having at least one clinical recurrence. We could not obtain the outcome data for four trials. In placebo-controlled trials, there was a low quality evidence that the risk of having at least one clinical recurrence was reduced with acyclovir (nine parallel-group trials, n = 2049; pooled RR 0.48, 95% confidence interval (CI) 0.39 to 0.58), valacyclovir (four trials, n = 1788; pooled RR 0.41, 95% CI 0.24 to 0.69), or famciclovir (two trials, n = 732; pooled RR 0.57, 95% CI 0.50 to 0.64). The six cross-over trials showed larger treatment effects on average than the parallel-group trials. We found evidence of a small-study effect for acyclovir placebo-controlled trials (adjusted pooled RR 0.61, 95% CI 0.49 to 0.75). In analyzing parallel-group trials by daily dose, no clear evidence was found of a dose-response relationship for any drug. In head-to-head trials, the risk of having at least one recurrence was increased with valacyclovir rather than acyclovir (one trial, n = 1345; RR 1.16, 95% CI 1.01 to 1.34) and was not significantly different from that seen with famciclovir as compared with valacyclovir (one trial, n = 320; RR 1.18, 95% CI 0.86 to 1.63).

We included 16 parallel-arm trials in a network meta-analysis and we were unable to determine which of the drugs was most effective in reducing the risk of at least one clinical recurrence (after adjustment for small-study effects, pooled RR 0.83, 95% CI 0.61 to 1.11 for valacyclovir vs acyclovir; pooled RR 1.04, 95% CI, 0.71 to 1.49 for famciclovir vs acyclovir; and pooled RR 1.26, 95% CI 0.89 to 1.75 for famciclovir vs valacyclovir). Safety data were sought but were reported as total numbers of adverse events.

Authors' conclusions

Owing to risk of bias and inconsistency, there is low quality evidence that suppressive antiviral therapy with acyclovir, valacyclovir or famciclovir in pacients experiencing at least four recurrences of genital herpes per year decreases the number of pacients with at least one recurrence as compared with placebo. Network meta-analysis of the few direct comparisons and the indirect comparisons did not show superiority of one drug over another.

Résumé scientifique

Traitement antiviral oral pour la prévention des poussées d'herpès génital chez les patient(e)s immunocompétent(e)s en l'absence de grossesse

Contexte

L'herpès génital est causé par le virus de l'herpès simplex de type 1 (VHS-1) ou 2 (VHS-2). Certaines personnes infectées connaissent des flambées d'herpès génital, généralement caractérisées par des lésions vésiculaires et érosives génitales localisées et douloureuses.

Objectifs

Comparer l'efficacité et l'innocuité de trois médicaments antiviraux oraux (aciclovir, famciclovir et valaciclovir) prescrits pour supprimer les poussées d'herpès génital chez les patient(e)s en l'absence de grossesse.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL), MEDLINE, EMBASE, le portail de recherche du Système d'enregistrement international des essais cliniques (ICTRP) de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS) et les bases de données des laboratoires pharmaceutiques jusqu'à février 2014. Nous avons également cherché dans les bases de données de la US Food and Drug Administration et dans les actes de sept congrès, en remontant à 10 ans en arrière au maximum. Nous avons également contacté des auteurs d'essais et des laboratoires pharmaceutiques.

Critères de sélection

Nous avons sélectionné des essais contrôlés randomisés en groupes parallèles et croisés, incluant des patients atteints d'herpès génital récidivant causé par le VHS quel qu'en soit le type (VHS-1, VHS-2 ou indéterminé), ayant au moins quatre récidives par an (nous n'avons pas retenu les essais menés sur des patients positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ni sur des femmes enceintes) et comparant le traitement antiviral suppresseur par l'aciclovir, le famciclovir ou le valaciclovir par voie orale avec un placebo ou un autre traitement antiviral suppresseur oral.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de la revue ont sélectionné les essais et extrait les données de manière indépendante. Le risque de biais a été évalué à l'aide de l'outil correspondant. L'effet du traitement a été mesuré par le risque relatif (RR) d'avoir au moins une récidive d'herpès génital. Des RR groupés ont été obtenus par des méta-analyses par paires classiques. Une méta-analyse en réseau a permis d'estimer toutes les comparaisons deux par deux possibles entre les médicaments antiviraux.

Résultats principaux

Au total, 26 essais (dont six de conception croisée) ont été inclus. Parmi les 6 950 participants randomisés, 54 % (extrêmes de 0 et 100 %) étaient des femmes, l'âge moyen était de 35 ans (extrêmes de 26 et 45,1), et le nombre moyen de récidives par an était de 11 (fourchette de 6,3 à 17,8). La durée du traitement était de 2 à 12 mois. Le risque de biais a été jugé élevé pour la moitié des études et incertain pour l'autre moitié. Au total, 14 essais ont comparé l'aciclovir à un placebo, 4 essais ont comparé le valaciclovir à un placebo et 2 essais le valaciclovir à l'absence de traitement. Trois essais ont comparé le famciclovir à un placebo. Deux essais ont comparé le valaciclovir au famciclovir et un essai l'aciclovir au valaciclovir et à un placebo.

Nous avons analysé les données de 22 essais en définissant comme critère d'évaluation le risque d'avoir au moins une récidive clinique. Nous n'avons pas pu obtenir de données sur ce paramètre dans quatre essais. Dans les essais contrôlés par placebo, il existait des preuves de faible qualité d'une réduction du risque d'avoir au moins une récidive clinique avec l'aciclovir (neuf essais en groupes parallèles, n = 2 049 ; RR groupé 0,48, intervalle de confiance (IC) à 95 % de 0,39 à 0.58), le valaciclovir (quatre essais, n = 1 788 ; RR groupé 0,41, IC à 95 % de 0,24 à 0,69), ou le famciclovir (deux essais, n = 732 ; RR groupé 0,57, IC à 95 % de 0,50 au 0,64). Les six essais croisés ont montré, en moyenne, des effets plus importants du traitement que les essais en groupes parallèles. Nous avons trouvé des preuves d'un effet « petites études » pour les essais contrôlés par placebo de l'aciclovir (RR groupé ajusté 0,61, IC à 95 % de 0,49 à 0,75). En analysant les essais en groupes parallèles par dose quotidienne, nous n'avons trouvé aucune preuve claire d'une relation dose-réponse pour l'un des médicaments. Dans les essais de comparaison directe, le risque d'avoir au moins une récidive était augmenté avec le valaciclovir plus qu'avec l'aciclovir (un essai, n = 1 345 ; RR 1,16, IC à 95 % de 1,01 à 1,34) et n'a pas été significativement différent de celui observé avec le famciclovir par rapport au valaciclovir (un essai, n = 320 ; RR 1,18, IC à 95 % de 0,86 à 1,63).

Nous avons inclus 16 essais en groupes parallèles dans une méta-analyse en réseau, sans pouvoir déterminer lequel des médicaments était le plus efficace pour réduire le risque d'au moins une récidive clinique (après prise en compte de l'effet « petites études », RR groupé 0,83, IC à 95 % de 0,61 à 1,11 pour la comparaison valaciclovir-aciclovir ; RR groupé 1,04, IC à 95 % de 0,71 à 1,49 pour famciclovir-aciclovir, et RR groupé 1,26, IC à 95 % de 0,89 à 1,75 pour famciclovir-valaciclovir). Nous avons cherché des données sur l'innocuité mais elles étaient rapportées sous la forme du nombre total d'événements indésirables.

Conclusions des auteurs

Il existe des preuves de faible qualité (en raison du risque de biais et des incohérences) que le traitement antiviral suppresseur par l'aciclovir, le valaciclovir ou le famciclovir chez les patients souffrant d'au moins quatre récidives d'herpès génital par an diminue le nombre de patients ayant au moins une récidive par rapport au placebo. La méta-analyse en réseau des quelques comparaisons directes et des comparaisons indirectes n'a pas montré de supériorité d'un médicament par rapport à un autre.

Notes de traduction

Traduction réalisée par le Centre Cochrane Français

Plain language summary

(Oral antiviral treatment to prevent genital herpes outbreaks in immunocompetent and nonpregnant patients)

Review question

Are oral antiviral drugs (acyclovir, famciclovir, and valacyclovir) effective compared with placebo? And is one of these three drugs superior to the others in suppressing genital herpes outbreaks in patients experiencing four or more recurrences per year? Effectiveness in this review was evaluated by determining the risk of experiencing at least one recurrence during the treatment period in each group.

Background

Genital herpes is a sexually transmitted disease (STD) related to herpes simplex virus type 1 (HSV-1) or 2 (HSV-2). In some people infected with this virus, painful mucocutaneous vesicles develop in a small zone of the genital area and evolve into erosions and crusts. The repetition of this event is called recurrence. Each recurrence lasts five to 10 days.Treatment options in patients experiencing recurrences of genital herpes include no treatment, symptomatic treatment, episodic antiviral treatment for a few days each time a recurrence occurs, and suppressive daily continuous treatment.

Study characteristics

A total of 26 trials including 6950 patients were included in this review. Fifty-four percent of these patients were female, mean age was 35 years, and mean number of recurrences per year before entry into the trials was 11. Duration of treatment in trials ranged from two to 12 months. A total of 14 trials compared acyclovir versus placebo. Four trials compared valacyclovir versus placebo and two trials compared valacyclovir versus no treatment. Three trials compared famciclovir versus placebo. Two trials compared valacyclovir versus famciclovir, and one trial compared acyclovir versus valacyclovir versus placebo. Among the 26 included trials, 22 declared pharmaceutical company funding. The last search for studies was carried out in February 2014.

Key results

Suppressive antiviral therapy with acyclovir, valacyclovir, or famciclovir in patients experiencing at least four recurrences per year decreases the number of patients having at least one recurrence compared with placebo. There is no evidence that suggests that any of these drugs is superior to the others.

Quality of evidence

Althought the three antiviral drugs showed better results compared with placebo, we are uncertain as to how much a difference there are likely to make, because of issues with the conduct and reporting of studies, and inconsistency of their results. The quality of the evidence is low and we think that the size of the effects is likely to change with more research. Because few studies compared the three drugs against one other, we are moderately confident in the fact that there is no difference between the three drugs in terms of effectiveness.

Résumé simplifié

Traitement antiviral oral pour prévenir les poussées d'herpès génital chez les patient(e)s immunocompétent(e)s en l'absence de grossesse

Question de la revue

Les médicaments antiviraux oraux (aciclovir, famciclovir et valaciclovir) sont-ils efficaces par rapport au placebo ? L'un de ces trois médicaments est-il supérieur aux deux autres pour supprimer les poussées d'herpès génital chez les patients souffrant de quatre récidives ou plus par an ? Dans cette revue, l'efficacité a été évaluée en déterminant le risque de connaître au moins une récidive au cours de la période de traitement dans chaque groupe.

Contexte

L'herpès génital est une maladie sexuellement transmissible (MST) causée par le virus de l'herpès simplex de type 1 (HSV-1) ou 2 (HSV-2). Chez certaines personnes infectées par ce virus, des vésicules cutanéo-muqueuses douloureuses se développent dans une petite zone de la région génitale et évoluent en érosions et croûtes. La répétition de cet événement est appelée récidive. Chaque récidive dure de 5 à 10 jours. Les options de traitement en cas de récidive de l'herpès génital comprennent l'abstention thérapeutique, un traitement symptomatique, un traitement antiviral épisodique de quelques jours à chaque récidive et un traitement suppresseur continu quotidien.

Caractéristiques des études

Un total de 26 essais incluant 6 950 patients ont été inclus dans cette revue. Cinquante-quatre pour cent de ces patients étaient des femmes, l'âge moyen était de 35 ans, et le nombre moyen de récidives par an avant l'inclusion dans les essais était de 11. La durée du traitement était de deux à douze mois dans les essais. Au total, 14 essais ont comparé l'aciclovir à un placebo. Quatre essais ont comparé le valaciclovir à un placebo et deux essais le valaciclovir à l'absence de traitement. Trois essais ont comparé le famciclovir à un placebo. Deux essais ont comparé le valaciclovir au famciclovir et un essai l'aciclovir au valaciclovir et à un placebo. Parmi les 26 essais inclus, 22 déclaraient un financement par un laboratoire pharmaceutique. La dernière recherche d'études a été réalisée en février 2014.

Principaux résultats

Le traitement antiviral suppresseur par l'aciclovir, le valaciclovir ou le famciclovir chez les patients souffrant d'au moins quatre récidives par an diminue le nombre de patients ayant au moins une récidive par rapport au placebo. Il n'y a aucune preuve suggérant que l'un de ces médicaments soit supérieur aux autres.

Qualité des preuves

Bien que les trois antiviraux aient donné de meilleurs résultats que le placebo, nous sommes dans l'incertitude quant à l'ampleur de la différence qui peut leur être attribuée, en raison de problèmes de conduite et de compte-rendu des études et d'incohérence de leurs résultats. La qualité des preuves est mauvaise et nous pensons que la taille des effets pourrait changer si d'autres recherches étaient menées. Comme peu d'études ont comparé les trois médicaments les uns aux autres, le fait qu'il n'y ait pas de différence entre eux en termes d'efficacité nous semble moyennement certain.

Notes de traduction

Traduction réalisée par le Centre Cochrane Français