Cryotherapy for liver metastases

  • Review
  • Intervention

Authors


Abstract

Background

Primary liver tumours and liver metastases from colorectal carcinoma are the two most common malignant tumours to affect the liver. The liver is second only to the lymph nodes as the most common site for metastatic disease. More than half of the patients with metastatic liver disease will die from metastatic complications. In cryoablation, liquid nitrogen or argon gas is delivered to the liver tumour, guided by ultrasound using a specially designed probe. Ice crystal formation during the rapid freezing process causes destruction of cellular structure and kills the tumour cells.

Objectives

To study the beneficial and harmful effects of cryotherapy compared with no intervention, other ablation methods, or systemic treatments in patients with liver metastases.

Search methods

We searched the Cochrane Hepato-Biliary Group Controlled Trials Register, The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) in The Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, Science Citation Index Expanded, LILACS, and CINAHL up to December 2012.

Selection criteria

We included all randomised clinical trials assessing the beneficial and harmful effects of cryotherapy and its comparators, irrespective of the location of the primary tumour.

Data collection and analysis

We extracted relevant information on participant characteristics, interventions, study outcomes, and data on the outcomes for our review, as well as information on the design and methodology of the trials. Bias risk assessment of and data extraction from the trials fulfilling the inclusion criteria were done by one author and checked by a second author.

Main results

One randomised clinical trial fulfilled the inclusion criteria of the review. The trial was judged as a trial with high risk of bias due to the unclear report on the generation of the allocation sequence and allocation concealment, blinding, incomplete outcome data and the selective outcome reporting domain. The trial included 123 consecutive patients with solitary or multiple unilobar or bilobar liver metastases who were randomised into two groups, 63 received cryotherapy and 60 received conventional surgery. There were 36 females and 87 males. The primary sites for the metastases were colorectal (66.6%), stomach (7.3%), breast (6.5%), melanoma (4.9%), ovarian adenocarcinoma (4.1%), uterus (3.3%), kidney (3.3%), intestinal (1.6%), pancreatic (1.6%), and unknown (0.8%). The tumours were resectable and non-resectable.

The patients were followed for up to 10 years (minimum five months). Mortality at the last follow-up was 81% (51/63) in the cryotherapy group and 92% (55/60) in the conventional surgery group (RR 0.88; 95% CI 0.77 to 1.02); that is, no statistically significant difference was observed. In the cryotherapy group, 60%, 44%, and 19% of the participants survived 3, 5, and 10 years respectively, while in the conventional surgery group the percentages were 51%, 36%, and 8%. The hazard ratio calculated using the Parmar method was 0.71 (95% confidence interval (CI) 0.47 to 1.09).

Recurrence in the liver was observed in 86% (54/63) of the patients in the cryotherapy group and 95% (57/60) of the patients in the conventional surgery group (relative risk (RR) 0.9; 95% CI 0.8 to 1.01); that is, no statistically significant difference was observed. Frequency of reported complications was similar between the cryotherapy group and the conventional surgery group except for postoperative pain. Both insignificant and pronounced pain were reported to be more common in the cryotherapy group while intense pain was reported to be more common in the control group. However, it was not reported by the authors whether the differences were significant. No intervention-related mortality and no bile leakage were observed.

Authors' conclusions

On the basis of one randomised clinical trial with high risk of bias, there is insufficient evidence to conclude if in patients with liver metastases from various primary sites cryotherapy brings any significant benefit in terms of survival or recurrence compared with conventional surgery. In addition, there is no evidence for the effectiveness of cryotherapy when compared with no intervention. At present, cryotherapy cannot be recommended outside randomised clinical trials.

Résumé scientifique

La cryothérapie pour les métastases hépatiques

Contexte

Les tumeurs hépatiques primaires et les métastases hépatiques du cancer colorectal sont les deux tumeurs malignes les plus courantes touchant le foie. Le foie est tout juste derrière les ganglions lymphatiques au rang des sites les plus courants pour la maladie métastatique. Plus de la moitié des patients atteints de maladie métastatique hépatique décèderont de complications métastatiques. Dans la cryoablation, de l'azote liquide ou du gaz argon sont acheminés sur la tumeur hépatique sous guidage échographique, à l'aide d'une sonde spécialement conçue. La formation de cristaux de glace pendant le processus de refroidissement rapide provoque la destruction de la structure cellulaire et la mort des cellules tumorales.

Objectifs

Étudier les effets bénéfiques et nocifs de la cryoablation comparée à l'absence d'intervention, à d'autres méthodes d'ablation ou aux traitements systémiques chez les patients souffrant de métastases hépatiques.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué une recherche dans le registre des essais contrôlés du groupe Cochrane sur les affections hépato-biliaires, le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) dans The Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, le Science Citation Index Expanded, LILACS et CINAHL jusqu'en décembre 2012.

Critères de sélection

Nous avons inclus tout essai clinique randomisé ayant évalué les effets bénéfiques et néfastes de la cryothérapie et de ses comparateurs, quel que soit l'emplacement de la tumeur primaire.

Recueil et analyse des données

Nous avons extrait les informations pertinentes sur les caractéristiques des participants, les interventions, les critères de jugement des études et des données sur les critères de jugement pour notre revue, ainsi que des informations sur la méthodologie et le plan des essais. L'évaluation du risque de biais et l'extraction des données des essais remplissant les critères d'inclusion ont été effectuées par un auteur et contrôlées par un deuxième auteur.

Résultats principaux

Un essai clinique randomisé répondait aux critères d'inclusion de la revue. L'essai a été jugé présenter un risque élevé de biais en raison du manque de clarté du rapport concernant la génération de la séquence d'assignation et l'assignation secrète, du masquage, des données de résultats incomplètes et de la question du compte-rendu sélectif des résultats. L'essai comprenait 123 patients consécutifs avec métastases hépatiques solitaires ou multiples (unilobaires ou bilobaires) qui avaient été randomisés en deux groupes, 63 ayant été traités par cryothérapie et 60 par chirurgie conventionnelle. Il y avait 36 femmes et 87 hommes. Les métastases avaient principalement pour origine la zone colorectale (66,6 %), l'estomac (7,3 %), le sein (6,5 %), un mélanome (4,9 %), un adénocarcinome de l'ovaire (4,1 %), l'utérus (3,3 %), les reins (3,3%), les intestins (1,6 %) et le pancréas (1,6 %), ou étaient d'origine inconnue (0,8 %). Les tumeurs étaient résécables ou non résécables.

Les patients avaient été suivis sur une période allant jusqu'à 10 ans (cinq mois au minimum). La mortalité lors du dernier suivi était de 81 % (51/63) dans le groupe de cryothérapie et de 92 % (55/60) dans le groupe de chirurgie conventionnelle (RR 0,88 ; IC 95% 0,77 à 1,02), c'est-à-dire qu'aucune différence statistiquement significative n'a été observée. Dans le groupe de cryothérapie, 60 %, 44 % et 19 % des participants avaient survécu respectivement 3, 5 et 10 ans, tandis que dans le groupe de chirurgie conventionnelle, les pourcentages étaient de 51 %, 36 % et 8 %. Le hazard ratio calculé par la méthode Parmar était de 0,71 (intervalle de confiance (IC) à 95 % 0,47 à 1,09).

Une récidive hépatique avait été observée chez 86 % (54/63) des patients dans le groupe de cryothérapie et chez 95% (57/60) des patients dans le groupe de chirurgie conventionnelle (risque relatif (RR) 0,9 ; IC 95% 0,8 à 1,01), c'est-à-dire qu'aucune différence statistiquement significative n'avait été observée. La fréquence des complications rapportées était similaire dans le groupe de cryothérapie et le groupe de la chirurgie conventionnelle, sauf pour ce qui concerne la douleur postopératoire. Des douleurs insignifiantes ou prononcées avaient été signalées plus fréquemment dans le groupe de cryothérapie alors que les douleurs intenses s'étaient avérées plus fréquentes dans le groupe témoin. Les auteurs n'avaient toutefois pas indiqué si les différences étaient significatives. Aucun cas de mortalité liée à l'intervention ou de fuite biliaire n'avait été observé.

Conclusions des auteurs

Les données d'un essai clinique randomisé à risque élevé de biais ne suffisent pas pour déterminer si, chez les patients présentant des métastases hépatiques provenant de divers sites primaires, la cryothérapie apporte un bénéfice significatif en termes de survie ou de récidive en comparaison avec la chirurgie conventionnelle. De plus, il n'existe aucunes données relatives à l'efficacité de la cryothérapie par rapport à l'absence d'intervention. À ce jour, la cryothérapie ne saurait être recommandée en dehors d'essais cliniques randomisés.

Plain language summary

Cryotherapy for liver metastases

Primary liver tumours and liver metastases from colorectal carcinoma are the two most common malignant tumours to affect the liver. The liver is second only to the lymph nodes as the most common site for metastatic disease. More than half of the patients with metastatic liver disease will die from metastatic complications. In cryoablation liquid nitrogen or argon gas is delivered to the liver tumour, guided by ultrasound using a specially designed probe. Ice crystal formation during the rapid freezing process causes destruction of cellular structure and kills the tumour cells.

One randomised clinical trial comparing cryotherapy with conventional surgery was included in the review. A total of 63 patients received cryotherapy and 60 patients received conventional surgery. The trial was judged to have a high risk of systematic errors (that is overestimation of benefits and underestimation of harms). On the basis of this one small randomised trial with a high risk of systematic errors, there is insufficient evidence to conclude if in patients with liver metastases from various primary sites cryotherapy may bring any significant benefit in terms of survival or hepatic recurrence compared with conventional surgery. This is why cryotherapy cannot be recommended outside randomised clinical trials.

Résumé simplifié

La cryothérapie pour les métastases hépatiques

Les tumeurs hépatiques primaires et les métastases hépatiques du cancer colorectal sont les deux tumeurs malignes les plus courantes touchant le foie. Le foie est tout juste derrière les ganglions lymphatiques au rang des sites les plus courants pour la maladie métastatique. Plus de la moitié des patients atteints de maladie métastatique hépatique décèderont de complications métastatiques. Dans la cryoablation, de l'azote liquide ou du gaz argon sont acheminés sur la tumeur hépatique sous guidage échographique, à l'aide d'une sonde spécialement conçue. La formation de cristaux de glace pendant le processus de refroidissement rapide provoque la destruction de la structure cellulaire et la mort des cellules tumorales.

Un essai clinique randomisé comparant la cryothérapie à la chirurgie conventionnelle a été inclus dans la revue. 63 patients avaient été traités par cryothérapie et 60 autres par chirurgie conventionnelle. L'essai a été jugé comme présentant un risque élevé d'erreurs systématiques (c'est-à-dire une surestimation des effets bénéfiques et une sous-estimation des effets nocifs). Les données de cette petite étude randomisée à risque élevé d'erreurs systématiques ne suffisent pas pour déterminer si, chez les patients présentant des métastases hépatiques provenant de divers sites primaires, la cryothérapie peut apporter un bénéfice significatif en termes de survie ou de récidive hépatique en comparaison avec la chirurgie conventionnelle. C'est pourquoi la cryothérapie ne peut être recommandée en dehors d'essais cliniques randomisés.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 16th July, 2013
Traduction financée par: Pour la France : Minist�re de la Sant�. Pour le Canada : Instituts de recherche en sant� du Canada, minist�re de la Sant� du Qu�bec, Fonds de recherche de Qu�bec-Sant� et Institut national d'excellence en sant� et en services sociaux.