Herbal medicines for fatty liver diseases

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Authors


Abstract

Background

Fatty liver disease is potentially a reversible condition that may lead to end-stage liver disease. Since herbal medicines such as Crataegus pinnatifida and Salvia miltiorrhiza have increasingly been used in the management of fatty liver disease, a systematic review on herbal medicine for fatty liver disease is needed.

Objectives

To assess the beneficial and harmful effects of herbal medicines for people with alcoholic or non-alcoholic fatty liver disease.

Search methods

We searched The Cochrane Hepato-Biliary Group Controlled Trials Register, the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (Issue 3, 2012), MEDLINE, EMBASE, and Science Citation Index Expanded to 1 March 2012. We also searched the Chinese BioMedical Database, Traditional Chinese Medical Literature Analysis and Retrieval System, China National Knowledge Infrastructure, Chinese VIP Information, Chinese Academic Conference Papers Database and Chinese Dissertation Database, and the Allied and Complementary Medicine Database to 2 March 2012.

Selection criteria

We included randomised clinical trials comparing herbal medicines with placebo, no treatment, a pharmacological intervention, or a non-pharmacological intervention such as diet or lifestyle, or Western interventions in participants with fatty liver disease.

Data collection and analysis

Two review authors extracted data independently. We used the 'risk of bias' tool to assess the risk of bias of the included trials. We assessed the following domains: random sequence generation, allocation concealment, blinding, incomplete outcome data, selective outcome reporting, and other sources of bias. We presented the effects estimates as risk ratios (RR) with 95% confidence intervals (CI) or as mean differences (MD) with 95% CI, depending on the variables of the outcome measures.

Main results

We included 77 randomised clinical trials, which included 6753 participants with fatty liver disease. The risks of bias (overestimation of benefits and underestimation of harms) was high in all trials. The mean sample size was 88 participants (ranging from 40 to 200 participants) per trial. Seventy-five different herbal medicine products were tested. Herbal medicines tested in the randomised trials included single-herb products (Gynostemma pentaphyllum, Panax notoginseng, andPrunus armeniaca), proprietary herbal medicines commercially available, and combination formulas prescribed by practitioners. The most commonly used herbs wereCrataegus pinnatifida,Salvia miltiorrhiza,Alisma orientalis,Bupleurum chinense,Cassia obtusifolia, Astragalus membranaceous, and Rheum palmatum. None of the trials reported death, hepatic-related morbidity, quality of life, or costs. A large number of trials reported positive effects on putative surrogate outcomes such as serum aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, glutamyltransferase, alkaline phosphatases, ultrasound, and computed tomography scan. Twenty-seven trials reported adverse effects and found no significant difference between herbal medicines versus control. However, the risk of bias of the included trials was high.

The outcomes were ultrasound findings in 22 trials, liver computed tomography findings in eight trials, aspartate aminotransferase levels in 64 trials, alanine aminotransferase activity in 77 trials, and glutamyltransferase activities in 44 trials. Six herbal medicines showed statistically significant beneficial effects on ultrasound, four on liver computed tomography, 42 on aspartate aminotransferase activity, 49 on alanine aminotransferase activity, three on alkaline phosphatases activity, and 32 on glutamyltransferase activity compared with control interventions.

Authors' conclusions

Some herbal medicines seemed to have positive effects on aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, ultrasound, and computed tomography. We found no significant difference on adverse effects between herbal medicine and control groups. The findings are not conclusive due to the high risk of bias of the included trials and the limited number of trials testing individual herbal medicines. Accordingly, there is also high risk of random errors.

Résumé scientifique

Plantes médicinales pour traiter les stéatoses hépatiques

Contexte

La stéatose hépatique est une maladie potentiellement réversible susceptible d'entraîner une hépatopathie terminale. Puisque les plantes médicinales telles que Crataegus pinnatifida et Salvia miltiorrhiza sont de plus en plus utilisées dans le traitement de la stéatose hépatique, une revue systématique portant sur les plantes médicinales dans le traitement de la stéatose hépatique s'imposait.

Objectifs

Évaluer les effets bénéfiques et néfastes des plantes médicinales sur les patients atteints d'une stéatose hépatique d'origine alcoolique ou non alcoolique.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué une recherche dans le registre spécialisé des essais contrôlés du groupe Cochrane sur les affections hépato-biliaires, le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) (numéro 3, 2012), MEDLINE, EMBASE, et Science Citation Index Expanded jusqu'au 1er mars 2012. Nous avons également consulté les bases de données Chinese BioMedical Database, Traditional Chinese Medical Literature Analysis and Retrieval System, China National Knowledge Infrastructure, Chinese VIP Information, Chinese Academic Conference Papers Database et Chinese Dissertation Database, et la base de données Allied and Complementary Medicine Database jusqu'au 1er mars 2012.

Critères de sélection

Nous avons inclus les essais cliniques randomisés ayant comparé des plantes médicinales à un placebo, l'absence de traitement, une intervention pharmacologique, ou une intervention non pharmacologique telle qu'un régime alimentaire ou un changement du mode de vie, ou des interventions occidentales chez les participants atteints de stéatose hépatique.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de la revue ont extrait les données de façon indépendante. Nous avons utilisé l'outil « Risque de biais » du groupe Cochrane pour évaluer le risque de biais des essais inclus. Les domaines évalués sont les suivants : génération de la séquence de randomisation, assignation secrète, masquage, données de résultats incomplètes, compte-rendu sélectif et autres sources de biais. Nous avons présenté les estimations des effets sous la forme de risques relatifs (RR) avec intervalles de confiance (IC) à 95 % ou de différences moyennes (DM) avec IC à 95 %, en fonction des variables des critères de jugement mesurés.

Résultats principaux

Nous avons inclus 77 essais cliniques randomisés, totalisant 6 753 participants atteints de stéatose hépatique. Le risque de biais (surestimation des effets bénéfiques et sous-estimation des effets néfastes) était élevé dans tous les essais examinés. L'effectif moyen était de 88 participants (allant de 40 à 200 participants) par essai. Soixante-quinze produits à base de plantes médicinales différentes ont été testés. Les plantes médicinales testées dans les essais cliniques randomisés incluaient des produits à base d'une plante unique (Gynostemma pentaphyllum, Panax notoginseng, et Prunus armeniaca), des plantes médicinales de marque commercialisées, et une combinaison de préparations prescrites par les médecins. Les plantes les plus couramment utilisées étaient Crataegus pinnatifida, Salvia miltiorrhiza, Alisma orientalis, Bupleurum chinense, Cassia obtusifolia, Astragalus membranaceous, et Rheum palmatum. Aucun des essais ne rendait compte de la mortalité, de la morbidité hépatique ni de la qualité de vie ou des coûts. Un grand nombre d'essais ont rapporté des effets positifs sur les résultats du critère de substitution putatif tels que les taux d'aspartate aminotransférase, d'alanine aminotransférase, de glutamyltransférase, de phosphatases alcalines sériques, les résultats des examens échographiques, et les résultats de la tomographie informatisée. Vingt-sept essais ont rapporté des effets indésirables et n'ont trouvé aucune différence significative entre les plantes médicinales et l'intervention témoin. Cependant, le risque de biais était élevé dans tous les essais inclus.

Les critères mesurés étaient les résultats de l'échographie dans 22 essais, de la tomographie informatisée hépatique dans huit essais, les taux d'aspartate aminotransférase dans 64 essais, l'activité alanine aminotransférase dans 77 essais, et les activités glutamyltransférase dans 44 essais. Six plantes médicinales ont révélé des effets bénéfiques statistiquement significatifs sur l'échographie, quatre sur la tomographie informatisée hépatique, 42 sur l'activité aspartate aminotransférase, 49 sur l'activité alanine aminotransférase, trois sur l'activité phosphatases alcalines, et 32 sur l'activité glutamyltransférase comparées aux interventions témoins.

Conclusions des auteurs

Certaines plantes médicinales ont semblé avoir des effets positifs sur l'aspartate aminotransférase, l'alanine aminotransférase, l'échographie et la tomographie informatisée. Nous n'avons trouvé aucune différence significative sur les effets indésirables entre les groupes de plantes médicinales et les groupes témoins. Les résultats ne sont pas concluants compte tenu du risque élevé de biais dans tous les essais inclus et du nombre limité d'essais ayant testé des plantes médicinales individuelles. Par conséquent, le risque d'erreurs aléatoires est également élevé.

アブストラクト

脂肪肝疾患に対する生薬

背景

脂肪肝疾患は可逆的な病態であるが、末期肝疾患に至る可能性もある。生薬のたとえばCrataegus pinnatifida(オオミサンザシ)やSalvia miltiorrhiza(タンジン)などを脂肪肝疾患の管理に用いる例が増えているため、脂肪肝疾患への生薬の使用についてのシステマティックレビューが必要である。

目的

アルコール性および非アルコール性脂肪肝疾患の患者に対する生薬の有益な作用と有害な作用を評価すること。

検索戦略

The Cochrane Hepato-Biliary Group Controlled Trials Register、Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)(2012年第3号)、MEDLINE、EMBASE、Science Citation Index Expanded(~2012年3月1日)を検索した。また、Chinese BioMedical Database、Traditional Chinese Medical Literature Analysis and Retrieval System、China National Knowledge Infrastructure、Chinese VIP Information、Chinese Academic Conference Papers Database and Chinese Dissertation Database、Allied and Complementary Medicine Database(~2012年3月2日)も検索した。

選択基準

脂肪肝疾患の参加者を対象にして、生薬と、プラセボ、無治療、薬理学的介入、または非薬理学的介入(食事療法、生活習慣、通常医療的介入)とを比較するランダム化試験を選択した。

データ収集と分析

2人のレビュー著者が独立してデータを抽出した。「バイアスのリスク」ツールを使用して、対象となった試験のバイアスのリスクを評価した。評価したドメインは、ランダム化順序の作成方法、割りつけのコンシールメント(隠蔵化)、盲検化、不完全なアウトカムデータ、選択的なアウトカムの報告、その他バイアスの原因になるものであった。効果の推定値は、アウトカム指標の変数に応じて、リスク比(RR)(95%信頼区間(CI))または平均差(MD)(95% CI)として示した。

主な結果

77のランダム化試験を選択し、脂肪肝疾患の参加者6753例を対象とした。バイアスのリスク(利益の過大評価と有害性の過小評価)はすべての試験で高かった。試験ごとの平均サンプル・サイズは88例であった(40~200症例)。75種類の生薬製品が試されていた。ランダム化比較試験で試された生薬には、生薬単剤の製剤(Gynostemma pentaphyllum(アマチャズル)、Panax notoginseng(サンシチニンジン)、Prunus armeniaca(アンズ))、市販の生薬専売薬、開業医が処方する配合剤があった。 多く使用されている生薬は、Crataegus pinnatifida(オオミサンザシ)、Salvia miltiorrhiza(タンジン)、Alisma orientalis(サジオモダカ)、Bupleurum chinense(ミシマサイコ)、Cassia obtusifolia(エビスグサ)、Astragalus membranaceous(キバナオウギ)、Rheum palmatum(ショウヨウダイオウ)であった。 死亡、肝疾患の罹患率、QOL、費用を報告している試験はなかった。多くの試験で、血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、グルタミルトランスフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、超音波検査、CTスキャンなど、推定される代替アウトカムに対する明確な効果を報告していた。27試験で有害作用を報告していたが、生薬群と対照群の間に有意差はなかった。ただし、選択された試験のバイアスのリスクは高かった。

アウトカムを超音波検査所見としていたのが22試験、肝臓CT所見が8試験、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ値が64試験、アラニンアミノトランスフェラーゼ活性値が77試験、グルタミルトランスフェラーゼ活性値が44試験であった。対照の介入と比較して統計学的に有意な有益な効果を示した生薬は、超音波検査所見が6種類、肝臓CT所見が4種類、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ活性値が42種類、アラニンアミノトランスフェラーゼ活性値が49種類、アルカリホスファターゼ活性値が3種類、グルタミルトランスフェラーゼ活性値が32種類であった。

著者の結論

いくつかの生薬は、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、超音波検査所見、CT所見に明確な効果を示すようである。有害作用については、生薬群と対照群の間に有意差はみられなかった。選択された試験のバイアスのリスクが高く、個々の生薬を試す試験数が限られているため、これらの所見は決定的なものではない。したがって、確率的誤差のリスクも高い。

訳注

《実施組織》厚生労働省「「統合医療」に係る情報発信等推進事業」(eJIM:http://www.ejim.ncgg.go.jp/)[2016.1.9]
《注意》この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、eJIM事務局までご連絡ください。なお、2013年6月からコクラン・ライブラリーのNew review, Updated reviewとも日単位で更新されています。eJIMでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、タイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。

Plain language summary

Herbal medicines for fatty liver diseases

Fatty liver disease is a potentially reversible illness where fat builds up within the cells of the liver. It may lead to the liver no longer being able to function properly; this is called end-stage liver disease. This systematic review evaluated the effects and safety of herbal medicines (single herbs, branded herbal medicines, and prescribed formulas) for treating fatty liver disease.

We included 77 randomised clinical trials in this review, which tested 75 herbal medicines. All trials had high risk of systematic errors (ie, bias or risk of overestimation of benefits and overestimation of harms) as well as high risks of random errors (ie, play of chance) due to the small number of people in the trials. Herbal medicines tested in the randomised clinical trials included single-herb products (Gynostemma pentaphyllum,Panax notoginseng, andPrunus armeniaca), commercially available branded herbal medicines, and combination formulas prescribed by practitioners. Herbs most commonly included as an ingredient in different products wereCrataegus pinnatifida,Salvia miltiorrhiza,Alisma orientalis,Bupleurum chinense,Cassia obtusifolia,Astragalus membranaceous, andRheum palmatum. We could not combine the results of the trials due to the range of different herbs used. We could not reach any conclusions about the use of herbal medicines for people with fatty liver disease as none of the trials reported results on death, liver-related illnesses, quality of life, or costs. A number of trials showed positive effects of herbal medicines compared with control interventions on enzyme activity (enzymes are proteins that cause chemical reactions in the body; eg, serum aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, glutamyltransferase, alkaline phosphatases), ultrasound scan findings, and computed tomography scan findings. No serious adverse effects were reported for herbal medicines.

However, the methodology of the trials had high risk of systematic errors (bias). Furthermore, the individual herbs were seldomly retested, and all trials had relatively low numbers of people, which increases the risk of random errors (play of chance). Therefore, the findings are inconclusive, and rigorously conducted randomised clinical trials are required to establish the benefits and harms of herbal medicines for fatty liver disease.

Résumé simplifié

Plantes médicinales pour traiter les stéatoses hépatiques

La stéatose hépatique est une maladie potentiellement réversible dans laquelle des triglycérides s'accumulent dans les hépatocyles. Il peut s'en suivre que le foie n'est plus capable de fonctionner normalement ; c'est ce que l'on appelle une hépatopathie terminale. Cette revue systématique a évalué les effets et l'innocuité des plantes médicinales (plantes uniques, plantes médicinales d'une marque et préparations prescrites) pour traiter les stéatoses hépatiques.

Nous avons inclus 77 essais cliniques randomisés dans cette revue, dans laquelle 75 plantes médicinales ont été testées. Tous les essais présentaient un risque élevé d'erreurs systématiques (c'est-à-dire, biais ou risque de surestimation des effets bénéfiques et sous-estimation des effets néfastes) ainsi que des risques élevés d'erreurs aléatoires (c'est-à-dire, fait du hasard) compte tenu du petit nombre de participants inclus dans les essais. Les plantes médicinales testées dans les essais cliniques randomisés incluaient des produits à base d'une plante unique (Gynostemma pentaphyllum, Panax notoginseng, et Prunus armeniaca), des plantes médicinales de marque commercialisées, et une combinaison de préparations prescrites par les médecins. Les plantes les plus couramment incluses à titre d'ingrédient dans les différents produits étaient Crataegus pinnatifida, Salvia miltiorrhiza, Alisma orientalis, Bupleurum chinense, Cassia obtusifolia, Astragalus membranaceous, et Rheum palmatum. Nous n'avons pas été en mesure de combiner les résultats des essais étant donné l'éventail des différentes plantes utilisées. Nous ne sommes pas parvenus à une conclusion quant à l'utilisation des plantes médicinales chez les patients atteints de stéatose hépatique car aucun des essais ne rapportait de résultats sur la mortalité, la morbidité hépatique ni sur la qualité de vie ou les coûts. Un certain nombre d'essais ont démontré des effets positifs des plantes médicinales comparées aux interventions témoins sur l'activité enzymatique (les enzymes sont des protéines qui provoquent des réactions chimiques dans l'organisme ; par exemple aspartate aminotransférase, alanine aminotransférase, glutamyltransférase, phosphatases alcalines sériques), les résultats des examens échographiques, et les résultats de la tomographie informatisée. Aucun effet indésirable grave dû aux plantes médicinales n'avait été signalé.

Toutefois, la méthodologie des essais présentait un risque élevé d'erreurs systématiques (biais). En outre, les plantes individuelles ont été rarement testées plusieurs fois, et tous les essais comptaient un effectif relativement faible de participants, ce qui accroît le risque d'erreurs aléatoires (fait du hasard). Par conséquent, les résultats ne sont pas concluants, et des essais cliniques randomisés conduits avec rigueur sont nécessaires pour établir les effets bénéfiques et néfastes des plantes médicinales dans le traitement de la stéatose hépatique.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 16th October, 2013
Traduction financée par: Pour la France : Minist�re de la Sant�. Pour le Canada : Instituts de recherche en sant� du Canada, minist�re de la Sant� du Qu�bec, Fonds de recherche de Qu�bec-Sant� et Institut national d'excellence en sant� et en services sociaux.

Laički sažetak

Biljni lijekovi za liječenje masne jetre

Bolest masne jetre je potencijalno reverzibilna bolest u kojoj se mast stvara između jetrenih stanica. Može dovesti do toga da jetra više ne može funkcionirati normalno; to se naziva završnim stadijem jetrene bolesti. Ovaj Cochrane sustavni pregled ocjenjuje djelotvornost i sigurnost biljnih lijekova (cijelih biljaka, registriranih biljnih lijekova i propisanih formula) za liječenje masne jetre.

U ovaj Cochrane sustavni pregled uključeno je 77 randomiziranih kliničkih pokusa koji su istražili ukupno 75 biljnih lijekova. Svi pokusi su imali visok rizik sustavnih pogrješaka (tj. pristranost ili opasnost od precjenjivanja koristi i precjenjivanja štetnosti) kao i visok rizik slučajnih pogrješaka (tj. utjecaj slučaja) zbog malog broja ispitanika u pokusima. Biljni lijekovi testirani u randomiziranim kliničkim pokusima uključivali su proizvode sačinjene od jedne biljke (Gynostemma pentaphyllum, Panax notoginseng , i Prunus armeniaca), komercijalno dostupne registrirane biljne lijekove i kombinacije formula propisane od strane stručnjaka. Biljke koje su najčešće uključene kao sastojak u različitim proizvodima bile su Crataegus pinnatifida, Salvia miltiorrhiza, Alisma orientalis, Bupleurum chinese, Cassia obtusifolia, Astragalus membranaceous, i Rheum palmatum. Nije bilo moguće objediniti rezultate studija zbog različitih vrsta biljaka koje su korištene. Autori nisu mogli doći ni do kakvog zaključka o primjeni biljnih lijekova za osobe s masnom jetrom jer ni jedno istraživanje nije prijavilo rezultate o smrti, bolestima povezanima s jetrom, kvaliteti života te troškovima. Mnogo istraživanja pokazalo je pozitivne učinke biljnih lijekova u usporedbi s kontrolnim intervencijama, na enzimsku aktivnost (enzimi su bjelančevine koje uzrokuju kemijske reakcije u organizmu; npr. serumske aspartat aminotransferaze, alanin aminotransferaze, glutamiltransferaze, alkalne fosfataze), nalaze ultrazvučnih pregleda i nalaze kompjutorske tomografije. Nikakve ozbiljne nuspojave nisu prijavljene za biljne lijekove.

Međutim, metodologija pokusa je imala visok rizik sustavnih pogrješaka (pristranost). Nadalje, zasebne biljke su malokad bile ponovno testirane te su svi pokusi imali razmjerno mali broj ispitanika što je povećalo rizik slučajnih pogrješaka (igra slučaja). Prema tome, nalazi su neuvjerljivi te su potrebni strogo provedeni randomizirani kontrolni pokusi da bi dokazali koristi i štetnosti biljnih lijekova za bolest masne jetre.

Bilješke prijevoda

Hrvatski Cochrane
Prevela: Marija Radman
Ovaj sažetak preveden je u okviru volonterskog projekta prevođenja Cochrane sažetaka. Uključite se u projekt i pomozite nam u prevođenju brojnih preostalih Cochrane sažetaka koji su još uvijek dostupni samo na engleskom jeziku. Kontakt: cochrane_croatia@mefst.hr

平易な要約

脂肪肝疾患に対する生薬

脂肪肝疾患は可逆的な疾患で、肝臓の細胞内に脂肪が蓄積する。肝臓が正常に機能しなくなる状態、すなわち末期の肝疾患に至る可能性もある。このシステマティックレビューでは、脂肪肝疾患を治療する生薬(単剤の生薬、生薬専売薬、処方薬)の効果と安全性を評価した。

このレビューで選択したランダム化試験は77試験であり、75種類の生薬が試されていた。すべての試験は、システマティックな誤差(バイアス、すなわち利益の過大評価と有害性の過小評価のリスク)のリスクが高く、また試験の参加人数が少ないために確率的誤差(偶然の産物)のリスクも高い。ランダム化試験で試された生薬は、生薬単剤の製剤(Gynostemma pentaphyllum(アマチャズル)、Panax notoginseng(サンシチニンジン)、Prunus armeniaca(アンズ))、市販の生薬専売薬、開業医が処方する配合剤があった。 さまざまな製品で成分として多く使用されている生薬は、Crataegus pinnatifida(オオミサンザシ)、Salvia miltiorrhiza(タンジン)、Alisma orientalis(サジオモダカ)、Bupleurum chinense(ミシマサイコ)、Cassia obtusifolia(エビスグサ)、Astragalus membranaceous(キバナオウギ)、Rheum palmatum(ショウヨウダイオウ)であった。 多くの種類の生薬が使用されていたため、複数の試験の結果を統合することができなかった。脂肪肝疾患の患者への生薬の使用について、いずれの試験も死亡、肝関連の疾患、QOL、費用に関する結果を報告していなかったため、結論を導き出すことはできなかった。多くの試験で、対照の介入と比較して、酵素活性値(酵素とは体内で化学反応を引き起こすタンパク質である。たとえば、血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、グルタミルトランスフェラーゼ、アルカリホスファターゼなど)、超音波検査所見、CTスキャン所見に生薬の明確な効果が示されていた。生薬による重篤な有害作用は報告されていない。

ただし、試験の手法として、システマティックな誤差(バイアス)のリスクが高かった。さらに、個々の生薬はほとんど再試験されていないこと、すべての試験で参加人数が比較的少ないことから、確率的誤差(偶然の産物)のリスクが高くなる。したがって、結果は決定的なものではない。脂肪肝疾患に対する生薬の利益と有害性を確立するには、厳密に実施したランダム化試験が必要である。

訳注

《実施組織》厚生労働省「「統合医療」に係る情報発信等推進事業」(eJIM:http://www.ejim.ncgg.go.jp/)[2016.1.9]
《注意》この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、eJIM事務局までご連絡ください。なお、2013年6月からコクラン・ライブラリーのNew review, Updated reviewとも日単位で更新されています。eJIMでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、タイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。