Rituximab for relapsing-remitting multiple sclerosis

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Authors


Abstract

Background

More than 80% of individuals with multiple sclerosis (MS) experience a relapsing-remitting disease course. Approximately ten years after disease onset, an estimated 50% of individuals with relapsing-remitting MS (RR-MS) convert to secondary progressive MS. Quality of life is considerably impaired in early RR-MS. The increased costs are associated with relapse occurrence and increasing disease severity. Pharmaceutical interventions aimed at delaying the progression of disease may help to reduce the economic burden of MS. It has been showed that B lymphocytes involve in the pathophysiology of MS and rituximab lyses B cells via complement and antibody-dependent cellular cytotoxicity. Current clinical trials are evaluating the role of rituximab as a B-cell-targeted therapy in the treatment of RR-MS.

Objectives

The effectiveness and safety of rituximab alone or as add-on, versus placebo or other treatments for RR-MS were assessed.

Search methods

The Trials Search Co-ordinator searched the Cochrane Multiple Sclerosis Group's Specialised Register (3 March 2011). We checked references in identified trials and manually searched the reports (2004 to May 2011) from neurological associations and MS Societies in Europe and America. We also communicated with researchers who were participating in trials on rituximab and contacted Genentech, BiogenIdec, Roche.

Selection criteria

All randomised double-blind controlled parallel clinical trials with a length of follow-up ≥ one year, evaluating rituximab, alone or as add-on with other therapies, versus placebo, or any other treatment for patients with RR-MS, without restrictions regarding dosage, administration frequency and duration of treatment. Titles and abstracts of the citations retrieved by the literature search were screened independently for inclusion/exclusion by two review authors. Any disagreement regarding inclusion was resolved by discussion, or by referral to a third assessor if necessary.

Data collection and analysis

Two review authors independently assessed trial quality and extracted data. Disagreements were discussed and resolved by consensus among review authors. Principal investigators of included studies were contacted for additional data or confirmation.

Main results

One trial involving 104 adult RR MS patients with an entry score ≤ 5.0 EDSS and at least one relapse during the preceding year was included. This trial evaluated rituximab alone versus placebo with a single course of rituximab (on day 1 and 15). Treated patients had a lower rate of relapse at 24 weeks but not at 48 weeks. The MRI data were available only at 24 weeks. A significant attrition bias was found at 48 week (40.0% in the placebo group and 15.9% in the rituximab group). Mild-to-moderate infusion-associated adverse events within 24 hours after the first rituximab infusion occurred in the rituximab group.

Authors' conclusions

We are unable to give any clear recommendations for the use of rituximab as a therapy for RR-MS. The beneficial effects of rituximab for RR-MS remain inconclusive because of the high attrition bias, the small number of participants and the short follow-up. However, short-term treatment with a single course of rituximab resulted to be safe for most patients with RR-MS. The potential benefits of rituximab for treating RR-MS need to be evaluated in large scale studies along with long-term safety. Disability progression and quality of life should be addressed in future research.

Resumen

Rituximab para la esclerosis múltiple recurrente-remitente

Antecedentes

Más del 80% de los pacientes con esclerosis múltiple (EM) tienen un curso de la enfermedad recurrente-remitente. Aproximadamente diez años después de la aparición de la enfermedad, alrededor del 50% de los individuos con EM recurrente-remitente (EMRR) presentan EM secundaria progresiva. La calidad de vida se deteriora considerablemente en la EMRR temprana. El aumento de los costos se asocia con la aparición de la recurrencia y con el aumento de la gravedad de la enfermedad. Las intervenciones farmacéuticas dirigidas a retardar la progresión de la enfermedad pueden ayudar a reducir la carga económica de la EM. Se ha mostrado que los linfocitos B están involucrados en la fisiopatología de la EM y el rituximab provoca la lisis los linfocitos B mediante el complemento y la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Los ensayos clínicos actuales evalúan la función del rituximab como tratamiento dirigido a los linfocitos B en el tratamiento de la EMRR.

Objetivos

Se evaluó la efectividad y la seguridad del rituximab solo o agregado versus placebo u otros tratamientos para la EMRR.

Métodos de búsqueda

El Coordinador de búsquedas de ensayos hizo búsquedas en el Registro Especializado de Ensayos del Grupo Cochrane de Esclerosis Múltiple (Cochrane Multiple Sclerosis Group) (3 marzo 2011). Se verificaron las referencias en los ensayos identificados y se buscó manualmente en los informes (2004 hasta mayo de 2011) de las asociaciones neurológicas y las Sociedades de EM en Europa y América. También se estableció comunicación con investigadores que participaban en ensayos con rituximab y se estableció contacto con Genentech, BiogenIdec, Roche.

Criterios de selección

Todos los ensayos clínicos aleatorios controlados, paralelos, doble ciego con una duración del seguimiento ≥ un año que evaluaron rituximab solo o agregado a otros tratamientos versus placebo u otro tratamiento para pacientes con EMRR, sin restricciones con respecto a la dosis, la frecuencia de administración y la duración del tratamiento. Dos revisores de forma independiente examinaron los títulos y resúmenes de las citas recuperadas mediante la búsqueda bibliográfica para considerar su inclusión o exclusión. Cualquier desacuerdo relativo a la inclusión se resolvió mediante discusión, o si fue necesario, mediante la intervención de un tercer evaluador.

Obtención y análisis de los datos

Dos autores de la revisión evaluaron de forma independiente la calidad de los ensayos y extrajeron los datos. Los desacuerdos fueron discutidos y resueltos por consenso entre los autores de la revisión. Se estableció contacto con los investigadores principales de los estudios incluidos para obtener información adicional o confirmación.

Resultados principales

Se incluyó un ensayo con 104 pacientes adultos con EMRR con una puntuación de ingreso ≤ 5,0 en la EDSS y al menos una recurrencia durante el año anterior. Este ensayo evaluó el rituximab solo versus placebo con un único ciclo de rituximab (los días uno y 15). Los pacientes tratados tuvieron una tasa menor de recurrencia a las 24 semanas, pero no a las 48 semanas. Los datos de la IRM solo estuvieron disponibles a las 24 semanas. Se encontró un sesgo significativo de desgaste a las 48 semanas (40,0% en el grupo placebo y 15,9% en el grupo rituximab). En el grupo rituximab, ocurrieron eventos adversos leves a moderados asociados con la infusión en el transcurso de las 24 horas posteriores a la primera infusión de rituximab.

Conclusiones de los autores

No fue posible proporcionar recomendaciones claras para el uso de rituximab como tratamiento para la EMRR. Los efectos beneficiosos del rituximab para la EMRR aún no son concluyentes debido al alto sesgo de desgaste, el escaso número de participantes y el seguimiento corto. Sin embargo, el tratamiento a corto plazo con un único curso de rituximab resultó ser seguro para la mayoría de los pacientes con EMRR. Los efectos beneficiosos potenciales del rituximab para el tratamiento de la EMRR se deben evaluar en estudios a gran escala, junto con la seguridad a largo plazo. En los estudios de investigación futuros, se deben abordar la progresión de la discapacidad y la calidad de vida.

Résumé

Rituximab for relapsing-remitting multiple sclerosis

Contexte

Plus de 80 % des personnes atteintes de sclérose en plaques (SEP) sont soumises à une évolution récurrente-rémittente de la maladie. Environ dix ans après l'apparition de la maladie, on estime que 50 % des personnes atteintes de SEP récurrente-rémittente (SEP-RR) passent à la SEP progressive secondaire. La qualité de vie est considérablement altérée dès le début de la SEP-RR. L'augmentation des coûts est associée à la survenue de rechutes et à l'aggravation de la maladie. Les interventions pharmaceutiques visant à retarder la progression de la maladie peuvent aider à réduire la charge économique de la SEP. Il a été montré que les lymphocytes B étaient impliqués dans la pathophysiologie de la SEP et que le rituximab cible ces cellules B via un complément et une cytotoxicité dépendante des anticorps. Des essais cliniques en cours sont en train d'évaluer le rôle du rituximab comme thérapie ciblant les cellules B dans le traitement de la SEP-RR.

Objectifs

Évaluer l'efficacité et la tolérance du rituximab, seul ou en tant qu'adjuvant, en comparaison avec un placebo ou avec d'autres traitements pour la SEP-RR.

Stratégie de recherche documentaire

Le coordinateur de recherche d'études a passé au crible le registre spécialisé du groupe Cochrane sur la sclérose en plaques (3 mars 2011). Nous avons examiné les bibliographies des essais identifiés et recherché manuellement dans les rapports (de 2004 à mai 2011) des associations de neurologie et des Sociétés de SEP en Europe et en Amérique. Nous avons également communiqué avec des chercheurs ayant participé à des essais sur le rituximab et nous avons contacté Genentech, BiogenIdec et Roche.

Critères de sélection

Tout essai clinique randomisé et contrôlé en bras parallèles et double aveugle, avec une longueur de suivi ≥ un an, évaluant le rituximab, seul ou en complément d'autres thérapies, en comparaison avec un placebo ou avec tout autre traitement pour les patients atteints de SEP-RR, sans restriction en rapport avec la posologie, la fréquence d'administration et la durée du traitement. Les titres et les résumés des références trouvées par la recherche documentaire ont été passés au crible de manière indépendante par deux auteurs pour inclusion/exclusion. Tout différend relatif à l'inclusion était résolu par la discussion, ou par le renvoi à un troisième expert si nécessaire

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de la revue ont indépendamment évalué la qualité des essais et extrait les données. Les désaccords ont été discutés et résolus par consensus entre les auteurs de la revue. Certains chercheurs principaux des études incluses ont été contactés pour obtenir des données supplémentaires ou une confirmation.

Résultats Principaux

Un essai impliquant 104 patients adultes atteints de SEP-RR ayant un score d'entrée ≤ 5,0 EDSS et ayant subi au moins une rechute au cours de l'année précédente a été inclus. Cet essai avait évalué le rituximab seul versus placebo, avec un seul cours de rituximab (les jours 1 et 15). Les patients traités avaient un taux de rechute plus bas à 24 semaines, mais pas à 48 semaines. Les données de l'IRM étaient disponibles seulement à 24 semaines. Un biais d'attrition significatif a été trouvé à 48 semaines (40,0 % dans le groupe placebo et 15,9 % dans le groupe rituximab). Des événements indésirables d'intensité légère à modérée associés à la perfusion se sont produits dans le groupe rituximab, dans les 24 heures suivant la première perfusion de rituximab.

Conclusions des auteurs

Nous ne sommes pas en mesure de donner des recommandations claires pour l'utilisation du rituximab dans la thérapie de la SEP-RR. Les effets bénéfiques du rituximab pour la SEP-RR restent peu concluants en raison du biais d'attrition élevé, du faible nombre de participants et du suivi de courte durée. Toutefois, le traitement à court terme avec un seul cure de rituximab s'est avéré sûr pour la plupart des patients atteints de SEP-RR. Les avantages potentiels du rituximab dans le traitement de la SEP-RR doivent être évalués dans des études à grande échelle avec vérification de la sécurité à long terme. Les recherches futures devraient prendre en compte la progression du handicap et la qualité de vie..

Plain language summary

The use of the monoclonal antibody rituximab  in patients with relapsing remitting multiple sclerosis (RRMS)

Recent studies showed that a class of white blood cells (B lymphocytes) can be involved in the pathology of MS. This feature has led to a renewed interest in therapies directed to control B-cells activities. Rituximab belongs to the class of monoclonal antibody and is able to diminish the number of B lymphocytes in the cerebrospinal fluid. The authors of this review assessed the efficacy and safety of rituximab in patients with RRMS, taking into account the number of relapsed, the increased disability changes and the number of lesions at the resonance brain scan. Among the pertinent literature, only one studies met the inclusion criteria of methodological quality, and it evaluated rituximab versus placebo in 104 adult patients with at least one relapse during the preceding year.

The authors did not find convincing evidence to support rituximab as an effective treatment for RRMS also because the small number of participants and the short term follow-up. As far as safety is concerned, patients reported infusion-associated adverse events within 24 hours after the first infusion, including  headache, back pain, depression, limb pain, general pain, heat sensations, pruritus, and rash.

The potential benefits of rituximab for treating RRMS need to be  further evaluated in large scale studies along with long-term safety.

Resumen en términos sencillos

Rituximab para la esclerosis múltiple recurrente-remitente

Uso del anticuerpo monoclonal rituximab en pacientes con esclerosis múltiple recurrente-remitente (EMRR)

Estudios recientes mostraron que una clase de leucocitos (linfocitos B) puede estar involucrada en la patología de la EM. Esta característica ha dado lugar a un interés renovado en los tratamientos dirigidos a controlar a la actividad de las células B. El rituximab pertenece a la clase de anticuerpo monoclonal y puede disminuir el número de linfocitos B en el líquido cefalorraquídeo. Los revisores evaluaron la eficacia y la seguridad del rituximab en los pacientes con EMRR, y consideraron el número de recurrencias, el aumento en los cambios de la discapacidad y el número de lesiones al examen con resonancia cerebral. Entre la bibliografía relevante, sólo un estudio cumplió los criterios de inclusión con respecto a la calidad metodológica y evaluó el rituximab versus placebo en 104 pacientes adultos con al menos una recurrencia durante el año anterior.

Los autores no encontraron pruebas convincentes para apoyar el rituximab como un tratamiento eficaz para la EMRR también debido al escaso número de participantes y al seguimiento a corto plazo.Con respecto a la seguridad, los pacientes informaron eventos adversos asociados a la infusión en las 24 horas posteriores a la primera infusión que incluyeron cefalea, dolor lumbar, depresión, dolor de los miembros, dolor general, sensaciones de calor, prurito y erupción.

Los efectos beneficiosos potenciales del rituximab para el tratamiento de la EMRR se deben evaluar de forma adicional en estudios a gran escala, junto con la seguridad a largo plazo.

Notas de traducción

Traducido por: Centro Cochrane Iberoamericano
Traducción patrocinada por: No especificada

Résumé simplifié

Rituximab for relapsing-remitting multiple sclerosis

L'utilisation de l'anticorps monoclonal rituximab chez les patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR)

Des études récentes ont montré qu'une classe de globules blancs (lymphocytes B) peut être impliquée dans la pathologie de la SEP. Cette caractéristique a conduit à un regain d'intérêt pour les thérapies cherchant à contrôler l'activité des cellules B. Le rituximab appartient à la classe des anticorps monoclonaux et il est capable de diminuer le nombre de lymphocytes B dans le liquide céphalo-rachidien. Les auteurs de cette revue ont évalué l'efficacité et l'innocuité du rituximab chez les patients atteints de SEP-RR, en tenant compte du nombre de rechutes, de l'évolution de la perte de capacités fonctionnelles et du nombre de lésions détectées par IRM dans le cerveau. De toute la littérature pertinente, une seule étude répondait aux critères de qualité méthodologique pour inclusion. Elle avait évalué le rituximab par rapport à un placebo chez 104 patients adultes ayant subi au moins une rechute au cours de l'année précédente.

Les auteurs n'ont pas trouvé de preuve convaincante permettant de valider le rituximab comme traitement efficace pour la SEP-RR, en raison du petit nombre de participants et du suivi à court terme. En ce qui concerne la sécurité, les patients ont fait état d'événements indésirables associés à la perfusion dans les 24 heures suivant la première perfusion, tels que : maux de tête, maux de dos, dépression, douleurs dans les membres, douleurs générales, sensations de chaleur, prurit et éruptions cutanées.

Les bénéfices potentiels du rituximab dans le traitement de la SEP-RR doivent être encore évalués dans des études à grande échelle vérifiant la sécurité à long terme.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st January, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français

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