Amitriptyline versus placebo for major depressive disorder

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  • Intervention

Authors


Abstract

Background

Amitriptyline is a tricyclic antidepressant that was synthesised in 1960 and introduced as early as 1961 in the USA, but is still regularly used. It has also been frequently used as an active comparator in trials on newer antidepressants and can therefore be called a 'benchmark' antidepressant. However, its efficacy and safety compared to placebo in the treatment of major depression has not been assessed in a systematic review and meta-analysis.

Objectives

To assess the effects of amitriptyline compared to placebo or no treatment for major depressive disorder in adults.

Search methods

We searched the Cochrane Depression, Anxiety and Neurosis Group's Specialised Register (CCDANCTR-Studies and CCDANCTR-References) to August 2012. This register contains relevant randomised controlled trials from: The Cochrane Library (all years), EMBASE (1974 to date), MEDLINE (1950 to date) and PsycINFO (1967 to date). The reference lists of reports of all included studies were screened and manufacturers of amitriptyline contacted for details of additional studies.

Selection criteria

All randomised controlled trials (RCTs) comparing amitriptyline with placebo or no treatment in patients with major depressive disorder as diagnosed by operationalised criteria.

Data collection and analysis

Two review authors independently extracted data. For dichotomous data, we calculated the odds ratio (OR) with 95% confidence intervals (CI). We analysed continuous data using standardised mean differences (with 95% CI). We used a random-effects model throughout.

Main results

The review includes 39 trials with a total of 3509 participants. Study duration ranged between three and 12 weeks. Amitriptyline was significantly more effective than placebo in achieving acute response (18 RCTs, n = 1987, OR 2.67, 95% CI 2.21 to 3.23). Significantly fewer participants allocated to amitriptyline than to placebo withdrew from trials due to inefficacy of treatment (19 RCTs, n = 2017, OR 0.20, 95% CI 0.14 to 0.28), but more amitriptyline-treated participants withdrew due to side effects (19 RCTs, n = 2174, OR 4.15, 95% CI 2.71 to 6.35). Amitriptyline also caused more anticholinergic side effects, tachycardia, dizziness, nervousness, sedation, tremor, dyspepsia, sedation, sexual dysfunction and weight gain. In subgroup and meta-regression analyses the results of the primary outcome were robust towards publication year (1971 to 1997), mean participant age at baseline, mean amitriptyline dose, study duration in weeks, pharmaceutical sponsor, inpatient versus outpatient setting and two-arm versus three-arm design. However, higher severity at baseline was associated with higher superiority of amitriptyline (P = 0.02), while higher responder rates in the placebo groups were associated with lower superiority of amitriptyline (P = 0.05). The results of the primary outcome were rather homogeneous, reflecting comparability of the trials. However, methods of randomisation, allocation concealment and blinding were usually poorly reported. Not all studies used intention-to-treat analyses and in many of them standard deviations were not reported and often had to be imputed. Funnel plots suggested a possible publication bias, but the trim and fill method did not change the overall effect size much (seven adjusted studies, OR 2.64, 95% CI 2.24 to 3.10).

Authors' conclusions

Amitriptyline is an efficacious antidepressant drug. It is, however, also associated with a number of side effects. Degree of placebo response and severity of depression at baseline may moderate drug-placebo efficacy differences.

Résumé scientifique

Amitriptyline versus placebo contre le trouble dépressif majeur

Contexte

L'amitriptyline est un antidépresseur tricyclique qui a été synthétisé en 1960 et lancé dès 1961 aux Etats-Unis, mais qui reste utilisé régulièrement. Il est aussi utilisé fréquemment comme comparateur actif dans des essais portant sur des antidépresseurs plus récents et peut donc être désigné comme un antidépresseur « de référence ». Cependant, son efficacité et son innocuité comparé à un placebo dans le traitement de la dépression majeure n'ont pas été évaluées dans une revue systématique et une méta-analyse.

Objectifs

Evaluer les effets de l'amitriptyline comparé à un placebo ou à l'absence de traitement contre le trouble dépressif majeur chez l'adulte.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons cherché dans le registre spécialisé du groupe Cochrane sur la dépression, l'anxiété et la névrose (études CCDANCTR et références CCDANCTR) jusqu'en août 2012. Ce registre contient des essais contrôlés randomisés pertinents issus de : The Cochrane Library (toutes les années), EMBASE (de 1974 à aujourd'hui), MEDLINE (de 1950 à aujourd'hui) et PsycINFO (de 1967 à aujourd'hui). Les bibliographies des rapports de toutes les études incluses ont été examinées et les fabricants d'amitriptyline ont été contactés pour obtenir des détails concernant des études supplémentaires.

Critères de sélection

Tous les essais contrôlés randomisés (ECR) comparant l'amitriptyline à un placebo ou à l'absence de traitement chez des patients souffrant de trouble dépressif majeur ayant été diagnostiqué par des critères opérationnalisés.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont indépendamment extrait les données. Pour les données dichotomiques, nous avons calculé le rapport des cotes (RC) avec des intervalles de confiance (IC) à 95 %. Nous avons analysé les données continues en utilisant des différences moyennes standardisées (avec un IC à 95 %). Nous avons utilisé un modèle à effets aléatoires tout au long de la revue.

Résultats principaux

La revue inclut 39 essais totalisant 3 509 participants. La durée des études variait entre trois et 12 semaines. L'amitriptyline a été sensiblement plus efficace que le placebo pour obtenir une réaction aiguë (18 ECR, n = 1 987, RC 2,67, IC à 95 % 2,21 à 3,23). Sensiblement moins de participants assignés à l'amitriptyline, comparé au placebo, ont abandonné les essais en raison de l'inefficacité du traitement (19 ECR, n = 2 017, RC 0,20, IC à 95 % 0,14 à 0,28), mais plus de participants traités à l'amitriptyline ont abandonné les essais en raison d'effets secondaires (19 ECR, n = 2 174, RC 4,15, IC à 95 % 2,71 à 6,35). L'amitriptyline a également provoqué plus d'effets secondaires anticholinergiques, une tachycardie, des vertiges, une nervosité, une sédation, des tremblements, une dyspepsie, des troubles sexuels et une prise de poids. Dans les analyses en sous-groupe et les analyses de méta-régression, les résultats du critère de jugement principal ont été solides indépendamment de l'année de publication (de 1971 à 1997), de l'âge moyen des participants à l'origine, de la dose moyenne d'amitriptyline, de la durée des études en semaines, du commanditaire pharmaceutique, du traitement en milieu hospitalier versus en ambulatoire et du plan à deux bras versus trois bras. Cependant, une gravité plus importante à l'origine a été associée à une supériorité plus importante de l'amitriptyline (P = 0,02), tandis que des taux de réponse plus élevés dans les groupes sous placebo ont été associés à une moindre supériorité de l'amitriptyline (P = 0,05). Les résultats du critère de jugement principal ont été assez homogènes, ce qui traduit la comparabilité des essais. Cependant, les méthodes de randomisation, l'assignation secrète et la mise en aveugle ont en général été mal rapportées. Toutes les études n'ont pas utilisé d'analyses en intention de traiter et, dans un grand nombre d'entre-elles, les écarts types n'ont pas été rapportés et ont souvent dû être imputés. Les graphiques en entonnoir ont suggéré un biais de publication potentiel, mais la méthode non-paramétrique « trim and fill » n'a pas grandement modifié la quantité d'effet (sept études ajustées, RC 2,64, IC à 95 % 2,24 à 3,10).

Conclusions des auteurs

L'amitriptyline est un médicament antidépresseur efficace. Toutefois, elle est également associée à un certain nombre d'effets secondaires. Le degré de réaction au placebo et la gravité de la dépression à l'origine peuvent modérer les différences d'efficacité médicament-placebo.

アブストラクト

大うつ病障害に対するアミトリプチリンとプラセボとの比較

背景

アミトリプチリンは、1960年に合成された三環系抗うつ薬で早くも1961年には米国で導入され、今も恒常的に使用されている。また、新規抗うつ薬の試験での実薬対照としてしばしば使用されていることから、「ベンチマーク」抗うつ薬と呼ばれることがある。しかし、大うつ病の治療でのプラセボに比べたアミトリプチリンの有効性および安全性は、システマティック・レビューおよびメタアナリシスで評価されていない。

目的

プラセボまたは無治療に比べた、成人での大うつ病性障害に対するアミトリプチリンの効果を評価すること。

検索戦略

2012年8月までのCochrane Depression、Anxiety and Neurosis Group's Specialised Register(CCDANCTR-StudiesおよびCCDANCTR-References)を検索した。本登録には、コクラン・ライブラリ(全年)、EMBASE(1974年~)、MEDLINE(1950年~)、PsycINFO(1967年~)からの関連性のあるランダム化比較試験(RCT)が含まれている。選択した全研究の論文の参考文献リストをスクリーニングし、追加の研究の詳細についてアミトリプチリン製造会社に連絡を取った。

選択基準

操作的診断基準により大うつ病性障害と診断された患者を対象に、アミトリプチリンをプラセボまたは無治療と比較しているRCT全て。

データ収集と分析

2名のレビューアが別々にデータを抽出した。二値データにはオッズ比(OR)とその95%信頼区間(CI)を算出した。連続データは標準化平均差(95%CI)を用いて解析した。全体を通してランダム効果モデルを用いた。

主な結果

39件の試験(総参加者3,509名)を本レビューに選択した。研究期間は3~12週であった。急性期の治療反応に関して、アミトリプチリンはプラセボより有意に有効であった(RCT 18件、1,987名、OR 2.67、95%CI 2.21~3.23)。治療無効による試験の中止は、プラセボに比べてアミトリプチリンに割付けられた参加者の方が有意に少なかった(RCT 19件、2,017名、OR 0.20、95%CI 0.14~0.28)が、副作用による中止はアミトリプチリン投与参加者の方が多かった(RCT 19件、2,174名、OR 4.15、95%CI 2.71~6.35)。アミトリプチリンの方で、抗コリン性副作用、頻脈、めまい、神経質、鎮静、振戦、消化不良、性機能不全、体重増加が多く認められた。サブグループ解析およびメタ回帰解析では、主要アウトカムの結果は、発表年(1971~1997年)、ベースライン時の参加者平均年齢、アミトリプチリン平均用量、研究期間(週)、製薬会社による資金提供、外来対入院という治療設定、3群デザイン対2群デザイン、において頑健であった。しかし、ベースライン時の重症度が高いほどアミトリプチリンの優越性が高く(P = 0.02)、一方で、プラセボ群での奏功者率が高いほどアミトリプチリンの優越性は低かった(P = 0.05)。主要アウトカムの結果は、均質であり、試験の比較可能性を反映していた。しかし、ランダム化、割りつけの隠蔽化(コンシールメント)および盲検化の方法の報告は、不十分であった。全ての研究がITT解析を用いているわけではなく、多数の研究は標準偏差の報告がなくしばしば補完する必要があった。漏斗プロットでは出版バイアスの可能性が示唆されたが、trim and fill methodにおいても総効果サイズはあまり変化しなかった(補正7件の研究、OR 2.64、95%CI 2.24~3.10)。

著者の結論

アミトリプチリンは、有効な抗うつ薬の1つである。しかし、多数の副作用と関連している。プラセボ反応の程度およびベースライン時のうつ病の重症度により、薬剤とプラセボとの有効性の差が緩和される可能性がある。

Resumen

Amitriptilina versus placebo para el trastorno depresivo mayor

Antecedentes

La amitriptilina es un antidepresivo tricíclico que se sintetizó en 1960 y se introdujo ya en 1961 en los EE.UU., aunque todavía se utiliza de forma regular. También se ha usado con frecuencia como un comparador activo en los ensayos sobre los antidepresivos más nuevos y por lo tanto se puede considerar un antidepresivo “de referencia”. Sin embargo, su eficacia y seguridad en comparación con placebo en el tratamiento de la depresión mayor no se ha evaluado en una revisión sistemática y metanálisis.

Objetivos

Evaluar los efectos de la amitriptilina en comparación con placebo o ningún tratamiento para el trastorno depresivo mayor en adultos.

Métodos de búsqueda

Se realizaron búsquedas en el registro especializado del Grupo Cochrane de Depresión, Ansiedad y Neurosis (Cochrane Depression, Anxiety and Neurosis Group's Specialised Register, CCDANCTR-Studies and CCDANCTR-References) hasta agosto de 2012. El registro contiene ensayos controlados aleatorizados relevantes de: The Cochrane Library (todos los años), EMBASE (1974 hasta la fecha), MEDLINE (1950 to date) y PsycINFO (1967 to date). Se seleccionaron las listas de referencias de los informes de todos los estudios incluidos y se estableció contacto con los fabricantes de amitriptilina para obtener detalles de los estudios adicionales.

Criterios de selección

Todos los ensayos controlados aleatorios (ECA) que compararan la amitriptilina con placebo o ningún tratamiento en pacientes con trastorno depresivo mayor según lo diagnosticado por los criterios operacionalizados.

Obtención y análisis de los datos

Dos autores de la revisión extrajeron los datos de forma independiente. Para las variables dicotómicas se calcularon los odds ratio (OR) con intervalos de confianza (IC) del 95%. Los datos continuos se analizaron mediante el uso de las diferencias de medias estandarizadas (con IC del 95%). Se utilizó un modelo de efectos aleatorios en todo momento.

Resultados principales

Esta revisión incluye 39 ensayos con un total de 3509 participantes. La duración del estudio osciló entre tres y 12 semanas. La amitriptilina fue significativamente más efectiva que el placebo para lograr una respuesta aguda (18 ECA, n= 198; OR 2,67; IC del 95%: 2,21 a 3,23). Significativamente menos participantes asignados a la amitriptilina en comparación con placebo se retiraron de los ensayos debido a la ineficacia del tratamiento (19 ECA, n= 2017; OR 0,20; IC del 95%: 0,14 a 0,28), aunque más participantes tratados con amitriptilina se retiraron debido a los efectos secundarios (19 ECA, n= 2174; OR 4,15; IC del 95%: 2,71 a 6,35). La amitriptilina también causó más efectos secundarios anticolinérgicos, taquicardia, mareos, nerviosismo, sedación, temblor, dispepsia, disfunción sexual y aumento de peso. En los análisis de subgrupos y de metarregresión los hallazgos en cuanto al resultado primario fueron consistentes en relación con el año de publicación (1971 a 1997), la media de edad de los participantes al inicio, la dosis media de amitriptilina, la duración del estudio en semanas, el patrocinador farmacéutico, el ámbito hospitalario versus ambulatorio y el diseño de dos brazos versus tres brazos. Sin embargo, la gravedad mayor al inicio se asoció con una superioridad mayor de la amitriptilina (p = 0,02), aunque las tasas mayores de pacientes que responden en los grupos de placebo se asociaron con una superioridad inferior de la amitriptilina (p = 0,05). Los hallazgos en cuanto al resultado primario fueron más bien homogéneos, lo cual refleja la comparabilidad de los ensayos. Sin embargo, los métodos de asignación al azar, la ocultación de la asignación y el cegamiento generalmente se informaron de forma deficiente. No todos los estudios utilizaron análisis de intención de tratar y en muchos no se informaron las desviaciones estándar y a menudo debieron imputarse. Los gráficos de embudo sugirieron la posibilidad de sesgo de publicación, el método de recorte y llenado no cambió mucho el tamaño del efecto general (siete estudios ajustados, OR 2,64; IC del 95%: 2,24 a 3,10).

Conclusiones de los autores

La amitriptilina es un fármaco antidepresivo efectivo. Sin embargo, también se asocia a numerosos efectos secundarios. El grado de respuesta al placebo y la gravedad de la depresión al inicio pueden moderar las diferencias en la eficacia del fármaco-placebo.

Resumo

Amitriptilina versus placebo para o tratamento do transtorno depressivo maior

Introdução

A amitriptilina é um antidepressivo tricíclico sintetizado em 1960 e introduzido nos Estados Unidos já em 1961. Esse medicamento ainda é prescrito regularmente e frequentemente é usado como um comparador ativo em ensaios clínicos que testam novos antidepressivos. Portanto, a amitriptilina pode ser considerado um antidepressivo padrão ou modelo. Entretanto, sua eficácia e segurança em comparação com o placebo no tratamento do transtorno depressivo maior não foi avaliada numa revisão sistemática e metanálise.

Objetivos

Avaliar os efeitos da amitriptilina, em comparação com o placebo ou nenhum tratamento, para adultos com transtorno depressivo maior.

Métodos de busca

Fizemos buscas no Specialised Register do Cochrane Depression, Anxiety and Neurosis Group (CCDANCTR-Studies e CCDANCTR-References) por estudos publicados até agosto de 2012. Este registro contém ensaios clínicos randomizados (ECRs) indexados na Cochrane Library (todos os anos), EMBASE (1974 até hoje), MEDLINE (1950 até hoje) e PsycINFO (1967 até hoje). Avaliamos as listas de referências de todos os estudos incluídos e contatamos os fabricantes de amitriptilina em busca de estudos adicionais.

Critério de seleção

Incluímos todos os ECRs que compararam amitriptilina versus placebo ou nenhum tratamento em pacientes com diagnóstico de transtorno depressivo maior diagnosticado com base em critérios operacionalizados.

Coleta dos dados e análises

Dois autores da revisão, trabalhando de forma independente, extraíram os dados. Para os dados dicotômicos, calculamos o odds ratio (OR) com o intervalo de confiança (IC) de 95%. Analisamos os dados contínuos usando diferenças de médias padronizadas (com IC 95%). Usamos o modelo de efeitos aleatórios em todas metanálises.

Principais resultados

A revisão inclui 39 ECRs com um total de 3.509 participantes. A duração de cada estudo foi de 3-12 semanas. A amitriptilina foi significativamente mais efetiva do que o placebo na obtenção de uma resposta aguda (18 ECRs, n = 1.987, OR 2,67, IC 95% 2,21 a 3,23). O número de participantes que abandonou o estudo devido à ineficácia do tratamento foi significativamente menor no grupo da amitriptilina do que no grupo placebo:19 ECRs, n = 2.017, OR 0,20, IC 95% 0,14 a 0,28. Porém, mais participantes tratados com amitriptilina abandonaram o estudo devido a eventos adversos: 19 ECRs, N = 2.174, OR 4,15, IC 95% 2,71 a 6,35). A amitriptilina também causou mais efeitos colaterais anticolinérgicos, taquicardia, tontura, nervosismo, sedação, tremor, dispepsia, sedação, disfunção sexual e ganho de peso. Nas análises de subgrupos e na metarregressão, os resultados do desfecho primário se mantiveram consistentes em relação às seguintes variáveis: ano de publicação (1971 a 1997), idade média dos participantes no início do estudo, dose média de amitriptilina, duração do estudo em semanas, patrocínio do estudo pela indústria farmacêutica, pacientes internados versus ambulatoriais e número de braços (dois versus três) do estudo . No entanto, a inclusão de pacientes mais graves no início do estudo foi associada com maior superioridade da amitriptilina (P = 0,02), enquanto uma taxa de resposta mais alta nos grupos placebo foi associada com menor superioridade da amitriptilina (P = 0,05). Os resultados para o desfecho primário foram bastante homogêneos, refletindo a comparabilidade dos estudos. Porém, a maioria dos estudos descrevia mal os métodos usados para randomização, o sigilo de alocação e o cegamento. Nem todos os estudos utilizaram análises por intenção de tratar e muitos deles não apresentavam os desvios padrão dos seus dados, que precisaram ser imputados. Os gráficos em funil sugeriram um possível viés de publicação, mas o método de “trim and fill” não alterou muito a estimativa total do tamanho do efeito (7 estudos ajustados, OR 2,64, IC 95% 2,24 a 3,10).

Conclusão dos autores

A amitriptilina é um medicamento antidepressivo eficaz. Porém, também está associado a uma série de efeitos colaterais. O grau de resposta ao placebo e a gravidade da depressão dos pacientes ao iniciar o tratamento podem moderar as diferenças de eficácia entre o medicamento e o placebo.

Plain language summary

Amitriptyline for the treatment of depression

Amitriptyline is a tricyclic antidepressant drug that has been used for decades in the treatment of depression. The current review includes 39 trials with a total of 3509 participants and confirms its efficacy compared to placebo or no treatment. This finding is important, because the efficacy of antidepressants has recently been questioned. However, the review also demonstrated that amitriptyline produces a number of side effects such as vision problems, constipation and sedation. It is a limitation of this review that many studies have been poorly reported, which might have led to bias.

Résumé simplifié

Amitriptyline pour le traitement de la dépression

L'amitriptyline est un médicament antidépresseur tricyclique qui est utilisé depuis des décennies dans le traitement de la dépression. La revue actuelle inclut 39 essais, portant sur un total de 3 509 participants, et confirme son efficacité comparé à un placebo ou à l'absence de traitement. Cette découverte est importante, car l'efficacité des antidépresseurs a récemment été mise en doute. Cependant, la revue a également démontré que l'amitriptyline produisait un certain nombre d'effets secondaires, tels que des problèmes de vision, une constipation et une sédation. Cette revue est limitée par le fait que de nombreuses études aient été mal signalées, ce qui pourrait avoir conduit à un biais.

Notes de traduction

Translated by: French Cochrane Centre

Translation supported by: Minist�re Fran�ais des Affaires sociales et de la Sant�

平易な要約

うつ病治療に対するアミトリプチリン

アミトリプチリンは、うつ病の治療に数十年間使用されている三環系抗うつ薬です。このレビューには39件の試験(総参加者3,509名)を選択し、プラセボまたは無治療に比べた有効性を確認しました。抗うつ薬の有効性は最近疑問視されているため、この所見は重要です。しかし、視力の問題、便秘、鎮静などの多数の副作用がアミトリプチリンで生じることもこのレビューで示されました。このレビューには多くの研究の報告が不十分であるという限界があり、そのためバイアスを生じている可能性があります。

訳注

Translated by: MINDS

Translation supported by:

Resumen en términos sencillos

Amitriptilina para el tratamiento de la depresión

La amitriptilina es un fármaco antidepresivo tricíclico que se ha usado durante décadas en el tratamiento de la depresión. La revisión actual incluye 39 ensayos con un total de 3509 participantes y confirma su eficacia en comparación con placebo o ningún tratamiento. Este hallazgo es importante, debido a que recientemente se ha cuestionado la eficacia de los antidepresivos. Sin embargo, la revisión también demostró que la amitriptilina produce diversos efectos secundarios como problemas de visión, estreñimiento y sedación. Una limitación de esta revisión es que muchos estudios han sido mal informados, lo que podría haber dado lugar al sesgo.

Notas de traducción

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

Resumo para leigos

Amitriptilina para o tratamento da depressão

A amitriptilina é um antidepressivo tricíclico que vem sendo utilizado há décadas para o tratamento da depressão. Esta revisão incluiu 39 estudos randomizados com um total de 3.509 participantes e confirmou a eficácia desse remédio em comparação com o placebo ou nenhum tratamento. Este achado é importante porque a eficácia dos antidepressivos foi recentemente questionada. No entanto, a revisão também demonstrou que a amitriptilina produz uma série de efeitos colaterais, como problemas de visão, constipação e sedação. Muitos estudos incluídos nesta revisão foram mal escritos, o que pode ter levado a um viés; isso trouxe alguma limitação para a revisão.

Notas de tradução

Tradução do Cochrane Brazil (Thiago Souza Coelho). Contato: tradutores@centrocochranedobrasil.org.br

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