Intervention Review

Bisphosphonates for osteoporosis in primary biliary cirrhosis

  1. Jelena S Rudic1,2,*,
  2. Vanja Giljaca3,
  3. Miodrag N Krstic4,
  4. Goran Bjelakovic2,5,
  5. Christian Gluud2

Editorial Group: Cochrane Hepato-Biliary Group

Published Online: 7 DEC 2011

Assessed as up-to-date: 3 NOV 2011

DOI: 10.1002/14651858.CD009144.pub2


How to Cite

Rudic JS, Giljaca V, Krstic MN, Bjelakovic G, Gluud C. Bisphosphonates for osteoporosis in primary biliary cirrhosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 12. Art. No.: CD009144. DOI: 10.1002/14651858.CD009144.pub2.

Author Information

  1. 1

    Clinic of Gastroenterology, Clinical Centre of Serbia, Department of Hepatology, Belgrade, Serbia

  2. 2

    Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, Department 3344, Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, The Cochrane Hepato-Biliary Group, Copenhagen, Denmark

  3. 3

    Clinical Hospital Centre Rijeka, Department of Gastroenterology, Rijeka, Croatia

  4. 4

    Clinic of Gastroenterology, Clinical Centre of Serbia, Belgrade, Serbia

  5. 5

    Medical Faculty, University of Nis, Department of Internal Medicine, Nis, Serbia

*Jelena S Rudic, jelena_rudic@yahoo.com.

Publication History

  1. Publication Status: New
  2. Published Online: 7 DEC 2011

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Abstract

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Background

Bisphosphonates are widely used for treatment of postmenopausal osteoporosis. Patients with primary biliary cirrhosis often have osteoporosis - either postmenopausal or secondary to the liver disease. No systematic review or meta-analysis has assessed the effects of bisphosphonates for osteoporosis in patients with primary biliary cirrhosis.

Objectives

To assess the beneficial and harmful effects of bisphosphonates for osteoporosis in primary biliary cirrhosis.

Search methods

The Cochrane Hepato-Biliary Group Controlled Trials Register, The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) in The Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, Science Citation Index Expanded, LILACS, clinicaltrials.gov, the WHO International Clinical Trials Registry Platform, and full text searches were conducted until November 2011. Manufacturers and authors were contacted for additional studies during the conductance of the review.

Selection criteria

All randomised clinical trials of bisphosphonates in primary biliary cirrhosis compared with placebo or no intervention, or another bisphosphonate, or any other drug.

Data collection and analysis

Two authors extracted data. RevMan Analysis was used for statistical analysis of dichotomous data with risk ratio (RR) or risk difference (RD) and of continuous data with mean difference (MD) or standardised mean difference (SMD), all with 95% confidence intervals (CI). Methodological components were used to assess risk of systematic errors (bias). Trial sequential analysis was also used to control for random errors (play of chance).

Main results

Six trials were included. Three trials with 106 participants, of which two trials with high risk of bias, did not demonstrate significant effects of bisphosphonates (etidronate or alendronate) versus placebo or no intervention regarding mortality (RD 0.00; 95% CI -0.12 to 0.12, I² = 0%), fractures (RR 0.87; 95% CI 0.29 to 2.66, I² = 0%), or adverse events (RR 1.00; 95% CI 0.49 to 2.04). Two trials with 62 participants with high risk of bias compared one bisphosphonate (etidronate or alendronate) versus another (alendronate or ibandronate) and found no significant difference regarding mortality (RD -0.03; 95% CI -0.14 to 0.07, I² = 0%), fractures (RR 0.95; 95% CI 0.18 to 5.06, I² = 0%), or adverse events (RR 1.00; 95% CI 0.49 to 2.04, I² = 0%). Bisphosphonates had no significant effect on liver-related mortality, liver transplantation, or liver-related morbidity compared with placebo or no intervention, or another bisphosphonate. Bisphosphonates had no significant effect on bone mineral density compared with placebo or no intervention, or another bisphosphonate. Bisphosphonates compared with placebo or no intervention seem to decrease the urinary amino telopeptides of collagen I (NTx) concentration (MD -16.93 nmol bone collagen equivalents/mmol creatinine; 95% CI -23.77 to -10.10; 2 trials with 88 patients; I² = 0%) and serum osteocalcin (SMD -0.81; 95% CI -1.22 to -0.39; 3 trials with 100 patients; I² = 34 %) concentration. The former result was supported by trial sequential analysis, but not the latter. Alendronate compared with another bisphosphonate (ibandronate) had no significant effect on serum osteocalcin concentration (MD -3.61 ng/ml, 95% CI -9.41 to 2.18; 2 trials with 47 patients; I² = 82%) in a random-effects meta-analysis, but it significantly decreased serum osteocalcin (MD -4.40 ng/ml, 95% CI -6.75 to -2.05; 2 trials with 47 patients; I² = 82%), the procollagen type I N-terminal propeptide (MD -8.79 ng/ml, 95% CI -15.96 to -1.63; 2 trials with 47 patients; I² = 38%), and NTx concentration (MD -14.07 nmol bone collagen equivalents/mmol creatinine, 95% CI -24.23 to -3.90; 2 trials with 46 patients; I²=0%) in a fixed-effect model. The latter two results were not supported by trial sequential analyses. There was no statistically significant difference in the number of patients having bisphosphonates withdrawn due to adverse events compared with placebo or no intervention (RD -0.04; 95% CI -0.21 to 0.12; 2 trials with 46 patients; I² = 0%), or another bisphosphonate (RR 0.56; 95% CI 0.14 to 2.17; 2 trials with 62 patients; I² = 0%). One trial with 32 participants and with high risk of bias compared etidronate versus sodium fluoride without finding significant difference regarding mortality, fractures, adverse events, or bone mineral density. Etidronate compared with sodium fluoride significantly decreased serum osteocalcin, urinary hydroxyproline, and parathyroid hormone concentration.

Authors' conclusions

We did not find evidence to support or refute the use of bisphosphonates for patients with primary biliary cirrhosis. The data seem to indicate a possible positive intervention effect of bisphosphonates on decreasing urinary amino telopeptides of collagen I concentration compared with placebo or no intervention with no risk of random error. There is need for more randomised clinical trials assessing the effects of bisphosphonates for osteoporosis on patient-relevant outcomes in primary biliary cirrhosis.

 

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Bisphosphonates for osteoporosis in primary biliary cirrhosis

Primary biliary cirrhosis is an autoimmune disease of the liver that primarily affects middle-aged women and is associated with osteoporosis. Low bone mass is an important cause of morbidity in patients with primary biliary cirrhosis, leading to an increased risk of fractures, pain, and deformity. Osteoporosis in patients with primary biliary cirrhosis can be due to postmenopausal osteoporosis and secondary osteoporosis due to liver disease

Bisphosphonates, such as etidronate, alendronate, ibandronate, are commonly used drugs for treatment of postmenopausal osteoporosis. This review looked at the effect of bisphosphonates for osteoporosis in patients with primary biliary cirrhosis. Six randomised trials, with 200 participants included, provided information for the review. These trials compared etidronate or alendronate with placebo or no intervention; etidronate or alendronate with alendronate or ibandronate; and etidronate with sodium fluoride.

Having conducted statistical analyses, we found no evidence of effect of any of the aforementioned three bisphosphonates on mortality, fractures, adverse events, quality of life, and bone mineral density in patients with primary biliary cirrhosis.

In order to have evidence on whether bisphosphonates should be used for treating osteoporosis in primary biliary cirrhosis or not, we need large, multi-centre randomised clinical trials having high methodological quality, ie, low risk of bias, providing long-term data on benefits and harms that are relevant to the patients.

 

Resumen

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Bisfosfonatos para la osteoporosis en la cirrosis biliar primaria

Antecedentes

Los bisfosfonatos se utilizan ampliamente para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica. Las pacientes con cirrosis biliar primaria a menudo presentan osteoporosis posmenopáusica o secundaria a la enfermedad hepática. Ninguna revisión sistemática o metanálisis ha evaluado los efectos de los bisfosfonatos para la osteoporosis en pacientes con cirrosis biliar primaria.

Objetivos

Evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales de los bisfosfonatos para la osteoporosis en pacientes con cirrosis biliar primaria.

Métodos de búsqueda

Registro de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane Hepatobiliar (Cochrane Hepato-Biliary Group) Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL) en The Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, Science Citation Index Expanded, LILACS, clinicaltrials.gov, la WHO International Clinical Trials Registry Platform, y las búsquedas en textos completos fueron realizadas hasta noviembre 2011. Durante la realización de la revisión, se estableció contacto con fabricantes y autores en busca de estudios adicionales.

Criterios de selección

Todos los ensayos clínicos aleatorios de bisfosfonatos en la cirrosis biliar primaria en comparación con placebo o ninguna intervención, otro bisfosfonato o cualquier otro fármaco.

Obtención y análisis de los datos

Dos autores extrajeron los datos. Para el análisis estadístico de los datos dicotómicos, se utilizó RevMan Analysis con el cociente de riesgos (CR) o la diferencia de riesgos (DR), y para los resultados continuos, se utilizó la diferencia de medias (DM) o la diferencia de medias estandarizada (DME), todos con intervalos de confianza (IC) del 95%. Se utilizaron los componentes metodológicos para evaluar el riesgo de errores sistemáticos (sesgo). También se utilizó el análisis secuencial de los ensayos para controlar los errores aleatorios (influencia del azar).

Resultados principales

Se incluyeron seis ensayos. Tres ensayos con 106 participantes, de los cuales dos tuvieron alto riesgo de sesgo, no mostraron efectos significativos de los bisfosfonatos (etidronato o alendronato) versus placebo o ninguna intervención con respecto a la mortalidad (DR 0,00; IC del 95%: -0,12 a 0,12; I² = 0%), las fracturas (CR 0,87; IC del 95%: 0,29 a 2,66; I² = 0%) ni los eventos adversos (CR 1,00; IC del 95%: 0,49 a 2,04). Dos ensayos con 62 participantes con alto riesgo de sesgo compararon un bisfosfonato (etidronato o alendronato) versus otro (alendronato o ibandronato) y no encontraron diferencias significativas con respecto a la mortalidad (DR -0,03; IC del 95%: -0,14 a 0,07; I² = 0%), las fracturas (CR 0,95; IC del 95%: 0,18 a 5,06; I² = 0%) ni los eventos adversos (CR 1,00; IC del 95%: 0,49 a 2,04; I² = 0%). Los bisfosfonatos no tuvieron efectos significativos sobre la mortalidad relacionada con el hígado, el trasplante hepático ni la morbilidad relacionada con el hígado en comparación con placebo o ninguna intervención u otro bisfosfonato. Los bisfosfonatos no tuvieron efectos significativos sobre la densidad mineral ósea en comparación con placebo o ninguna intervención u otro bisfosfonato. Al parecer, los bisfosfonatos en comparación con placebo o ninguna intervención disminuyen la concentración de los telopéptidos amino urinarios de colágeno I (NTx) (DM -16,93 nmol equivalentes de colágeno óseo/mmol creatinina; IC del 95%: -23,77 a -10,10; dos ensayos con 88 pacientes; I² = 0%) y la concentración de osteocalcina sérica (DME -0,81; IC del 95%: -1,22 a -0,39; tres ensayos con 100 pacientes; I² = 34%). El análisis secuencial de los ensayos apoyó el primer resultado, pero no el último. El alendronato en comparación con otro bisfosfonato (ibandronato) no tuvo efectos significativos sobre la concentración de osteocalcina sérica (DM -3,61 ng/ml; IC del 95%: -9,41 a 2,18; dos ensayos con 47 pacientes; I² = 82%) en un metanálisis de efectos aleatorios, pero disminuyó significativamente la osteocalcina sérica (DM -4,40 ng/ml; IC del 95%: -6,75 a -2,05; dos ensayos con 47 pacientes; I² = 82%), el propéptido N-terminal tipo I de procolágeno (DM -8,79 ng/ml; IC del 95%: -15,96 a -1,63; dos ensayos con 47 pacientes; I² = 38%), y la concentración de NTx (DM -14,07 nmol equivalentes de colágeno óseo/mmol creatinina; IC del 95%: -24,23 a -3,90; dos ensayos con 46 pacientes; I² = 0%) en un modelo de efectos fijos. Los análisis secuenciales de los ensayos no apoyaron los dos últimos resultados. No hubo diferencias estadísticamente significativas en el número de pacientes que recibieron bisfosfonatos que se retiraron del estudio debido a eventos adversos en comparación con placebo o ninguna intervención (DR -0,04; IC del 95%: -0,21 a 0,12; dos ensayos con 46 pacientes; I² = 0%) u otro bisfosfonato (CR 0,56; IC del 95%: 0,14 a 2,17; dos ensayos con 62 pacientes; I² = 0%). Un ensayo con 32 participantes y alto riesgo de sesgo comparó etidronato versus fluoruro de sodio y no encontró diferencias significativas con respecto a la mortalidad, las fracturas, los eventos adversos ni la densidad mineral ósea. El etidronato en comparación con el fluoruro de sodio redujo significativamente la concentración de la osteocalcina sérica, la hidroxiprolina urinaria y la hormona paratiroidea.

Conclusiones de los autores

No se encontraron pruebas para apoyar o rechazar el uso de los bisfosfonatos en las pacientes con cirrosis biliar primaria. Los datos parecen indicar un posible efecto positivo de la intervención con bisfosfonatos sobre la reducción de la concentración de telopéptidos amino urinarios de colágeno I en comparación con placebo o ninguna intervención, sin riesgo de error aleatorio. Se necesitan más ensayos clínicos aleatorios que evalúen los efectos de los bisfosfonatos para la osteoporosis sobre resultados relevantes para las pacientes con cirrosis biliar primaria.

 

Resumen en términos sencillos

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Bisfosfonatos para la osteoporosis en la cirrosis biliar primaria

La cirrosis biliar primaria es una enfermedad autoinmune del hígado que afecta principalmente a las mujeres de mediana edad y se asocia con osteoporosis. La masa ósea disminuida es una causa importante de morbilidad en las pacientes con cirrosis biliar primaria, lo que da lugar a un mayor riesgo de fracturas, dolor y deformidad. La osteoporosis en las pacientes con cirrosis biliar primaria se puede deber a osteoporosis posmenopáusica y a osteoporosis secundaria debida a enfermedad hepática

Los bisfosfonatos como el etidronato, el alendronato o el ibandronato son fármacos que se utilizan habitualmente para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica. En esta revisión, se analizó el efecto de los bisfosfonatos para la osteoporosis en pacientes con cirrosis biliar primaria. Seis ensayos aleatorios, con 200 participantes incluidos, proporcionaron información para la revisión. Estos ensayos compararon etidronato o alendronato con placebo o ninguna intervención; etidronato o alendronato con alendronato o ibandronato; y etidronato con fluoruro de sodio.

Según los análisis estadísticos realizados, no se encontraron pruebas del efecto de cualquiera de los tres bisfosfonatos mencionados sobre la mortalidad, las fracturas, los eventos adversos, la calidad de vida ni la densidad mineral ósea en pacientes con cirrosis biliar primaria.

Para tener pruebas sobre si los bisfosfonatos se deben utilizar para tratar la osteoporosis en la cirrosis biliar primaria, se necesitan ensayos clínicos aleatorios grandes, multicéntricos y con calidad metodológica alta, es decir, bajo riesgo de sesgo, lo que proporcionaría datos a largo plazo sobre los efectos beneficiosos y perjudiciales que son relevantes para las pacientes.

Notas de traducción

Traducido por: Centro Cochrane Iberoamericano
Traducción patrocinada por: No especificada

 

Résumé scientifique

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Bisphosphonates for osteoporosis in primary biliary cirrhosis

Contexte

Les bisphosphonates sont largement utilisés pour le traitement de l'ostéoporose post-ménopausique. Les patients atteints de cirrhose biliaire primitive sont souvent victimes d'ostéoporose - soit post-ménopausique, soit secondaire à une hépatopathie. Aucune revue systématique ou méta-analyse n'a évalué les effets des bisphosphonates pour l'ostéoporose chez les patients atteints de cirrhose biliaire primitive.

Objectifs

Évaluer les effets bénéfiques et nocifs des bisphosphonates pour l'ostéoporose dans la cirrhose biliaire primitive.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre d'essais contrôlés du groupe Cochrane sur les Affections hépato-biliaires, le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) de La Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, Science Citation Index Expanded, LILACS, clinicaltrials.gov, le système d'enregistrement international des essais cliniques de l'OMS , et dans des textes intégraux jusqu'à novembre 2011. Des fabricants et des auteurs ont été contactés pour des études supplémentaires durant le déroulement de la revue.

Critères de sélection

Tout essai clinique randomisé d'un bisphosphonate dans la cirrhose biliaire primitive comparé à un placebo, à l'absence d'intervention, à un autre bisphosphonate ou à tout autre médicament.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont extrait les données. Nous avons utilisé RevMan pour effectuer l'analyse statistique des données dichotomiques avec le ratio de risque (RR) ou la différence de risque (DR) et des données en continu avec la différence moyenne (DM) ou la différence moyenne standardisée (DMS), toujours avec des intervalles de confiance (IC) à 95 %. Des composantes méthodologiques ont été utilisées pour évaluer le risque d'erreurs systématiques (biais). L'analyse séquentielle des essais a également été utilisée afin de rechercher les erreurs aléatoires (jeux de hasard).

Résultats principaux

Six essais ont été inclus. Trois essais totalisant 106 participants, dont deux essais à risque élevé de biais, n'ont pas mis en lumière d'effets significatifs des bisphosphonates (étidronate ou alendronate) par rapport à un placebo ou à l'absence intervention, concernant la mortalité (DR 0,00 ; IC à 95 % -0,12 à 0,12 ; I² = 0 %), les fractures (RR 0,87 ; IC à 95 % 0,29 à 2,66 ; I² = 0 %), ou les effets indésirables (RR 1,00 : IC à 95 % 0,49 à 2,04). Trois essais (62 participants) à risque élevé de biais comparaient un bisphosphonate (étidronate ou alendronate) à un autre et n'ont pas trouvé d'effets significatifs concernant la mortalité (DR -0,03 ; IC à 95 % -0,14 à 0,07 ; I² = 0 %), les fractures (RR 0,95 ; IC à 95 % 0,18 à 5,06 ; I² = 0 %) ou les événements indésirables (RR 1,00 : IC à 95 % 0,49 à 2,04 ; I² = 0 %). Les bisphosphonates n'avaient pas eu d’effet significatif sur la mortalité liée au foie, la transplantation du foie ou la morbidité liée foie, en comparaison avec un placebo, avec l'absence d'intervention ou avec un autre bisphosphonate. Les bisphosphonates n'avaient pas eu d’effet significatif sur la densité minérale osseuse en comparaison avec un placebo, avec l'absence d'intervention ou avec un autre bisphosphonate. En comparaison avec un placebo ou avec l'absence d'intervention, les bisphosphonates semblent diminuer la concentration des télopeptides amino du collagène de type I (NTx) dans l'urine (DM -16,93 nmol d'équivalent de collagène osseux / mmol de créatinine ; IC à 95 % -23,77 à -10,10 ; 2 essais avec 88 patients ; I² = 0 %) et la concentration d'ostéocalcine sérique (DMS -0,81 ; IC à 95 % -1,22 à -0,39 ; 3 essais sur 100 patients ; I² = 34 %). Le premier résultat était soutenu par une analyse séquentielle des essais, mais pas le dernier. L'alendronate comparé à un autre bisphosphonate (l'ibandronate) n'avait eu aucun effet significatif sur la concentration d'ostéocalcine sérique (DM -3,61 ng/ml ; IC à 95 % -9,41 à 2,18 ; 2 essais avec 47 patients ; I² = 82 %) dans une méta-analyse à effets aléatoires, mais il avait réduit de façon significative l'ostéocalcine sérique (DM -4,40 ng/ml ; IC à 95 % -6,75 à -2,05 ; 2 essais avec 47 patients ; I² = 82 %), ni sur les concentrations en propeptide N-terminal du procollagène de type I (DM -8,79 ng/ml ; IC à 95 % -15,96 à -1,63 ; 2 essais avec 47 patients ; I² = 38 %) et en NTx (DM -14,07 nmol d'équivalent de collagène osseux / mmol de créatinine ; IC à 95 % -24,23 à -3,90 ; 2 essais avec 46 patients ; I² = 0 %) dans un modèle à effets fixes. Les deux derniers résultats ne sont pas soutenus par des analyses séquentielles des essais. Il n'y avait aucune différence statistiquement significative dans le nombre de patients ayant dû arrêter les bisphosphonates en raison d'effets indésirables, par rapport au placebo ou à l'absence d'intervention (DR -0,04 ; IC à 95 % -0,21 à 0,12 ; 2 essais avec 46 patients ; I² = 0 %), ni par rapport à un autre bisphosphonate (RR = 0,56 ; IC à 95 % 0,14 à 2,17 ; 2 essais avec 62 patients ; I² = 0 %). Un essai avec 32 participants et à risque élevé de biais avait comparé l'étidronate au fluorure de sodium, sans trouver de différence significative concernant la mortalité, les fractures, les événements indésirables ou la densité minérale osseuse. L'étidronate comparé au fluorure de sodium avait significativement réduit l'ostéocalcine sérique, l'hydroxyproline urinaire et la concentration d'hormone parathyroïdienne.

Conclusions des auteurs

Les données trouvées ne permettent pas de valider ni de récuser l'utilisation de bisphosphonates chez les patients atteints de cirrhose biliaire primitive. Les données semblent indiquer un possible effet positif des bisphosphonates sur la diminution de la concentration des télopeptides amino du collagène de type I dans l'urine par rapport à un placebo ou à l'absence d'intervention, sans risque d'erreur aléatoire. Il est nécessaire d'effectuer des essais cliniques randomisés supplémentaires évaluant les effets des bisphosphonates pour l'ostéoporose sur les critères de résultat pertinents pour les patients souffrant de cirrhose biliaire primitive.

 

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Les bisphosphonates pour l'ostéoporose dans la cirrhose biliaire primitive

La cirrhose biliaire primitive est une maladie auto-immune du foie qui affecte principalement les femmes entre deux âges et est associée à l'ostéoporose. Une faible masse osseuse est une cause importante de morbidité chez les patients atteints de cirrhose biliaire primitive, conduisant à un risque accru de fractures, de douleurs et de déformations. L'ostéoporose chez les patients atteints de cirrhose biliaire primitive peut être une ostéoporose post-ménopausique ou bien une ostéoporose secondaire due à une hépatopathie

Les bisphosphonates, tels que l'étidronate, l'alendronate ou l'ibandronate, sont des médicaments couramment utilisés pour le traitement de l'ostéoporose post-ménopausique. Cette revue a examiné l'effet des bisphosphonates pour l'ostéoporose chez les patients atteints de cirrhose biliaire primitive. Six essais randomisés, incluant au total 200 participants, ont fourni des informations pour cette revue. Ces essais ont comparé l'étidronate ou l'alendronate à un placebo ou à l'absence d'intervention; l'étidronate ou l'alendronate à l'alendronate ou à l'ibandronate ; et l'étidronate au fluorure de sodium.

Ayant procédé à des analyses statistiques, nous n'avons pas trouvé de preuve d'un effet d'aucun des trois bisphosphonates sus-mentionnés sur la mortalité, les fractures, les événements indésirables, la qualité de vie ou la densité minérale osseuse de patients atteints de cirrhose biliaire primitive.

Afin de disposer de données probantes permettant d'établir si oui ou non les bisphosphonates devraient être utilisés pour traiter l'ostéoporose dans la cirrhose biliaire primitive, nous avons besoin de grand essais cliniques randomisés multi-centriques ayant une haute qualité méthodologique, c'est à dire un faible risque de biais, et fournissant des données à long terme sur les bénéfices et les préjudices qui sont pertinents pour les patients.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st January, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français

 

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原発性胆汁性肝硬変患者の骨粗鬆症に対するビスホスホネート製剤

背景

ビスホスホネート製剤は、閉経後骨粗鬆症の治療に広く使用されている。原発性胆汁性肝硬変の患者は、閉経後または肝疾患による二次性の骨粗鬆症を伴うことが多い。原発性胆汁性肝硬変患者の骨粗鬆症に対するビスホスホネート製剤の効果については、システマティック・レビューやメタアナリシスによる評価が行われていない。

目的

原発性胆汁性肝硬変患者の骨粗鬆症に対するビスホスホネート製剤の利益と有害作用を評価する。

検索戦略

Cochrane Hepato-Biliary Group Controlled Trials Register、コクラン・ライブラリのCochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)、MEDLINE、EMBASE、Science Citation Index Expanded、LILACS、clinicaltrials.gov、WHO International Clinical Trials Registry Platformおよび論文全文の検索を2011年11月まで実施した。レビュー実施期間中に追加された研究については、製造業者と著者に連絡をとった。

選択基準

原発性胆汁性肝硬変患者を対象にビスホスホネート製剤を使用したすべてのランダム化臨床試験とプラセボないし非介入、他のビスホスホネート製剤または他剤とを比較した。

データ収集と分析

2名のレビューアがデータを抽出した。RevMan解析を用いて、リスク比(RR)またはリスク差(RD)による二値データおよび平均差(MD)または標準化平均差(SMD)による連続データの統計解析を行い、いずれも95%信頼区間(CI)を求めた。方法論的要素を利用してシステマティックエラー(バイアス)のリスクを評価した。また、trial sequential analysis(逐次解析)も行い、ランダムエラー(偶発的に発生)を制御した。

主な結果

6件の試験を解析対象に含めた。3件の試験には106例の参加者が登録されており、このうちの2件はバイアスのリスクが高いが、死亡(RD 0.00、95%CI -0.12~0.12、I2 = 0%)、骨折(RR 0.87、95%CI 0.29~2.66、I2 = 0%)または有害事象(RR 1.00、95%CI 0.49~2.04)に関してビスホスホネート製剤(エチドロネートまたはアレンドロネート)とプラセボまたは非介入とを比較したところ、ビスホスホネート製剤の有意な効果は認められなかった。参加者62例が参加したバイアスのリスクが高い2件の試験では、あるビスホスホネート製剤(エチドロネートまたはアレンドロネート)と別のビスホスホネート製剤(アレンドロネートまたはイバンドロネート)とを比較しており、死亡(RD -0.03、95%CI -0.14~0.07、I2 = 0%)、骨折(RR 0.95、95%CI 0.18~5.06、I2 = 0%)または有害事象(RR 1.00、95%CI 0.49~2.04、I2 = 0%)に有意差は見出されなかった。プラセボないし非介入または別のビスホスホネート製剤との比較において、ビスホスホネート製剤は肝関連死、肝移植または肝関連合併症に有意な影響を与えなかった。また、プラセボないし非介入または別のビスホスホネート製剤と比較した場合、ビスホスホネート製剤は骨塩量に有意な影響を与えなかった。ビスホスホネート製剤はプラセボまたは非介入に比して尿中I型コラーゲンのアミノテロペプチド(NTx)濃度(MD -16.93 nmol 骨コラーゲン当量/mmol クレアチニン、95%CI -23.77~-10.10;2件の試験に参加者88例、I2 = 0%)および血清オステオカルシン(SMD -0.81、95%CI -1.22~-0.39、3件の試験に参加者100例、I2 = 34%)濃度を低下させると考えられる。前者の成績はtrial sequential analysisによって支持されているが、後者については裏づけが得られていない。ランダム効果モデルによるメタアナリシスでアレンドロネートと他のビスホスホネート製剤(イバンドロネート)とを比較したところ、血清オステオカルシン濃度に有意な影響は認められなかったが(MD -3.61 ng/mL、95%CI -9.41~2.18、2件の試験に参加者47例、I2 = 82%)、固定効果モデルでは血清オステオカルシン(MD -4.40 ng/mL、95%CI -6.75~-2.05、2件の試験に参加者47例、I2 = 82%)、I型プロコラーゲンN末端プロペプチド(MD -8.79 ng/mL、95% CI -15.96~-1.63、2件の試験に参加者47例、I2 = 38%)およびNTx濃度(MD -14.07 nmol骨コラーゲン当量/mmolクレアチニン、95%CI -24.23~-3.90、2件の試験に参加者46例、I2=0%)が有意に低下した。後者の2つの成績については、trial sequential analysisによる裏づけが得られていない。ビスホスホネート製剤とプラセボないし非介入(RD -0.04、95%CI -0.21~0.12、2件の試験に参加者46例、I2 = 0%)または別のビスホスホネート製剤(RR 0.56、95%CI 0.14~2.17、2件の試験に参加者62例、I2 = 0%)とを比較した場合、有害事象のためビスホスホネート製剤の投与を中止した患者数に統計学的な有意差は認められなかった。32例の参加者が参加したバイアスリスクの高い1件の試験では、エチドロネートとフッ化ナトリウムとを比較しており、死亡、骨折、有害事象または骨塩量に有意差は見出されなかった。エチドロネートはフッ化ナトリウムに比して血清オステオカルシン、尿中ヒドロキシプロリンおよび上皮小体ホルモン濃度を有意に低下させた。

著者の結論

原発性胆汁性肝硬変の患者に対するビスホスホネート製剤の利用を支持ないし否定するエビデンスは見出されなかった。プラセボまたは非介入と比較した場合、データは尿中I型コラーゲンのアミノテロペプチド濃度を低下させるビスホスホネート製剤の有望な介入効果を示していると考えられ、ランダムエラーのリスクは認められない。今後さらにランダム化臨床試験を行い、原発性胆汁性肝硬変において骨粗鬆症治療のため投与したビスホスホネート製剤が患者関連アウトカムに与える影響を評価する必要がある。

訳注

監  訳: 林 啓一,2012.4.10

実施組織: 厚生労働省委託事業によりMindsが実施した。

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