Intervention Review

Bezafibrate for primary biliary cirrhosis

  1. Jelena S Rudic1,2,*,
  2. Goran Poropat3,
  3. Miodrag N Krstic4,
  4. Goran Bjelakovic2,5,
  5. Christian Gluud2

Editorial Group: Cochrane Hepato-Biliary Group

Published Online: 18 JAN 2012

Assessed as up-to-date: 1 DEC 2011

DOI: 10.1002/14651858.CD009145.pub2

How to Cite

Rudic JS, Poropat G, Krstic MN, Bjelakovic G, Gluud C. Bezafibrate for primary biliary cirrhosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 1. Art. No.: CD009145. DOI: 10.1002/14651858.CD009145.pub2.

Author Information

  1. 1

    Clinic of Gastroenterology, Clinical Centre of Serbia, Department of Hepatology, Belgrade, Serbia

  2. 2

    Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, Department 3344, Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, The Cochrane Hepato-Biliary Group, Copenhagen, Denmark

  3. 3

    Clinical Hospital Centre Rijeka, Department of Gastroenterology, Rijeka, Croatia

  4. 4

    Clinic of Gastroenterology, Clinical Centre of Serbia, Medical Faculty, University of Belgrade, Belgrade, Serbia

  5. 5

    Medical Faculty, University of Nis, Department of Internal Medicine, Nis, Serbia

*Jelena S Rudic, jelena_rudic@yahoo.com.

Publication History

  1. Publication Status: New
  2. Published Online: 18 JAN 2012

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Abstract

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Background

Treatment of primary biliary cirrhosis is complicated. There are studies suggesting that bezafibrate, alone or in combination with ursodeoxycholic acid (UDCA), is effective in the treatment of primary biliary cirrhosis, but no systematic review has summarised the evidence yet.

Objectives

To assess the beneficial and harmful effects of bezafibrate in patients with primary biliary cirrhosis.

Search methods

The Cochrane Hepato-Biliary Group Controlled Trials Register, The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) in The Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, Science Citation Index Expanded, LILACS, Clinicaltrials.gov, the WHO International Clinical Trials Registry Platform, and full text searches were conducted until November 2011. The searches in Chinese Bio-medical Literature Database, China Network Knowledge Information, Chinese Science Journal Database, Chinese Medical Citation Index, Wanfang Database, and full text searches were conducted until January 2011. Manufacturers and authors were contacted.

Selection criteria

All randomised clinical trials comparing bezafibrate at any dose or regimen in patients with primary biliary cirrhosis with placebo or no intervention, or with another drug. Any concomitant interventions were allowed if received equally by all treatment groups in a trial.

Data collection and analysis

Two authors extracted data. RevMan Analysis was used for statistical analysis of dichotomous data with risk ratio (RR) or risk difference (RD), and of continuous data with mean difference (MD), both with 95% confidence intervals (CI). Methodological domains were used to assess risk of systematic errors (bias). Trial sequential analysis was used to control for random errors (play of chance).

Main results

Six trials with 151 Japanese patients were included. All trials had high risk of bias. Four trials compared bezafibrate plus UDCA with no intervention plus UDCA (referenced as bezafibrate versus no intervention in the remaining text), and two trials compared bezafibrate with UDCA. No patient died and no patient developed liver-related complications in any of the included trials. Bezafibrate was without significant effects on the occurrence of adverse events compared with no intervention (5/32 (16%) versus 0/28 (0%)) (RR 5.40, 95% CI 0.69 to 42.32; 3 trials with 60 patients; I² = 0%) or with UDCA (2/32 (6%) versus 0/37 (0%)) (RR 6.19, 95% CI 0.31 to 122.05; 2 trials with 69 patients; I² = 0%). Bezafibrate significantly decreased the activity of serum alkaline phosphatases compared with no intervention (MD -186.04 U/L, 95% CI -249.03 to -123.04; 4 trials with 79 patients; I² = 34%) and when compared with UDCA (MD -162.90 U/L, 95% CI -199.68 to -126.12; 2 trials with 48 patients; I² = 0%). These results were supported by trial sequential analyses. Bezafibrate compared with no intervention significantly decreased plasma immunoglobulin M (MD -164.00 mg/dl, 95% CI -259.47 to -68.53; 3 trials with 50 patients; I² = 46%) and serum bilirubin concentration (MD -0.19 mg/dl, 95% CI -0.38 to -0.00; 2 trials with 34 patients; I² = 0%). However, the latter two results were not supported by trial sequential analyses. Bezafibrate compared with no intervention had no significant effect on the activity of serum gamma-glutamyltransferase (MD -1.22 U/L, 95% CI -11.97 to 9.52; 4 trials with 79 patients; I² = 42%) and serum alanine aminotransferase (MD -5.61 U/L, 95% CI -24.50 to 13.27; 2 trials with 35 patients; I² = 34%). Bezafibrate compared with UDCA had no significant effect on the activity of serum gamma-glutamyltransferase (MD 38.44 U/L, 95% CI -180.67 to 257.55; 2 trials with 49 patients; I² = 89%), serum alanine aminotransferase (MD -2.34 U/L, 95% CI -34.73 to 30.06; 2 trials with 49 patients; I² = 95%), and plasma immunoglobulin M concentration (MD -20.23 mg/dl, 95% CI -218.71 to 178.25; 2 trials with 41 patients; I² = 90%) in random-effects model meta-analyses, but bezafibrate significantly decreased the activity of serum gamma-glutamyltransferase (MD -58.18, 95% CI -76.49 to -39.88; 2 trials with 49 patients; I² = 89%), serum alanine aminotransferase (MD -13.94, 95% CI -18.78 to -9.09; 2 trials with 49 patients; I² = 95%), and plasma immunoglobulin M concentration (MD -99.90, 95% CI -130.72 to -69.07; 2 trials with 41 patients; I² = 90%) in fixed-effect model meta-analyses. One patient had bezafibrate withdrawn due to an adverse event compared to no intervention (RD 0.03, 95% CI -0.09 to 0.16; 2 trials with 60 patients; I² = 0%).

Authors' conclusions

This systematic review did not demonstrate any effect of bezafibrate versus no intervention on mortality, liver-related morbidity, adverse events, and pruritus in patients with primary biliary cirrhosis. Furthermore, we found no significant effects of bezafibrate on mortality, liver-related morbidity, or adverse events when compared with ursodeoxycholic acid, None of the trials assessed quality of life or fatigue. The data seem to indicate a possible positive intervention effect of bezafibrate on some liver biochemistry measures compared with the control group, but the observed effects could be due to systematic errors or random errors. We need more randomised clinical trials on the effects of bezafibrate on primary biliary cirrhosis with low risks of systematic errors and random errors.

 

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Bezafibrate for primary biliary cirrhosis

Primary biliary cirrhosis is a chronic disease of the liver that is characterised by progressive inflammation and destruction of the liver tissue, eventually progressing to liver cirrhosis and the need for liver transplantation. Primary biliary cirrhosis primarily affects middle-aged women. Bezafibrate is a hypolipidaemic agent used in treatment of hypertriglyceridaemia. There are studies suggesting that bezafibrate, alone or in combination with ursodeoxycholic acid, is effective in treatment of primary biliary cirrhosis. Mechanisms through which bezafibrate improves lipid serum concentration balance and prevents biliary cell damage still need to be fully understood. This review evaluates all data on the benefits and harms of bezafibrate for patients with primary biliary cirrhosis in randomised clinical trials. The findings of this review are based on six randomised clinical trials with 151 Japanese patients. Bezafibrate was compared with no intervention in four trials (with co-intervention of ursodeoxycholic acid in both the bezafibrate and control groups) and with ursodeoxycholic acid in two trials. The primary findings of the review are that bezafibrate has no statistically significant effects on mortality, liver-related morbidity, adverse events, and quality of life of patients with primary biliary cirrhosis. A possible positive intervention effect of bezafibrate versus no intervention on liver biochemistry measures can be real but could also be due to systematic errors or random errors. The benefits and harms of bezafibrate for patients with primary biliary cirrhosis need further assessment in randomised clinical trials comparing bezafibrate with placebo. Such trials ought to be conducted with impeccable methodology to reduce the risks of random errors and sufficiently large patient groups to reduce the risks of random errors.

 

Résumé

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Le bézafibrate pour la cirrhose biliaire primitive

Contexte

Le traitement de la cirrhose biliaire primitive est compliqué. Certaines études suggèrent que le bézafibrate, seul ou en combinaison avec de l'acide ursodésoxycholique (AUDC), serait efficace dans le traitement de la cirrhose biliaire primitive, mais aucune revue systématique n'a encore compilé les preuves.

Objectifs

Évaluer les effets bénéfiques et nocifs du bézafibrate chez les patients atteints de cirrhose biliaire primitive.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre d’essais contrôlés du groupe Cochrane sur les affections hépato-biliaires, le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) de The Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, Science Citation Index Expanded, LILACS, Clinicaltrials.gov, le système d'enregistrement international des essais cliniques de l'OMS et dans des textes intégraux, jusqu'à novembre 2011. Les recherches dans Chinese Bio-medical Literature Database, China Network Knowledge Information, Chinese Science Journal Database, Chinese Medical Citation Index, Wanfang Database et dans des textes intégraux ont été menées jusqu'en janvier 2011. Des fabricants et des auteurs ont été contactés.

Critères de sélection

Tout essai clinique randomisé comparant le bézafibrate, quels que soient la dose ou le schéma posologique, avec un placebo, l'absence d'intervention ou un autre médicament, chez des patients atteints de cirrhose biliaire primitive. Toutes les interventions concomitantes étaient autorisées si elles étaient reçues pareillement par tous les groupes de traitement de l'essai.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont extrait les données. Nous avons utilisé RevMan pour effectuer l'analyse statistique des données dichotomiques avec le risque relatif (RR) ou la différence de risque (DR) et des données continues avec la différence moyenne (DM), toujours avec des intervalles de confiance (IC) à 95 %. Des domaines méthodologiques ont été utilisés pour évaluer les risques d'erreurs systématiques (biais). L'analyse séquentielle des essais a été utilisée pour contrôler les erreurs aléatoires (jeux de hasard).

Résultats Principaux

Six essais portant sur 151 patients japonais ont été inclus. Tous les essais présentaient des risques élevés de biais. Quatre essais comparaient le bézafibrate plus AUDC avec l'AUDC sans autre intervention (ce qu'on appellera plus loin « bézafibrate versus absence d'intervention ») et deux essais comparaient le bézafibrate avec l'AUDC. Dans aucun des essais inclus un patient n'est décédé ou n'a développé de complications liées au foie. Le bézafibrate était sans effet significatif sur la survenue d'événements indésirables comparativement à l'absence d'intervention (5/32 (16 %) versus 0/28 (0 %)) (RR 5,40 ; IC à 95 % 0,69 à 42,32 ; 3 essais avec 60 patients ; I² = 0 %) ou à l'AUDC (2/32 (6 %) versus 0/37 (0 %)) (RR 6,19 ; IC à 95 % 0,31 à 122,05 ; 2 essais avec 69 patients ; I² = 0 %). Le bézafibrate réduisait de manière significative l'activité des phosphatases alcalines sériques comparativement à l'absence d'intervention (DM -186,04 U/L ; IC à 95 % -249,03 à -123,04 ; 4 essais avec 79 patients ; I² = 34 %) et à l'AUDC (DM -162,90 U/L ; IC à 95 % -199,68 à -126,12 ; 2 essais avec 48 patients ; I² = 0 %). Ces résultats étaient soutenus par des analyses séquentielles d'essais. Par rapport à l'absence d'intervention le bézafibrate diminuait significativement l'immunoglobuline M du plasma (DM -164,00 mg/dl ; IC à 95 % -259,47 à -68,53 ; 3 essais avec 50 patients ; I² = 46 %) et la concentration de bilirubine sérique (DM -0,19 mg/dl ; IC à 95 % -0,38 à -0,00 ; 2 essais avec 34 patients ; I² = 0 %). Cependant, les deux derniers résultats n'étaient pas soutenus par des analyses séquentielles d'essais. Par rapport à l'absence d'intervention, le bézafibrate n'avait eu aucun effet significatif sur l'activité de la gamma-glutamyltransférase sérique (DM -1,22 U/L ; IC à 95 % -11,97 à 9,52 ; 4 essais avec 79 patients ; I² = 42 %) et de l'alanine aminotransférase sérique (DM -5,61 U/L ; IC à 95 % -24,50 à 13,27 ; 2 essais avec 35 patients ; I² = 34 %). +En comparaison avec l'AUDC, le bézafibrate n'avait eu aucun effet significatif sur l'activité de la gamma-glutamyltransférase sérique (DM 38,44 U/L ; IC à 95 % -180,67 à 257,55 ; 2 essais avec 49 patients ; I² = 89 %) et de l'alanine aminotransférase sérique (DM -2,34 U/L ; IC à 95 % -34,73 à 30,06 ; 2 essais avec 49 patients ; I² = 95 %), ni sur la concentration en immunoglobuline M du plasma (DM -20,23 mg/dl ; IC à 95 % -218,71 à 178,25 ; 2 essais avec 41 patients ; I² = 90 %) dans les méta-analyses utilisant un modèle à effets aléatoires, mais le bézafibrate diminuait de manière significative l'activité de la gamma-glutamyltransférase sérique (DM -58,18 ; IC à 95 % -76,49 à -39,88 ; 2 essais avec 49 patients ; I² = 89 %) et de l'alanine aminotransférase (DM -13,94 ; IC à 95 % -18,78 à -9,09 ; 2 essais avec 49 patients ; I² = 95 %), ainsi que la concentration en immunoglobuline M du plasma (DM -99,90 ; IC à 95 % -130,72 à -69,07 ; 2 essais avec 41 patients ; I² = 90 %) dans les méta-analyses utilisant un modèle à effets fixes. Un patient avait été retiré de l'essai bézafibrate versus absence d'intervention en raison d'un événement indésirable (DR 0,03 ; IC à 95 % -0,09 à 0,16 ; 2 essais avec 60 patients ; I² = 0 %).

Conclusions des auteurs

Cette revue systématique n'a pas démontré un quelconque effet du bézafibrate par rapport à l'absence d'intervention sur la mortalité, la morbidité liée au foie, les effets indésirables, et le prurit chez les patients atteints de cirrhose biliaire primitive. En outre, nous n'avons trouvé aucun effet significatif du bézafibrate sur la mortalité, la morbidité liée au foie ou les effets indésirables lorsque comparé à l'acide ursodésoxycholique. Aucun des essais n'avait évalué la qualité de vie ou la fatigue. Les données semblent indiquer un possible effet positif de l'intervention au bézafibrate sur certaines mesures de la biochimie du foie en comparaison avec le groupe témoin, mais les effets observés pourraient être dus à des erreurs systématiques ou à des erreurs aléatoires. Nous avons besoin de plus d'essais cliniques randomisés portant sur les effets du bézafibrate sur la cirrhose biliaire primitive et ne comportant que de faibles risques d'erreurs systématiques et d'erreurs aléatoires.

 

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Le bézafibrate pour la cirrhose biliaire primitive

Le bézafibrate pour la cirrhose biliaire primitive

La cirrhose biliaire primitive est une maladie chronique du foie qui se caractérise par une inflammation et une destruction progressives des tissus hépatiques, évoluant en cirrhose du foie qui finit par exiger une greffe du foie. La cirrhose biliaire primitive affecte principalement les femmes d'âge moyen. Le bézafibrate est un agent hypolipémiant utilisé dans le traitement de l'hypertriglycéridémie. Certaines études suggèrent que le bézafibrate, seul ou en combinaison avec de l'acide ursodésoxycholique, serait efficace dans le traitement de la cirrhose biliaire primitive. Les mécanismes par lesquels le bézafibrate améliore l'équilibre de la concentration lipidique sérique et prévient l'endommagement des cellules biliaires doivent encore être pleinement élucidés. Cette revue évalue toutes les données disponibles dans des essais cliniques randomisés concernant les avantages et les inconvénients du bézafibrate pour les patients atteints de cirrhose biliaire primitive. Les résultats de cette revue sont fondés sur six essais cliniques randomisés impliquant 151 patients japonais. Le bézafibrate a été comparé à l'absence d'intervention dans quatre essais (avec co-intervention d'acide ursodésoxycholique tant dans le groupe de bézafibrate que dans celui de contrôle) et à l'acide ursodésoxycholique dans deux essais. Les principales constatations de la revue sont que le bézafibrate n'a pas d'effets statistiquement significatifs sur la mortalité, la morbidité liée au foie, les événements indésirables ou la qualité de vie des patients atteints de cirrhose biliaire primitive. Un possible effet positif de l'intervention au bézafibrate par rapport à l'absence d'intervention sur les mesures de la biochimie du foie pourrait être bien réel, mais pourrait aussi être dû à des erreurs systématiques ou à des erreurs aléatoires. Les avantages et les inconvénients du bézafibrate pour les patients atteints de cirrhose biliaire primitive devront encore être évalués au moyen d'essais cliniques randomisés comparant le bézafibrate avec un placebo. Afin de réduire les risques d'erreurs aléatoires, ces essais devraient être menés avec une méthodologie irréprochable et sur des groupes de patients suffisamment importants.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 10th April, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français