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Polyclonal anti-thymocyte globulins for the prophylaxis of graft-versus-host disease after allogeneic stem cell or bone marrow transplantation in adults

  • Review
  • Intervention

Authors

  • Sebastian Theurich,

    Corresponding author
    1. University Hospital of Cologne, Department I of Internal Medicine, Stem Cell Transplantation Program, Cologne, Germany
    • Sebastian Theurich, Department I of Internal Medicine, Stem Cell Transplantation Program, University Hospital of Cologne, Kerpener Str. 62, Cologne, 50924, Germany. sebastian.theurich@uk-koeln.de.

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  • Hans Fischmann,

    1. University Hospital of Cologne, Department I of Internal Medicine, Stem Cell Transplantation Program, Cologne, Germany
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  • Alexander Shimabukuro-Vornhagen,

    1. University Hospital of Cologne, Department I of Internal Medicine, Stem Cell Transplantation Program, Cologne, Germany
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  • Jens M Chemnitz,

    1. University Hospital of Cologne, Department I of Internal Medicine, Stem Cell Transplantation Program, Cologne, Germany
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  • Udo Holtick,

    1. University Hospital of Cologne, Department I of Internal Medicine, Stem Cell Transplantation Program, Cologne, Germany
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  • Christof Scheid,

    1. University Hospital of Cologne, Department I of Internal Medicine, Stem Cell Transplantation Program, Cologne, Germany
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  • Nicole Skoetz,

    1. University Hospital of Cologne, Cochrane Haematological Malignancies Group, Department I of Internal Medicine, Cologne, Germany
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  • Michael von Bergwelt-Baildon

    1. University Hospital of Cologne, Department I of Internal Medicine, Stem Cell Transplantation Program, Cologne, Germany
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Abstract

Background

Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is an established treatment for many malignant and non-malignant haematological disorders. Graft-versus-host disease (GVHD), a condition frequently occurring after HSCT, is the result of host tissues being attacked by donor immune cells. One strategy for the prevention of GVHD is the administration of anti-thymocyte globulins (ATG), a set of polyclonal antibodies directed against a variety of immune cell epitopes, leading to immunosuppression and immunomodulation.

Objectives

To assess the effect of ATG used for the prevention of graft-versus-host disease (GVHD) in patients undergoing allogeneic HSCT with regard to overall survival, incidence and severity of acute and chronic GVHD, incidence of relapse, incidence of infectious complications, non-relapse mortality, early mortality within 100 days of transplantation, progression-free survival, quality of life and adverse events.

Search methods

We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The Cochrane Library 2011, Issue 3), MEDLINE (January 1950 to February 2012), trials registries and conference proceedings. The search was conducted in October 2010 and was updated in July 2011 and February 2012. We did not apply any language restrictions.

Selection criteria

We included randomised controlled trials (RCTs) investigating the impact of ATG on GVHD prophylaxis in adults suffering from haematological diseases and undergoing allogeneic HSCT. Treatment arms had to differ only in the addition of ATG to the standard GVHD prophylaxis regimen.

Data collection and analysis

Two review authors screened abstracts, extracted data and analysed the data independently. We contacted study authors for additional information.

Main results

We included in the meta-analysis six RCTs which met the pre-defined selection criteria, involving a total of 568 participants. Quality of data reporting was heterogeneous among these studies with a lack of detailed information in the early studies.

The primary outcome of overall survival was not significantly changed by the addition of ATG for the prophylaxis of GVHD (harms ratio (HR) 0.88; 95% CI 0.67 to 1.15, P = 0.33).

The incidence of treatment-requiring or severe acute GVHD (grade II to IV) was significantly lower in patients who received ATG (risk ratio (RR) 0.68; 95% CI 0.55 to 0.85, P = 0.009; number needed to treat (NNT) 8). Also, the incidence of severe acute GVHD (grade III to IV) was significantly reduced (HR 0.53; 95% CI 0.33 to 0.85, P = 0.0005; NNT 7) but comparable data were available for rabbit ATG only. However, pooled study results regarding the incidence of acute GVHD of all grades (I to IV) showed no significant benefit of ATG treatment (RR 0.89; 95% CI 0.74 to 1.06, P = 0.20).

Meta-analysis of data regarding the incidence of overall chronic GVHD (both, limited and extensive) was not possible. Nevertheless, studies reporting on extensive chronic GVHD (only studies evaluating rabbit ATG) suggested a lower incidence of extensive chronic GVHD whereas others that only reported on overall chronic GVHD did not show an advantage for ATG.

Pooled results regarding the incidence of relapse were not significantly different (RR 1.13; 95% CI 0.75 to 1.68, P = 0.56), as well as pooled results regarding non-relapse mortality (HR 0.82; 95% CI 0.55 to 1.24, P = 0.35).

Due to the lack of comparable data, we could not perform meta-analysis of data regarding the incidence of chronic GVHD, relapse-related mortality, progression-free survival, quality of life, adverse events and engraftment.

Authors' conclusions

Our systematic review suggests that the addition of ATG during allogeneic HSCT significantly reduces the incidence of severe grades (II to IV) of acute GvHD, whereas the incidence of overall acute GVHD (grades I to IV) was not significantly lowered. This indicates a reduction of the severity but not the incidence of acute GVHD. However, this effect did not lead to a significant improvement of overall survival, which may be due to the severe potential side effects of the consecutively increased immunosuppression.

Furthermore, future research is needed to clarify the effect of ATG on the incidence and severity of chronic GVHD and consequently on all aspects of quality of life.

From the currently available data, no recommendation on the general use of ATG in allogeneic HSCT can be supported. Therefore, a careful consideration of the use of ATG based on the patient's condition and the risk factors of the transplantation setting should be made.

Résumé scientifique

Globulines anti-thymocytes polyclonales utilisées pour la prophylaxie de la maladie du greffon contre l'hôte après une greffe allogénique de cellules souches ou une greffe de moelle osseuse chez les adultes

Contexte

La greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques est un traitement reconnu pour de nombreux troubles hématologiques malins et non malins. La maladie du greffon contre l'hôte (MGCH), une pathologie survenant fréquemment après une greffe de cellules souches hématopoïétiques, est la conséquence d'une attaque des tissus hôtes par les cellules immunitaires du donneur. Une stratégie pour prévenir la MGCH est l'administration de globulines anti-thymocytes (GAT), un ensemble d'anticorps polyclonaux dirigés contre une multitude d'épitopes de cellules immunitaires, ce qui entraîne une immunosuppression et une immunomodulation.

Objectifs

Évaluer l'effet des GAT utilisés dans la prévention de la maladie du greffon contre l'hôte (MGCH) chez les patients subissant une greffe de cellules souches hématopoïétiques, sur la survie globale, l'incidence et la gravité de la MGCH aigüe et chronique, l'incidence de la récidive, l'incidence des complications infectieuses, la mortalité sans récidive, la mortalité précoce dans les 100 jours suivant la greffe, la survie sans progression, la qualité de vie et les effets indésirables.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) (The Cochrane Library 2011, numéro 3), MEDLINE (de janvier 1950 à février 2012), les registres d'essais et les actes de conférence. La recherche a été réalisée en octobre 2010 et a été mise à jour en juillet 2011 et février 2012. Nous n'avons appliqué aucune restriction quant à la langue utilisée.

Critères de sélection

Nous avons inclus les essais contrôlés randomisés (ECR) étudiant l'impact des GAT sur la prophylaxie de la MGCH chez les adultes souffrant de maladies hématologiques et subissant une GCSH allogénique. Les groupes de traitement ne devaient différer que dans l'ajout de GAT au régime de prophylaxie de la MGCH standard.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de la revue ont indépendamment passé au crible les résumés, extrait les données et évalué les essais. Nous avons contacté les auteurs des études afin d'obtenir des informations complémentaires.

Résultats principaux

Nous avons inclus six ECR dans la méta-analyse qui répondaient aux critères de sélection pré-définis, totalisant 568 participants. La qualité des données de ces études était hétérogène, avec un manque d'informations détaillées dans les premières études.

Le principal critère de jugement concernant la survie globale n'était pas significativement différent avec l'ajout de GAT pour la prophylaxie de la MGCH (risque de préjudice (HR) 0,88 ; IC à 95 % 0,67 à 1,15, P = 0,33).

L'incidence d'une MGCH aigüe grave ou nécessitant un traitement (stade II à IV) était significativement inférieure chez les patients ayant reçu des GAT (RR 0,68 ; IC à 95 % 0,55 à 0,85, P = 0,009 ; nombre de sujets à traiter (NST) 8). De même, l'incidence d'une MGCH aigüe grave (stade III à IV) avait significativement diminué (HR 0,53 ; IC à 95 % 0,33 à 0,85, P = 0,0005 ; NST 7) mais les données comparables étaient disponibles uniquement pour les GAT de lapin. Pour autant, les résultats regroupés des études concernant l'incidence d'une MGCH aigüe tous stades confondus (I à IV) n'indiquaient aucun avantage significatif pour le traitement à base de GAT (RR 0,89 ; IC à 95 % 0,74 à 1,06, P = 0,20).

La méta-analyse des données concernant l'incidence de la MGCH chronique globale (à la fois limitée et étendue) n'était pas possible. Toutefois, des études mentionnant une MGCH chronique étendue (uniquement les études évaluant les GAT de lapin) suggéraient une incidence plus faible de la MGCH chronique étendue alors que les autres mentionnant uniquement une MGCH chronique globale ne montraient pas d'avantage en faveur des GAT.

Les résultats regroupés concernant l'incidence de la récidive n'étaient pas significativement différents (RR 0,13 ; IC à 95 % 0,75 à 1,68, P = 0,56), de même que les résultats regroupés concernant la mortalité sans récidive (HR 0,82 ; IC à 95 % 0,55 à 1,24, P = 0,35).

En raison du manque de données comparables, nous n'avons pas pu réaliser de méta-analyse des données concernant l'incidence d'une MGCH chronique, la mortalité liée à la récidive, la survie sans progression, la qualité de vie, les évènements indésirables et la prise de la greffe.

Conclusions des auteurs

Notre revue systématique suggère que l'ajout de GAT pendant une GCSH allogénique réduit de manière significative l'incidence des stades avancés (II à IV) de la MGCH aigüe, alors que l'incidence d'une MGCH aigüe globale (stades II à IV) n'a pas beaucoup baissé. Cela indique une diminution de la gravité mais pas de l'incidence de la MGCH aigüe. Pour autant, cet effet n'a pas conduit à une amélioration significative de la survie globale, qui peut être due aux effets secondaires potentiels graves de l'immunosuppression accrue consécutivement.

De plus, des recherches ultérieures sont nécessaires pour clarifier l'effet des GAT sur l'incidence et la gravité d'une MGCH chronique et par conséquent sur tous les aspects de la qualité de vie.

A partir des données actuellement disponibles, aucune recommandation sur l'utilisation générique des GAT dans la GCSH allogénique ne peut être appuyée. Par conséquent, il est indispensable d'examiner attentivement l'utilisation de GAT basée sur l'état du patient et les facteurs de risque de la greffe.

Plain language summary

Anti-thymocyte globulins for the prevention of graft-versus-host disease in patients receiving allogeneic stem cell transplantation

Allogeneic haematopoietic (blood) stem cell transplantation (HSCT) is a potentially curative therapeutic option for a variety of malignant and some non-malignant haematological (blood-related) diseases. For this therapy, blood stem cells are transferred from a healthy person who has compatible tissue markers, so-called human leukocyte antigen (HLA) markers, to a matched recipient. Even though the donor and the recipient are matched concerning these markers, immune cells that are part of the transferred cells ('the graft') are prone to recognise tissues of the recipient ('the host') as being to some extent incompatible or foreign, which then can induce inflammation ('graft-versus-host-disease' or 'GVHD'). GVHD typically involves the skin, the gastrointestinal tract and the liver. GVHD is divided into acute and chronic forms based on the clinical features and the time of occurrence after transplantation. In order to prevent this potentially life-threatening condition, reactive immune cells can be depleted in the recipient by administering antibodies which are directed against them. These antibodies are called anti-thymocyte globulins (ATG) and are derived from animals which were immunised with human thymocytes or T-cells. Different types of ATG have been used for decades to decrease the occurrence and severity of GVHD but they bear the risk of severe side effects such as increased infection rates or the risk of disease relapse. Also, severe side effects such as allergic reactions or serum sickness with shortness of breath and fever, blood coagulation disturbances or liver failure can harm the patient during the infusion of ATG. So far, no systematic analysis of the advantages and disadvantages of the use of ATG has been done.

In this systematic review, we included six randomised controlled trials comprising 568 adult patients. In summary, we found evidence that the addition of ATG reduced the occurrence of only the severe forms (grade II to IV) of acute GVHD with a number needed to treat (NNT) of 8 concerning grade II to IV acute GVHD and a NNT of 7 concerning acute GVHD grade III to IV. This means that eight or seven patients have to be treated with ATG, respectively, in order to prevent one case of severe acute GVHD. However, neither overall survival nor the overall occurrence rate of acute GVHD was improved by the use of ATG. Moreover, we did not find a difference between ATG treated patients and those who did not receive ATG regarding relapse of the underlying disease or non-relapse mortality. The effect of ATG on quality of life after stem cell transplantation, which would be an important issue, has not been evaluated in randomised studies so far.

Résumé simplifié

Les globulines anti-thymocytes dans la prévention de la maladie du greffon contre l'hôte chez les patients recevant une greffe allogénique de cellules souches

La greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (sang) est une option thérapeutique potentiellement curative pour plusieurs maladies hématologiques (liées au sang) malignes et non malignes. Pour ce traitement, les cellules souches sanguines sont transférées d'une personne en bonne santé qui a des marqueurs tissulaires compatibles, appelés marqueurs des antigènes leucocytaires humains (ALH), vers un receveur correspondant. Même si le donneur et le receveur sont compatibles au niveau de ces marqueurs, les cellules immunitaires qui font partie des cellules transférées ('le greffon') sont enclines à reconnaître les tissus du receveur ('l'hôte') comme étant dans une certaine mesure incompatibles ou étrangers, ce qui peut par la suite induire une inflammation ('maladie du greffon contre l'hôte' ou 'MGCH'). La MGCH touche généralement la peau, le tractus gastro-intestinal et le foie. La MGCH se divise en formes aigües et chroniques basées sur les caractéristiques cliniques et l'apparition après la greffe. Afin de prévenir cette affection qui peut mettre le pronostic vital en jeu, les cellules immunitaires réactives peuvent être réduites chez le receveur en administrant des anticorps qui sont dirigés contre elles. Ces anticorps sont appelés globulines anti-thymocytes (GAT) et sont dérivés des animaux qui ont été immunisés par des thymocytes humains ou cellules-T. Différents types de GAT sont utilisés depuis des décennies pour réduire l'occurrence et la gravité de la MGCH mais ils comportent des risques liés aux effets secondaires graves comme des taux d'infection accrus ou le risque de rechute de la maladie. De plus, des effets secondaires graves tels que des réactions allergiques ou une maladie sérique avec essoufflement et fièvre, des troubles de la coagulation sanguine ou une insuffisance hépatique peuvent nuire au patient pendant la transfusion de GAT. A ce jour, aucune analyse systématique des avantages et inconvénients liés à l'utilisation des GAT n'a été effectuée.

Dans cette revue systématique, nous avons inclus six essais contrôlés randomisés totalisant 568 patients adultes. En résumé, nous avons trouvé des preuves que l'ajout de GAT réduisait uniquement l'occurrence des formes graves (stade II à IV) de la MGCH aigüe avec un nombre de sujets à traiter (NST) de 8 concernant la MGCH aigüe de stade II à IV et un NST de 7 concernant la MGCH aigüe de stade III à IV. Cela signifie que huit ou sept patients doivent respectivement être traités avec des GAT, de manière à prévenir un cas de MGCH aigüe grave. Pour autant, ni le taux de survie global, ni le taux d'occurrence global de la MGCH aigüe n'a été amélioré par l'utilisation des GAT. De plus, nous n'avons pas trouvé de différence entre les patients traités avec des GAT et ceux qui n'ont pas reçu de GAT concernant la récidive de la maladie sous-jacente ou la mortalité sans récidive. L'effet des GAT sur la qualité de vie après greffe de cellules souches, qui serait un thème important, n'a pas été évalué dans les études randomisées jusqu'à maintenant.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 30th October, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français

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