Nitazoxanide for chronic hepatitis C

  • Review
  • Intervention

Authors

  • Kristiana Nikolova,

    Corresponding author
    1. Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, Department 7812, Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, The Cochrane Hepato-Biliary Group, Copenhagen, Denmark
    • Kristiana Nikolova, The Cochrane Hepato-Biliary Group, Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, Department 7812, Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, Blegdamsvej 9, Copenhagen, DK-2100, Denmark. kristiana_nikolova@yahoo.com.

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  • Christian Gluud,

    1. Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, Department 7812, Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, The Cochrane Hepato-Biliary Group, Copenhagen, Denmark
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  • Berit Grevstad,

    1. Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, Department 7812, Copenhagen, Denmark
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  • Janus C Jakobsen

    1. Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, Department 7812, Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, The Cochrane Hepato-Biliary Group, Copenhagen, Denmark
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Abstract

Background

Hepatitis C infection is a disease of the liver caused by the hepatitis C virus. The estimated number of chronically infected people with hepatitis C virus worldwide is about 150 million people. Every year, another three to four million people acquire the infection. Chronic hepatitis C is a leading cause of liver-related mortality and morbidity. It is estimated that around 5% to 20% of people with the infection will develop liver cirrhosis, which increases the risk of hepatocellular carcinoma and liver failure. Until 2011, the combination therapy of pegylated interferon-alpha (peginterferon) and ribavirin was the approved standard treatment for chronic hepatitis C. In 2011, first-generation direct-acting antivirals have been licensed, for use in combination with peginterferon and ribavirin for treating hepatitis C virus genotype 1 infection. Nitazoxanide is another antiviral drug with broad antiviral activity and may have potential as an effective alternative, or an addition to standard treatment for the treatment of the hepatitis C virus.

Objectives

To assess the benefits and harms of nitazoxanide in people with chronic hepatitis C virus infection.

Search methods

We searched The Cochrane Hepato-Biliary Group Controlled Trials Register (last searched April 2013), The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (2013, Issue 3), MEDLINE (Ovid SP, 1948 to April 2013), EMBASE (Ovid SP, 1980 to April 2013), LILACS (1983 to April 2013), and Science Citation Index EXPANDED (ISI Web of Knowledge, 1900 to April 2013), using the search strategies and the expected time spans. We also scanned reference lists of identified studies.

We also searched ClinicalTrials.gov and the World Health Organization's International Clinical Trials Registry Platform search portal for registered trials, either completed or ongoing (April 2013).

Selection criteria

We included randomised clinical trials that examined the effects of nitazoxanide versus placebo, no intervention, or any other intervention in patients with chronic hepatitis C. We considered any co-intervention, including standard treatment, if delivered to all intervention groups of the randomised trial concerned.

Data collection and analysis

Two review authors extracted data independently. We assessed the risk of systematic errors ('bias') by evaluation of bias risk domains. We used Review Manager 5.2 for the statistical analyses of dichotomous outcome data with risk ratio (RR) and of continuous outcome data with mean difference (MD). For meta-analyses, we used a fixed-effect model and a random-effects model, along with an assessment of heterogeneity. We assessed risk of random errors ('play of chance') using trial sequential analysis. We assessed the quality of the evidence using the Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) system to present review results in 'Summary of findings' tables.

Main results

We included seven randomised clinical trials with a total of 538 participants with chronic hepatitis C. Participants were 18 years of age or older, all diagnosed with chronic hepatitis C genotype 1 or 4. All of the trials had a high risk of bias. All of the trials compared nitazoxanide with placebo or no intervention, and six out of seven of the trials included different antiviral co-interventions administered equally to all intervention groups. Only one trial, comparing nitazoxanide plus peginterferon and ribavirin versus no intervention plus peginterferon and ribavirin, provided information that there were no deaths due to any cause or due to chronic hepatitis C (100 participants, very low quality evidence). The relative effect of nitazoxanide versus placebo or no intervention on adverse events was uncertain (37 out of 179 (21%) versus 30 out of 152 (20%); RR 1.10; 95% CI 0.71 to 1.71; I2 = 65%; four trials; very low quality evidence). Nitazoxanide decreased the risk of failure to achieve sustained virological response when compared with placebo or no intervention (159 out of 290 (55%) versus 133 out of 208 (64%); RR 0.85; 95% CI 0.75 to 0.97; I2 = 0%; seven trials; low quality evidence) and also the risk of failure to achieve virological end-of-treatment response (125 out of 290 (43%) versus 110 out of 208 (53%); RR 0.81; 95% CI 0.69 to 0.96; I2 = 46%; seven trials; low quality evidence). Trial sequential analysis supported the meta-analysis result for sustained virological response, but not the meta-analysis for virological end-of-treatment response. Meta-analysis also showed that nitazoxanide did not decrease the number of participants who showed no improvement in alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase serum levels when compared with placebo or no intervention (52 out of 97 (54%) versus 47 out of 95 (49%); RR 1.09; 95% CI 0.84 to 1.42; I2 = 0%; three trials; very low quality evidence). None of the included trials assessed the effects of nitazoxanide on morbidity or on quality of life. Histological changes were only reported on a subset of three participants out of thirteen participants included in a long term-follow-up trial.

Authors' conclusions

We found very low quality, or no, evidence on nitazoxanide for clinically- or patient-relevant outcomes, such as all-cause mortality, chronic hepatitis C-related mortality, morbidity, and adverse events in participants with chronic hepatitis C genotype 1 or 4 infection. Our results of no improvement in alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase serum levels were also uncertain. No conclusion could be drawn about liver histology because of a lack of data. Our results indicate that nitazoxanide might have an effect on sustained virological response and virological end-of-treatment response. However, both results could be influenced by systematic errors because all the trials included in the review had a high risk of bias. Furthermore, only the beneficial effect on number of participants achieving sustained virological response was supported when we applied trial sequential analysis. The results on virological end-of-treatment response might, therefore, be caused by a random error. We totally lack information on the effects of nitazoxanide in participants with chronic hepatitis C genotypes 2 or 3 infection. More randomised clinical trials with a low risk of bias are needed to assess the effects of nitazoxanide for chronic hepatitis C.

Resumen

Nitazoxanida para la hepatitis C crónica

Antecedentes

La infección por hepatitis C es una enfermedad del hígado causada por el virus de la hepatitis C. El número estimado de personas con infección crónica por el virus de la hepatitis C en todo el mundo es de unos 150 millones. Cada año, otros 3 000 000 a 4 000 000 de personas contraen la infección. La hepatitis C crónica es una causa importante de morbilidad y mortalidad relacionada con el hígado. Se calcula que alrededor del 5% al 20% de los pacientes infectados desarrollará cirrosis hepática, que aumenta el riesgo de carcinoma hepatocelular y de insuficiencia hepática. Hasta 2011,la politerapia con interferón-alfa pegilado (peginterferón) y ribavirina fue el tratamiento estándar aprobado para la hepatitis C crónica. En 2011, se autorizaron los antivirales de acción directa (AAD) de primera generación, para su uso en combinación con peginterferón y ribavirina para el tratamiento de la infección por el genotipo 1 del virus de la hepatitis C. La nitazoxanida es otro fármaco antiviral con actividad antiviral amplia que puede tener potencial como una opción efectiva, o como un agregado al tratamiento estándar para el tratamiento del virus de la hepatitis C.

Objetivos

Evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales de la nitazoxanida en los pacientes con infección por virus de la hepatitis C crónica.

Métodos de búsqueda

Se hicieron búsquedas en el registro de ensayos controlados del Grupo Cochrane Hepatobiliar (Cochrane Hepato-Biliary Group) (última búsqueda abril 2013), Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL) (2013, número 3), MEDLINE (Ovid SP, 1948 hasta abril 2013), EMBASE (Ovid SP, 1980 hasta abril 2013), LILACS (1983 hasta abril 2013), y en Science Citation Index EXPANDED (ISI Web of Knowledge, 1900 hasta abril 2013), utilizando las estrategias de búsqueda y los periodos de tiempo esperados. También se revisaron las listas de referencias de los estudios identificados.

También se hicieron búsquedas de ensayos registrados, ya sea finalizados o en curso, en www.clinical trials.gov y en el portal de búsqueda de la World Health Organisation's International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) (WHO) en apps.who.int/trialsearch/Default.aspx (abril 2013).

Criterios de selección

Se incluyeron ensayos clínicos aleatorios que examinaron los efectos de la nitazoxanida versus placebo, ninguna intervención o cualquier otra intervención en pacientes con hepatitis C crónica. Se consideró cualquier cointervención, incluido el tratamiento estándar, cuando se administraba a todos los grupos de intervención de los ensayos aleatorios incluidos.

Obtención y análisis de los datos

Dos autores de la revisión extrajeron los datos de forma independiente. Se evaluó el riesgo de errores sistemáticos (“sesgo”) mediante la evaluación de los dominios del riesgo de sesgo. Se utilizó Review Manager 5.2 para los análisis estadísticos de los datos de resultado dicotómicos con el cociente de riesgos (CR) y de los datos de resultado continuos con la diferencia de medias (DM). Para los metanálisis con más de un ensayo, se utilizó un modelo de efectos fijos y un modelo de efectos aleatorios, junto con una evaluación de la heterogeneidad. Se evaluó el riesgo de errores aleatorios (“intervención del azar”) mediante el análisis secuencial de ensayos. Se evaluó la calidad de las pruebas mediante el sistema Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) para presentar los resultados de la revisión en tablas de “Resumen de los hallazgos”.

Resultados principales

Se incluyeron en la revisión siete ensayos clínicos aleatorios con un total de 538 participantes con hepatitis C crónica. Los participantes tenían 18 años de edad o más, todos diagnosticados de genotipo 1 ó 4 de la hepatitis C crónica. Todos de los ensayos presentaron un alto riesgo de sesgo. Todos los ensayos compararon nitazoxanida con placebo o ninguna intervención, y seis de siete de los ensayos también evaluaron diferentes cointervenciones antivirales administradas por igual a todos los grupos experimentales. Sólo un ensayo, que comparó nitazoxanida más peginterferón más ribavirina versus peginterferón más ribavirina, proporcionó la información de que no hubo muertes por cualquier causa o debido a la hepatitis C crónica (100 participantes, pruebas de muy baja calidad). El efecto relativo de la nitazoxanida versus placebo o ninguna intervención sobre los eventos adversos fue incierto (37 de cada 179 [21%] versus 30 de cada 152 [20%]; CR 1,10; IC del 95%: 0,71 a 1,71; I2 = 65%; cuatro ensayos; pruebas de muy baja calidad). Los metanálisis mostraron que la nitazoxanida disminuyó el riesgo de fracaso en el logro de una respuesta virológica sostenida en comparación con placebo o ninguna intervención (159 de cada 290 [55%] versus 133 de cada 208 [64%]; CR 0,85; IC del 95%: 0,75 a 0,97; I2 = 0%; siete ensayos; pruebas de baja calidad) y también el riesgo de fracaso en el logro de una respuesta virológica al final del tratamiento (125 de cada 290 [43%] versus 110 de cada 208 [53%]; CR 0,81; IC del 95%: 0,69 a 0,96; I2= 46%; siete ensayos; pruebas de baja calidad). El análisis secuencial de ensayos apoyó el resultado del metanálisis para la respuesta virológica sostenida; sin embargo, no apoyó el metanálisis para la respuesta virológica al final del tratamiento. El metanálisis también mostró que la nitazoxanida no disminuyó el número de participantes que no mostraron mejorías en los niveles séricos de alanina aminotransferasa y de aspartato aminotransferasa en comparación con placebo o ninguna intervención (52 de cada 97 [54%] versus 47 de cada 95 [49%); CR 1,09; IC del 95%: 0,84 a 1,42; I2 = 0%; tres ensayos; pruebas de muy baja calidad). Ninguno de los ensayos incluidos evaluó los efectos de la nitazoxanida sobre la morbilidad o sobre la calidad de vida. Los ensayos incluidos evaluaron sólo los datos iniciales sobre la morbilidad. Sólo se informaron cambios histológicos sobre un subgrupo de tres participantes de los trece participantes incluidos en un ensayo de seguimiento a largo plazo.

Conclusiones de los autores

Hubo pruebas de muy baja calidad, o no hubo pruebas, sobre la nitazoxanida para los resultados clínicamente relevantes o relevantes para los pacientes, como la mortalidad por cualquier causa, la mortalidad relacionada con la hepatitis C crónica, la morbilidad y los eventos adversos en los participantes con infección por genotipo 1 ó 4 de la hepatitis C crónica. Los resultados sobre los participantes que no mostraron mejorías en los niveles séricos de alanina aminotransferasa y de aspartato aminotransferasa también fueron inciertos. No se pudieron extraer conclusiones sobre la histología hepática debido a la falta de datos. Los resultados indican que la nitazoxanida podría tener un efecto en la respuesta virológica sostenida y la respuesta virológica al final del tratamiento. Sin embargo, ambos resultados podrían estar influidos por errores sistemáticos debido a que todos los ensayos incluidos en la revisión tenían un riesgo alto de sesgo. Además, sólo se encontró un apoyo al efecto beneficioso sobre el número de participantes que lograron una respuesta virológica sostenida cuando se aplicó el análisis secuencial de ensayos. Los resultados sobre la respuesta virológica al final del tratamiento pueden, por lo tanto, estar causados por un error aleatorio. Se carece de información sobre los efectos de la nitazoxanida en los participantes con infección por genotipos 2 ó 3 de la hepatitis C crónica. Se necesitan más ensayos clínicos aleatorios con un bajo riesgo de sesgo para evaluar los efectos de la nitazoxanida para la hepatitis C crónica.

Plain language summary

Nitazoxanide for chronic hepatitis C

What is chronic hepatitis C, and why is it a problem?

Hepatitis C is a virus that infects people’s liver. When an infection goes on for a long time, it is said to be ‘chronic’.

Hepatitis C is mainly transmitted between people through contact with infected blood (mostly through illegal drug use that involves needle-sharing, but possibly from mother to baby in the womb, or through having sex with an infected person).

Usually people infected with hepatitis C have no symptoms in the early stages of the infection; however, about 60% to 70% of them go on to develop severe liver-related problems which eventually lead to death. There are about 150 million people in the world with chronic hepatitis C infection and more than 350,000 of them die from this liver infection each year.

What are the treatments for chronic hepatitis C infection?

The current standard treatment for chronic hepatitis C is a combination of two medicines, pegylated interferon-alpha (interferon) and ribavirin. Interferon is not widely available globally and can have some adverse (harmful) effects. It works better on some types (genotypes) of the hepatitis C virus than others.

Nitazoxanide belongs to a class of antiviral medicines with activity against a broad range of viruses. It is the first medicine in this class to be investigated for its effect on chronic hepatitis C infection.

The purpose of this review

This Cochrane review tried to identify the benefits and harms of treating chronic hepatitis C infection with nitazoxanide.

Findings of this review

The review authors searched the medical literature up to April 2013, and identified seven relevant medical trials, with a total of 538 participants. The trials were performed in two countries, the USA and Egypt. All the trials had low numbers of participants, and the methods used in them were not of a high quality, which makes potential overestimation of benefits and underestimation of harms more likely. All the trials only included participants with chronic hepatitis C genotype (type) 1 or 4 infection.

Outcomes important to people who suffer from this infection include: death from all causes, death from chronic hepatitis C infection, how unwell you feel (morbidity), quality of life, and adverse events caused by the medicines. This review found no information, or very little low quality evidence, about the effects of nitazoxanide on any of these outcomes.

Nitazoxanide might have a beneficial effect on virus activity that can be monitored by analysis of blood samples (sustained virological response (SVR) and virological end-of-treatment response (ETR), but this is not certain. Indeed, the review authors could not draw any conclusions about the benefits or harms of nitazoxanide for people with chronic hepatitis C infection.

More randomised clinical trials of high methodological quality are needed to establish the effects of nitazoxanide in people with chronic hepatitis C.

Resumen en términos sencillos

Nitazoxanida para la hepatitis C crónica

¿Qué es la hepatitis C crónica y por qué es un problema?

La hepatitis C es un virus que infecta el hígado de las personas. Cuando una infección continúa durante mucho tiempo, se dice que es “crónica”.

La hepatitis C se transmite principalmente entre las personas a través del contacto con sangre infectada (principalmente a través del uso de drogas ilegales que incluye la posibilidad de compartir agujas, aunque posiblemente de la madre al recién nacido en el útero, o a través de las relaciones sexuales con un paciente infectado).

Generalmente los pacientes infectados por hepatitis C no tienen ningún síntoma en las primeras etapas de la infección; sin embargo, cerca del 60% al 70% de ellos luego desarrolla problemas graves relacionados con el hígado que con el tiempo dan lugar a la muerte. Hay alrededor de 150 000 000 de personas en el mundo con infección por hepatitis C crónica y más de 350 000 de las mismas mueren a causa de esta infección hepática cada año.

¿Cuáles son los tratamientos para la infección de la hepatitis C crónica?

El tratamiento estándar actual para la hepatitis C crónica es una combinación de dos fármacos, interferón-alfa pegilado (interferón) y ribavirina. El interferón no está disponible ampliamente a nivel global y puede tener algunos efectos adversos (perjudiciales). Funciona mejor en algunos tipos (genotipos) del virus de la hepatitis C que en otros.

La nitazoxanida pertenece a una clase de fármacos antivirales con actividad contra una gama amplia de virus. Es el primer fármaco de esta clase que se investiga por su efecto sobre la infección por hepatitis C crónica.

El propósito de esta revisión

Esta revisión Cochrane intentó identificar los efectos beneficiosos y perjudiciales del tratamiento de la infección por hepatitis C crónica con nitazoxanida.

Hallazgos de esta revisión

Los autores de la revisión buscaron la literatura médica hasta abril de 2013, e identificaron siete ensayos médicos relevantes, con un total de 538 participantes. Los ensayos se llevaron a cabo en dos países, los EE.UU. y Egipto. Todos los ensayos tuvieron números reducidos de participantes, y los métodos usados en los mismos no fueron de alta calidad, lo cual da lugar a una mayor probabilidad de sobrestimación de los efectos beneficiosos y de subestimación de los efectos perjudiciales. Todos los ensayos incluyeron sólo a participantes con infección por genotipo (tipo) 1 ó 4 de la hepatitis C crónica.

Los resultados importantes para las personas que sufren de esta infección incluyen: muerte por cualquier causa, muerte por infección por hepatitis C crónica, sensación de malestar (morbilidad) y eventos adversos causados por los fármacos. Esta revisión no encontró información, o encontró muy pocas pruebas de baja calidad, acerca de los efectos de la nitazoxanida en cualquiera de estos resultados.

La nitazoxanida podría tener un efecto beneficioso sobre la actividad viral que puede vigilarse mediante el análisis de las muestras de sangre (respuesta virológica sostenida y respuesta virológica al final del tratamiento, aunque no se tiene seguridad sobre lo anterior. En efecto, los revisores no pudieron establecer conclusiones acerca de los efectos beneficiosos o perjudiciales de la nitazoxanida para los pacientes con infección por hepatitis C crónica.

Se necesitan más ensayos clínicos de alta calidad para establecer los efectos de la nitazoxanida en pacientes con hepatitis C crónica.

Notas de traducción

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.