Non-steroidal antiandrogen monotherapy compared with luteinising hormone–releasing hormone agonists or surgical castration monotherapy for advanced prostate cancer

  • Review
  • Intervention

Authors

  • Frank Kunath,

    Corresponding author
    1. University of Erlangen, Department of Urology, Erlangen, Germany
    2. Medical Center - University of Freiburg, German Cochrane Centre, Freiburg, Germany
    3. Deutsche Gesellschaft für Urologie e.V., UroEvidence, Düsseldorf, Berlin, Germany
    • Frank Kunath, Department of Urology, University of Erlangen, Krankenhausstrasse 12, Erlangen, 91054, Germany. frank.kunath@uk-erlangen.de.

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  • Henrik R Grobe,

    1. University Medical Center Freiburg, Department of General and Visceral Surgery & German Cochrane Centre, Freiburg, Germany
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  • Gerta Rücker,

    1. Medical Center - University of Freiburg, Center for Medical Biometry and Medical Informatics, Freiburg, Germany
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  • Edith Motschall,

    1. Medical Center - University of Freiburg, Center for Medical Biometry and Medical Informatics, Freiburg, Germany
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  • Gerd Antes,

    1. Institute of Medical Biometry and Medical Informatics, University Medical Center Freiburg, German Cochrane Centre, Freiburg, Germany
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  • Philipp Dahm,

    1. University of Florida, Department of Urology, Gainesville, Florida, USA
    2. Malcom Randall Veterans Affairs Medical Center, Gainesville, Florida, USA
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  • Bernd Wullich,

    1. University of Erlangen, Department of Urology, Erlangen, Germany
    2. Deutsche Gesellschaft für Urologie e.V., UroEvidence, Düsseldorf, Berlin, Germany
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  • Joerg J Meerpohl

    1. Medical Center - University of Freiburg, German Cochrane Centre, Freiburg, Germany
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Abstract

Background

Non-steroidal antiandrogens and castration are the main therapy options for advanced stages of prostate cancer. However, debate regarding the value of these treatment options continues.

Objectives

To assess the effects of non-steroidal antiandrogen monotherapy compared with luteinising hormone–releasing hormone agonists or surgical castration monotherapy for treating advanced stages of prostate cancer.

Search methods

We searched the Cochrane Prostatic Diseases and Urologic Cancers Group Specialized Register (PROSTATE), the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE, EMBASE, Web of Science with Conference Proceedings, three trial registries and abstracts from three major conferences to 23 December 2013, together with reference lists, and contacted selected experts in the field and manufacturers.

Selection criteria

We included randomised controlled trials comparing non-steroidal antiandrogen monotherapy with medical or surgical castration monotherapy for men in advanced stages of prostate cancer.

Data collection and analysis

One review author screened all titles and abstracts; only citations that were clearly irrelevant were excluded at this stage. Then, two review authors independently examined full-text reports, identified relevant studies, assessed the eligibility of studies for inclusion, assessed trial quality and extracted data. We contacted the study authors to request additional information. We used Review Manager 5 for data synthesis and used the fixed-effect model for heterogeneity less than 50%; we used the random-effects model for substantial or considerable heterogeneity.

Main results

Eleven studies involving 3060 randomly assigned participants were included in this review. The quality of evidence is hampered by risk of bias. Use of non-steroidal antiandrogens decreased overall survival (hazard ratio (HR) 1.24, 95% confidence interval (CI) 1.05 to 1.48, six studies, 2712 participants) and increased clinical progression (one year: risk ratio (RR) 1.25, 95% CI 1.08 to 1.45, five studies, 2067 participants; 70 weeks: RR 1.26, 95% CI 1.08 to 1.45, six studies, 2373 participants; two years: RR 1.14, 95% CI 1.04 to 1.25, three studies, 1336 participants), as well as treatment failure (one year: RR 1.19, 95% CI 1.02 to 1.38, four studies, 1539 participants; 70 weeks: RR 1.27, 95% CI 1.05 to 1.52, five studies, 1845 participants; two years: RR 1.14, 95% CI 1.05 to 1.24, two studies, 808 participants), compared with medical or surgical castration. The quality of evidence for overall survival, clinical progression and treatment failure was rated as moderate according to GRADE. Predefined subgroup analyses showed that use of non-steroidal antiandrogens, compared with castration, was less favourable for overall survival, clinical progression (at one year, 70 weeks, two years) and treatment failure (at one year, 70 weeks, two years) in men with metastatic disease. Use of non-steroidal antiandrogens also increased the risk for treatment discontinuation due to adverse events (RR 1.82, 95% CI 1.13 to 2.94, eight studies, 1559 participants), including events such as breast pain (RR 22.97, 95% CI 14.79 to 35.67, eight studies, 2670 participants), gynaecomastia (RR 8.43, 95% CI 3.19 to 22.28, nine studies, 2774 participants) and asthenia (RR 1.77, 95% CI 1.36 to 2.31, five studies, 2073 participants). The risk of other adverse events, such as hot flashes (RR 0.23, 95% CI 0.19 to 0.27, nine studies, 2774 participants), haemorrhage (RR 0.07, 95% CI 0.01 to 0.54, two studies, 546 participants), nocturia (RR 0.38, 95% CI 0.20 to 0.69, one study, 480 participants), fatigue (RR 0.52, 95% CI 0.31 to 0.88, one study, 51 participants), loss of sexual interest (RR 0.50, 95% CI 0.30 to 0.83, one study, 51 participants) and urinary frequency (RR 0.22, 95% CI 0.11 to 0.47, one study, 480 participants) was decreased when non-steroidal antiandrogens were used. The quality of evidence for breast pain, gynaecomastia and hot flashes was rated as moderate according to GRADE. The effects of non-steroidal antiandrogens on cancer-specific survival and biochemical progression remained unclear.

Authors' conclusions

Currently available evidence suggests that use of non-steroidal antiandrogen monotherapy compared with medical or surgical castration monotherapy for advanced prostate cancer is less effective in terms of overall survival, clinical progression, treatment failure and treatment discontinuation due to adverse events. Evidence quality was rated as moderate according to GRADE. Further research is likely to have an important impact on results for patients with advanced but non-metastatic prostate cancer treated with non-steroidal antiandrogen monotherapy. However, we believe that research is likely not necessary on non-steroidal antiandrogen monotherapy for men with metastatic prostate cancer. Only high-quality, randomised controlled trials with long-term follow-up should be conducted. If further research is planned to investigate biochemical progression, studies with standardised follow-up schedules using measurements of prostate-specific antigen based on current guidelines should be conducted.

Zusammenfassung

Nicht-steroidale Antiandrogen-Monotherapie im Vergleich zur Monotherapie mit Luteinisierenden Hormon Releasing-Hormon-Agonisten oder chirurgischer Kastration beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom

Hintergrund

Nicht-steroidale Antiandrogene und Kastration sind die Haupttherapiemöglichkeiten beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom. Die Debatte bezüglich des Nutzens dieser beiden Behandlungsmöglichkeiten wird jedoch fortgeführt.

Ziele

Die Wirkungen der nicht-steroidalen Antiandrogen-Monotherapie mit denen der Monotherapie mit Luteinisierenden Hormon Releasing-Hormon-Agonisten oder chirurgischer Kastration zur Behandlung fortgeschrittener Stadien des Prostatakarzinoms miteinander zu vergleichen.

Literatursuche

Wir haben das Cochrane Prostatic Diseases and Urologic Cancers Group Specialized Register (PROSTATE), das Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE, EMBASE, Web of Science mit Konferenzbeiträgen, drei klinische Studienregister, die Abstracts von drei wichtigen Konferenzen und die Referenzlisten bis zum 23. Dezember 2013 durchsucht. Zudem wurden ausgewählte Experten und Hersteller in diesem Bereich kontaktiert.

Auswahlkriterien

Wir haben randomisierte Studien eingeschlossen, welche die nicht-steroidale Antiandrogen-Monotherapie mit der Monotherapie der medikamentösen oder chirurgischen Kastration für Männer mit fortgeschrittenem Stadium des Prostatakarzinoms miteinander vergleichen.

Datenerhebung und -analyse

Ein Review-Autor hat alle Titel und Abstracts durchgesehen. Lediglich Zitate, die eindeutig nicht relevant waren, wurden in diesem Schritt ausgeschlossen. Danach haben zwei Review-Autoren unabhängig voneinander in einem weiteren Schritt die Volltexte gelesen, relevante Studien identifiziert, die Studien hinsichtlich der Einschlusskriterien überprüft, die Studienqualität evaluiert und die Daten extrahiert. Wir haben die Autoren der Studien kontaktiert, um zusätzliche Informationen anzufordern. Wir haben den Review Manager 5 für die Datensynthese verwendet. Es wurde das Fixed-Effect-Model zur Evaluation der Heterogenität kleiner als 50% benutzt, und das Random-effect-Model für Studien mit substanzieller oder beträchtlicher Heterogenität.

Wesentliche Ergebnisse

Elf Studien mit 3.060 in die Behandlungsgruppen randomisierten Patienten wurden in diese Übersichtsarbeit eingeschlossen. Die Evidenzqualität ist beeinträchtigt durch ein Risiko für Bias. Die Verwendung von nicht-steroidalen Antiandrogenen verringerte das Gesamtüberleben (Hazardratio (HR) 1,24, 95% Konfidenzintervall (CI) 1,05 bis 1,48, sechs Studien, 2.712 Teilnehmer) und erhöhte die klinische Progression (ein Jahr: Risikoverhältnis (RR) 1,25, 95% CI 1,08 bis 1,45, fünf Studien, 2.067 Teilnehmer; 70 Wochen: RR 1,26, 95% CI 1,08 bis 1,45, 6 Studien, 2.373 Teilnehmer; 2 Jahre: RR 1,14, 95% CI 1,04 bis 1,25, 3 Studien, 1.336 Teilnehmer) sowie das Therapieversagen (1 Jahr: RR 1,19, 95% CI 1,02 bis 1,38, 4 Studien, 1.539 Teilnehmer; 70 Wochen: RR 1,27, 95% CI 1,05 bis 1,52, 5 Studien, 1.845 Teilnehmer; 2 Jahre: RR 1,14, 95% CI 1,05 bis 1,24, 2 Studien, 808 Teilnehmer) verglichen mit der medikamentösen oder chirurgischen Kastration. Die Qualität der Evidenz für das Gesamtüberleben, die klinische Progression und das Therapieversagen wurde nach GRADE als moderat bewertet. Die vordefinierte Subgruppenanalyse zeigte, dass der Einsatz von nicht-steroidalen Antiandrogenen, verglichen mit der Kastration, weniger günstig war bezogen auf das Gesamtüberleben, die klinische Progression und das Therapieversagen bei Männern mit metastasierter Erkrankung (nach 1 Jahr, 70 Wochen, 2 Jahren). Die Verwendung von nicht-steroidalen Antiandrogenen erhöhte außerdem das Risiko für den Therapieabbruch aufgrund von unerwünschten Wirkungen (RR 1,82, 95% CI 1,13 bis 2,94, 8 Studien, 1.559 Teilnehmer), einschließlich Brustschmerzen (RR 22,97, 95% CI 14,79 bis 35,67, acht Studien, 2.670 Teilnehmer), Gynäkomastie (RR 8,43, 95% CI 3,19 bis 22,28, 9 Studien, 2.774 Teilnehmer) und Asthenie (RR 1,77, 95% CI 1,36 bis 2,31, 5 Studien, 2.073 Teilnehmer). Das Risiko von anderen unerwünschten Ereignissen, wie Hitzewallungen (RR 0,23, 95% CI 0,19 bis 0,27, 9 Studien, 2.774 Teilnehmer), Blutungen (RR 0,07, 95% CI 0,01 bis 0,54, 2 Studien, 546 Teilnehmer), Nykturie (RR 0,38, 95% CI 0,20 bis 0,69, 1 Studie, 480 Teilnehmer), Müdigkeit (RR 0,52, 95% CI 0,31 bis 0,88, 1 Studie, 51 Teilnehmer), Verlust des sexuellen Interesses (RR 0,50, 95% CI 0,30 bis 0,83, 1 Studie, 51 Teilnehmer) und häufiger Harndrang (RR 0,22, 95% CI 0,11 bis 0,47, 1 Studie, 480 Teilnehmer) waren vermindert, wenn nicht-steroidale Antiandrogene verwendet wurden. Die Qualität der Evidenz für Brustschmerzen, Gynäkomastie und Hitzewallungen wurde nach GRADE als moderat bewertet. Die Wirkung der nicht-steroidalen Antiandrogene bezogen auf das krebsspezifische Überleben und die biochemische Progression verbleibt unklar.

Schlussfolgerungen der Autoren

Die derzeit verfügbare Evidenz deutet darauf hin, dass der Einsatz der nicht-steroidalen Antiandrogen-Monotherapie im Vergleich zur Monotherapie mit medikamentöser oder chirurgischer Kastration beim fortgeschrittenem Prostatakarzinom bezüglich Gesamtüberleben, klinischer Progression, Therapieversagen und Behandlungsabbruch aufgrund von unerwünschten Ereignissen weniger effektiv ist. Die Evidenzqualität wurde nach GRADE als moderat bewertet. Weitere Forschung wird voraussichtlich einen wichtigen Einfluss auf die Ergebnisse für Patienten mit fortgeschrittenem nicht-metastasiertem Prostatakarzinom haben, die mit nicht-steroidaler Antiandrogener-Monotherapie behandelt werden. Wir glauben jedoch, dass weitere Forschung für nicht-steroidale Antiandrogen-Monotherapie bei Männern mit metastasiertem Prostatakarzinom nicht notwendig ist. Nur qualitativ hochwertige, randomisierte kontrollierte Studien mit Langzeit-Nachbeobachtung sollten durchgeführt werden. Wenn weitere Forschung zur Untersuchung der biochemischen Progression geplant ist, sollten Studien durchgeführt werden, welche eine standardisierte Nachbeobachtung haben und leitliniengerechte Messungen des Prostata-spezifische Antigens nutzen.

Anmerkungen zur Übersetzung

Übersetzt von Stefanie Schmidt, Deutsche Gesellschaft für Urologie und Frank Kunath, Universitätsklinikum Erlangen

Plain language summary

Androgen suppression monotherapy for treatment of advanced prostate cancer

Review question

We reviewed the evidence on the effects of androgen suppression monotherapies (non-steroidal antiandrogens compared with medical or surgical castration monotherapy) in men with advanced prostate cancer.

Background

Prostate cancer is among the top six most lethal cancers, and treatment implies a high disease burden for patients. An advanced prostate cancer has spread outside the prostate gland or has metastasised to lymph nodes, bones and/or other areas. Currently no curative therapy for advanced prostate cancer is known, although androgen suppression therapy is commonly used to treat the disease at this stage. We wanted to discover the effects of androgen suppression monotherapies in the treatment of patients in advanced stages of prostate cancer.

Study characteristics

The evidence is current to December 2013. We included 11 studies involving 3060 randomly assigned participants at advanced stages of prostate cancer. The follow-up period of participants ranged from six months to six years. In seven studies, authors reported possible conflicts of interest. In three studies, no conflicts of interest were declared. In one study, authors reported that they had received an educational grant from the sponsor, who had no role in any aspect of analysis or data interpretation.

Key results

Use of non-steroidal antiandrogens decreased overall survival and increased clinical progression and treatment failure. Subgroup analyses showed that non-steroidal antiandrogens, compared with castration, were less favourable for overall survival, for clinical progression and for treatment failure in men with metastatic disease. Participants receiving antiandrogens were also more likely to stop treatment as the result of side effects. The risk of suffering breast pain, enlargement of breast tissue or symptoms of physical weakness was also increased with non-steroidal antiandrogens. The risks of feeling intense heat with sweating and rapid heartbeat and of bleeding, the need to get up in the night to urinate, loss of sexual interest, extreme tiredness and the need to urinate more often than usual were increased with castration. No difference was noted for other side effects. The effect of non-steroidal antiandrogens on cancer-specific survival and biochemical progression remained unclear.

Quality of the evidence

Included studies were poorly conducted, and the quality of evidence was rated as moderate. This means that further research is likely to have an important impact on our confidence in the accuracy of results.