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Intervention Review

Tiotropium versus placebo for chronic obstructive pulmonary disease

  1. Charlotta Karner1,*,
  2. Jimmy Chong2,
  3. Phillippa Poole3

Editorial Group: Cochrane Airways Group

Published Online: 11 JUL 2012

Assessed as up-to-date: 9 FEB 2012

DOI: 10.1002/14651858.CD009285.pub2


How to Cite

Karner C, Chong J, Poole P. Tiotropium versus placebo for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 7. Art. No.: CD009285. DOI: 10.1002/14651858.CD009285.pub2.

Author Information

  1. 1

    BMJ Group, BMJ Evidence Centre, London, UK

  2. 2

    Tauranga Hospital, Tauranga, New Zealand

  3. 3

    University of Auckland, Department of Medicine, Auckland, New Zealand

*Charlotta Karner, BMJ Evidence Centre, BMJ Group, Tavistock Square, London, WC1H 9JR, UK. ckarner@bmjgroup.com.

Publication History

  1. Publication Status: Edited (no change to conclusions)
  2. Published Online: 11 JUL 2012

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Abstract

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Background

Tiotropium is an anticholinergic agent which has gained widespread acceptance as a once daily maintenance therapy for symptoms and exacerbations of stable chronic obstructive pulmonary disease (COPD). In the past few years there have been several systematic reviews of the efficacy of tiotropium, however, several new trials have compared tiotropium treatment with placebo, including those of a soft mist inhaler, making an update necessary.

Objectives

To evaluate data from randomised controlled trials (RCTs) comparing the efficacy of tiotropium and placebo in patients with COPD, upon clinically important endpoints.

Search methods

We searched the Cochrane Airways Group's Specialised Register of Trials (CAGR) and ClinicalTrials.gov up to February 2012.

Selection criteria

We included parallel group RCTs of three months or longer comparing treatment with tiotropium against placebo for patients with COPD.

Data collection and analysis

Two review authors independently assessed studies for inclusion and then extracted data on study quality and the outcome results. We contacted study authors and trial sponsors for additional information, and collected information on adverse effects from all trials. We analysed the data using Cochrane Review Manager 5, RevMan 5.1.

Main results

This review included 22 studies of good methodological quality that had enrolled 23,309 participants with COPD. The studies used similar designs, however, the duration varied from three months to four years. In 19 of the studies, 18 μg tiotropium once daily via the Handihaler dry powder inhaler was evaluated, and in three studies, 5 or 10 μg tiotropium once daily via the Respimat soft mist inhaler was evaluated. Compared to placebo, tiotropium treatment significantly improved the mean quality of life (mean difference (MD) -2.89; 95% confidence interval (CI) -3.35 to -2.44), increased the number of participants with a clinically significant improvement (odds ratio (OR) 1.52; 95% CI 1.38 to 1.68), and reduced the number of participants with a clinically significant deterioration (OR 0.65; 95% CI 0.59 to 0.72) in quality of life (measured by the St George's Respiratory Questionnaire (SGRQ)). Tiotropium treatment significantly reduced the number of participants suffering from exacerbations (OR 0.78; 95% CI 0.70 to 0.87). This corresponds to a need to treat 16 patients (95% CI 10 to 36) with tiotropium for a year in order to avoid one additional patient suffering exacerbations, based on the average placebo event rate of 44% from one-year studies. Tiotropium treatment led to fewer hospitalisations due to exacerbations (OR 0.85; 95% CI 0.72 to 1.00), but there was no statistically significant difference in all-cause hospitalisations (OR 1.00; 95% CI 0.88 to 1.13) or non-fatal serious adverse events (OR 1.03; 95% CI 0.97 to 1.10). Additionally, there was no statistically significant difference in all-cause mortality between the tiotropium and placebo groups (Peto OR 0.98; 95% CI 0.86 to 1.11). However, subgroup analysis found a significant difference between the studies using a dry powder inhaler and those with a soft mist inhaler (test for subgroup differences: P = 0.01). With the dry powder inhaler there were fewer deaths in the tiotropium group (Peto OR 0.92; 95% CI 0.80 to 1.05) than in the placebo group (yearly rate 2.8%), but with the soft mist inhaler there were significantly more deaths in the tiotropium group (Peto OR 1.47; 95% CI 1.04 to 2.08) than in the placebo group (yearly rate 1.8%). It is noted that the rates of patients discontinuing study treatment were uneven, with significantly fewer participants withdrawing from tiotropium treatment than from placebo treatment (OR 0.66; 95% CI 0.59 to 0.73). Participants on tiotropium had improved lung function at the end of the study compared with those on placebo (trough forced expiratory volume in one second (FEV1) MD 118.92 mL; 95% CI 113.07 to 124.77).

Authors' conclusions

This review shows that tiotropium treatment was associated with a significant improvement in patients' quality of life and it reduced the risk of exacerbations, with a number needed to treat to benefit (NNTB) of 16 to prevent one exacerbation. Tiotropium also reduced exacerbations leading to hospitalisation but no significant difference was found for hospitalisation of any cause or mortality. Thus, tiotropium appears to be a reasonable choice for the management of patients with stable COPD, as proposed in guidelines. The review however, shows that tiotropium delivered via the Respimat soft mist inhaler was associated with a significantly increased risk of mortality compared with placebo, which calls for caution with this device whilst awaiting the results of an ongoing head-to-head trial comparing tiotropium delivery devices and doses.

 

Plain language summary

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Tiotropium for managing COPD

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a lung disease which includes the conditions, chronic bronchitis and emphysema. It is caused by smoking or inhaled dust, which leads to blockage or narrowing of the airways. The symptoms include breathlessness and a chronic cough. Tiotropium is an inhaled medication that helps widen the airways (bronchodilator) for up to 24 hours, and is used to manage persistent symptoms of COPD.

We found 22 studies including 23,309 participants, comparing the long-term effectiveness and side effects of tiotropium and placebo. Compared with placebo, tiotropium treatment led to an improvement in quality of life, fewer people had an exacerbation (worsening of COPD symptoms), or exacerbations leading to hospital admissions. The number of people that needed to be treated for a year, for one person to avoid one additional exacerbation was 16 (95% confidence interval (CI) 10 to 36). We found no statistically significant difference between the tiotropium and placebo groups in terms of the number of hospital admissions for any cause, serious adverse events or deaths during the studies. However, when we divided the data depending on whether a dry powder inhaler or a soft mist inhaler was used in the studies, these two subgroups were significantly different. With the dry powder inhaler there were fewer deaths in the tiotropium group than in the placebo group, whereas with the soft mist inhaler there were significantly more deaths in the tiotropium group than in the placebo group. Also, there was a larger number of participants that stopped study medication early in the placebo group than in the tiotropium group.

This review shows that treatment with tiotropium improves patients' quality of life, and reduces the risk of exacerbations, including exacerbations leading to hospitalisation. But tiotropium does not reduce hospitalisations for all causes or the number of deaths. Based on the evidence in this review, tiotropium appears to be a reasonable treatment choice for patients with stable COPD. However, the review also shows that tiotropium delivered via the Respimat soft mist inhaler is associated with an increased risk of death, which calls for both caution and further investigation.

 

Résumé

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Tiotropium versus placebo pour traiter une broncho-pneumopathie chronique obstructive

Contexte

Le tiotropium est un anticholinergique qui est désormais largement accepté en tant que traitement de maintien quotidien pour les symptômes et les exacerbations d'une broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO). Dans le passé, il y a eu plusieurs revues systématiques sur l'efficacité du tiotropium, pour autant, plusieurs nouveaux essais ont comparé le tiotropium à un placebo, y compris ceux avec un inhalateur en aérosol, ce qui rend une mise à jour nécessaire.

Objectifs

Évaluer les données des essais contrôlés randomisés (ECR) comparant l'efficacité du tiotropium et d'un placebo chez les patients souffrant d'une BPCO, selon des critères importants sur le plan clinique.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre spécialisé des essais du groupe Cochrane sur les voies respiratoires (CAGR) et dans clinicaltrials.gov jusqu'à février 2012.

Critères de sélection

Nous avons inclus des ECR en groupes parallèles d'une durée de trois mois ou plus comparant le traitement avec tiotropium et un placebo chez les patients atteints d'une BPCO.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de la revue ont évalué de manière indépendante les essais à inclure et ont ensuite extrait les données sur la qualité des essais et les résultats. Nous avons contacté les auteurs et les sponsors des essais pour obtenir des informations complémentaires, et avons collecté des informations sur les effets indésirables de l'ensemble des essais. Nous avons analysé les données à l'aide de Cochrane Review Manager 5, RevMan 5.1.

Résultats Principaux

Cette revue comprenait 22 études d'une qualité méthodologique satisfaisante qui totalisaient 23 309 participants souffrant d'une BPCO. Les études utilisaient des plans similaires, toutefois, la durée variait de trois mois à quatre ans. Dans 19 études, une dose quotidienne de 18 μg de tiotropium via l'inhalateur à poudre sèche Handihaler a été évaluée, et dans trois études, une dose quotidienne de 5 ou 10 μg de tiotropium via l'inhalateur en aérosol Respimat a été évaluée. Par rapport au placebo, le traitement au tiotropium a considérablement amélioré la qualité de vie moyenne (différence moyenne (DM) -2,89 ; intervalle de confiance (IC) à 95 % -3,35 à -2,44), augmenté le nombre de participants présentant une amélioration significative sur le plan clinique (rapport de cotes (OR) 1,52 ; IC à 95 % 1,38 à 1,68) et diminué le nombre de participants présentant une détérioration significative sur le plan clinique (OR 0,65 ; IC à 95 % 0,59 à 0,72) de la qualité de vie (mesurée par le questionnaire respiratoire St George (SGRQ)). Le traitement au tiotropium a considérablement réduit le nombre de participants souffrant d'exacerbations (OR 0,78 ; IC à 95 % 0,70 à 0,87). Cela correspond à une nécessité de traiter 16 patients (IC à 95 % 10 à 36) avec du tiotropium pendant un an afin d'éviter qu'un autre patient souffre d'exacerbations, en se basant sur le taux d'évènements moyen sous placebo de 44 % des études sur un an. Le traitement avec tiotropium a conduit à moins d'hospitalisations dues aux exacerbations (OR 0,85 ; IC à 95 % 0,72 à 1,00), mais il n'y avait aucune différence significative en termes statistiques dans les hospitalisations toutes causes confondues (OR 1,00 ; IC à 95 % 0,88 à 1,13) ou dans les évènements indésirables graves non mortels (OR 1,03 ; IC à 95 % 0,97 à 1,10). De plus, il n'y avait aucune différence significative sur le plan statistique dans la mortalité toutes causes entre les groupes sous tiotropium et les groupes sous placebo (OR Peto 0,98 ; IC à 95 % 0,86 à 1,11). Pour autant, l'analyse en sous-groupe a démontré une importante différence entre les études utilisant un inhalateur à poudre sèche et celles utilisant un inhalateur en aérosol (test pour les différences en sous-groupes : P = 0.01). Avec l'inhalateur à poudre sèche, il y avait moins de décès dans le groupe sous tiotropium (OR Peto 0,92 ; IC à 95 % 0,80 à 1,05) que dans le groupe sous placebo (taux annuel 2,8 %), mais avec l'inhalateur en aérosol, il y avait sensiblement plus de décès dans le groupe sous tiotropium (OR Peto 1,47 ; IC à 95 % 1,04 à 2,08) que dans le groupe sous placebo (taux annuel 1,8 %). On a remarqué que les taux de patients qui interrompaient le traitement de l'étude étaient irréguliers, avec bien moins de participants se retirant du traitement avec tiotropium qu'avec le traitement avec placebo (OR 0,66 ; IC à 95 % 0,59 à 0,73). Les participants sous tiotropium avaient une meilleure fonction pulmonaire à la fin de l'étude par rapport à ceux sous placebo (via le volume maximal expiratoire seconde (FEV1) MD 118.92 ml ; IC à 95 % 113,07 à 124,77).

Conclusions des auteurs

Cette revue montre que le traitement avec tiotropium était associé à une amélioration significative de la qualité de vie des patients et qu'il a réduit le risque d'exacerbations, avec un nombre de sujets à traiter pour observer un bénéfice du traitement (NSTb) de 16 pour prévenir une exacerbation. Le tiotropium a également réduit les exacerbations entraînant une hospitalisation mais aucune différence significative n'a été observée pour l'hospitalisation en raison d'autres causes ou la mortalité. Ainsi, le tiotropium semble être une option raisonnable dans la prise en charge des patients atteints d'une BPCO stable, comme le proposent les directives. La revue montre cependant que le tiotropium administré via l'inhalateur Respimat était associé à un risque bien plus important de mortalité par rapport à un placebo, ce qui réclame de l'attention avec ce dispositif tout en attendant les résultats d'un essai en cours comparant les dispositifs d'administration et les dosages de tiotropium.

 

Résumé simplifié

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Tiotropium versus placebo pour traiter une broncho-pneumopathie chronique obstructive

Le tiotropium pour traiter une BPCO

La broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) est une maladie pulmonaire qui inclut les affections, la bronchite chronique et l'emphysème. Elle est causée par le tabagisme ou l'inhalation de poussière, qui entraîne un blocage ou un rétrécissement des voies aériennes. Parmi les symptômes, on compte l'essoufflement et une toux chronique. Le tiotropium est un médicament inhalé qui permet d'élargir les voies aériennes (bronchodilatateur) pendant 24 heures maximum, il est utilisé pour traiter les symptômes persistants de la BPCO.

Nous avons trouvé 22 études totalisant 23 309 patients, comparant l'efficacité à long terme et les effets secondaires du tiotropium et d'un placebo. Comparé à un placebo, le traitement au tiotropium a conduit à une amélioration de la qualité de vie, moins de personnes ont eu une exacerbation (aggravation des symptômes de la BPCO) ou des exacerbations entraînant des hospitalisations. Le nombre de personnes devant être traitées pendant un an, pour une personne afin d'éviter une nouvelle exacerbation était de 16 (intervalle de confiance (IC) à 95 % 10 à 36). Nous n'avons découvert aucune différence significative sur le plan statistique entre les groupes sous tiotropium et sous placebo en termes du nombre d'hospitalisation pour quelque cause que ce soit, des effets indésirables graves ou des décès au cours des études. Pour autant, lorsque nous avons divisé les données en fonction de l'utilisation dans les études d'un inhalateur avec poudre sèche ou un inhalateur en aérosol, ces deux sous-groupes étaient très différents. Avec l'inhalateur à poudre sèche, il y avait moins de décès dans le groupe sous tiotropium que dans le groupe sous placebo, alors qu'avec l'inhalateur en aérosol, il y avait beaucoup plus de décès dans le groupe sous tiotropium que dans le groupe sous placebo. De plus, à l'inverse du groupe sous tiotropium, dans le groupe sous placebo un nombre plus important de participants ont arrêté la médication très tôt.

Cette revue montre que le traitement avec tiotropium améliore la qualité de vie des patients et diminue le risque d'exacerbations, y compris les exacerbations menant à une hospitalisation. Mais le tiotropium ne diminue pas les hospitalisations pour toutes les causes ou le nombre de décès. En se basant sur les données de cette revue, le tiotropium semble être une option thérapeutique raisonnable pour les patients avec une BPCO. Toutefois, la revue montre également que le tiotropium administré par l'inhalateur Respimat est associé à un risque accru de décès, ce qui réclame à la fois de l'attention et des investigations ultérieures.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 11th June, 2013
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français