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Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) for stroke recovery

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Authors


Abstract

Background

Stroke is the major cause of adult disability. Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) have been used for many years to manage depression. Recently, small trials have demonstrated that SSRIs might improve recovery after stroke, even in people who are not depressed. Systematic reviews and meta-analyses are the least biased way to bring together data from several trials. Given the promising effect of SSRIs on stroke recovery seen in small trials, a systematic review and meta-analysis is needed.

Objectives

To determine whether SSRIs improve recovery after stroke, and whether treatment with SSRIs was associated with adverse effects.

Search methods

We searched the Cochrane Stroke Group Trials Register (August 2011), Cochrane Depression Anxiety and Neurosis Group Trials Register (November 2011), Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The Cochrane Library 2011, Issue 8), MEDLINE (from 1948 to August 2011), EMBASE (from 1980 to August 2011), CINAHL (from 1982 to August 2011), AMED (Allied and Complementary Medicine) (from 1985 to August 2011), PsycINFO (from 1967 to August 2011) and PsycBITE (Pyschological Database for Brain Impairment Treatment Efficacy) (March 2012). To identify further published, unpublished and ongoing trials we searched trials registers, pharmaceutical websites, reference lists, contacted experts and performed citation tracking of included studies.

Selection criteria

We included randomised controlled trials that recruited stroke survivors (ischaemic or haemorrhagic) at any time within the first year. The intervention was any SSRI, given at any dose, for any period. We excluded drugs with mixed pharmacological effects. The comparator was usual care or placebo. In order to be included, trials had to collect data on at least one of our primary (dependence and disability) or secondary (impairments, depression, anxiety, quality of life, fatigue, healthcare cost, death, adverse events and leaving the trial early) outcomes.

Data collection and analysis

We extracted data on demographics, type of stroke, time since stroke, our primary and secondary outcomes, and sources of bias. For trials in English, two review authors independently extracted data. For Chinese papers, one review author extracted data. We used standardised mean differences (SMD) to estimate treatment effects for continuous variables, and risk ratios (RR) for dichotomous effects, with their 95% confidence intervals (CIs).

Main results

We identified 56 completed trials of SSRI versus control, of which 52 trials (4060 participants) provided data for meta-analysis. There were statistically significant benefits of SSRI on both of the primary outcomes: RR for reducing dependency at the end of treatment was 0.81 (95% CI 0.68 to 0.97) based on one trial, and for disability score, the SMD was 0.92 (95% CI 0.62 to 1.23) (22 trials involving 1310 participants) with high heterogeneity between trials (I2 = 85%; P < 0.0001). For neurological deficit, depression and anxiety, there were statistically significant benefits of SSRIs. For neurological deficit score, the SMD was -1.00 (95% CI -1.26 to -0.75) (29 trials involving 2011 participants) with high heterogeneity between trials (I2 = 86%; P < 0.00001). For dichotomous depression scores, the RR was 0.43 (95% CI 0.24 to 0.77) (eight trials involving 771 participants) with high heterogeneity between trials (I2 = 77%; P < 0.0001). For continuous depression scores, the SMD was -1.91 (95% CI -2.34 to -1.48) (39 trials involving 2728 participants) with high heterogeneity between trials (I2 = 95%; P < 0.00001). For anxiety, the SMD was -0.77 (95% CI -1.52 to -0.02) (eight trials involving 413 participants) with high heterogeneity between trials (I2 = 92%; P < 0.00001). There was no statistically significant benefit of SSRI on cognition, death, motor deficits and leaving the trial early. For cognition, the SMD was 0.32 (95% CI -0.23 to 0.86), (seven trials involving 425 participants) with high heterogeneity between trials (I2 = 86%; P < 0.00001). The RR for death was 0.76 (95% CI 0.34 to 1.70) (46 trials involving 3344 participants) with no heterogeneity between trials (I2 = 0%; P = 0.85). For motor deficits, the SMD was -0.33 (95% CI -1.22 to 0.56) (two trials involving 145 participants). The RR for leaving the trial early was 1.02 (95% CI 0.86 to 1.21) in favour of control, with no heterogeneity between trials. There was a non-significant excess of seizures (RR 2.67; 95% CI 0.61 to 11.63) (seven trials involving 444 participants), a non-significant excess of gastrointestinal side effects (RR 1.90; 95% CI 0.94 to 3.85) (14 trials involving 902 participants) and a non-significant excess of bleeding (RR 1.63; 95% CI 0.20 to 13.05) (two trials involving 249 participants) in those allocated SSRIs. Data were not available on quality of life, fatigue or healthcare costs.

There was no clear evidence from subgroup analyses that one SSRI was consistently superior to another, or that time since stroke or depression at baseline had a major influence on effect sizes. Sensitivity analyses suggested that effect sizes were smaller when we excluded trials at high or unclear risk of bias.

Only eight trials provided data on outcomes after treatment had been completed; the effect sizes were generally in favour of SSRIs but CIs were wide.

Authors' conclusions

SSRIs appeared to improve dependence, disability, neurological impairment, anxiety and depression after stroke, but there was heterogeneity between trials and methodological limitations in a substantial proportion of the trials. Large, well-designed trials are now needed to determine whether SSRIs should be given routinely to patients with stroke.

Résumé scientifique

Inhibiteurs sélectifs de la capture de la sérotonine (ISRS) après un AVC

Contexte

L'accident vasculaire cérébral est une cause majeure d'invalidité chez l'adulte. Les inhibiteurs sélectifs de la capture de la sérotonine (ISRS) sont utilisés depuis de nombreuses années pour la prise en charge de la dépression. Récemment, de petits essais ont démontré que les ISRS pourraient améliorer la récupération après un AVC, même chez les personnes qui ne sont dépressives. Les revues systématiques et les méta-analyses sont l'approche qui présente le moins de risque de biais pour regrouper des données issues de plusieurs essais. Étant donné l'effet prometteur observé des ISRS sur la récupération après un AVC dans le cadre de petits essais, une revue systématique et une méta-analyse sont nécessaires.

Objectifs

Déterminer si les ISRS améliorent la récupération après un AVC et si le traitement par ISRS a été associé à des effets indésirables.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué une recherche dans le registre des essais cliniques du groupe Cochrane sur les accidents vasculaires cérébraux (août 2011), le registre du groupe Cochrane sur la dépression, l’anxiété et la névrose (novembre 2011), le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) (The Cochrane Library 2011, numéro 8), MEDLINE (de 1948 à août 2011), EMBASE (de1980 à août 2011), CINAHL (de 1982 à août 2011), AMED (Allied and Complementary Medicine) (de 1985 à août 2011), PsycINFO (de 1967 à août 2011) et PsycBITE (Pyschological Database for Brain Impairment Treatment Efficacy) (mars 2012). Pour identifier d'autres essais publiés, non-publiés et en cours, nous avons effectué une recherche dans les registres d'essais cliniques, les sites web pharmaceutiques, les bibliographies, avons contactés des experts et consulté les références citées dans les études incluses.

Critères de sélection

Nous avons inclus des essais contrôlés randomisés qui ont recrutés des survivants à un AVC (ischémique ou hémorragique) au cours de l'année précédente. L'intervention était n'importe quel ISRS, administré à n'importe quelle dose, pendant n'importe quelle durée. Nous avons exclu les médicaments avec des effets pharmacologiques mixtes. L'agent comparateur était le soin de référence ou un placebo. Pour être inclus, les essais devaient recueillir des données sur au moins nos critères d'évaluation principaux (dépendance et invalidité) ou secondaires (déficits, dépression, anxiété, qualité de vie, fatigue, coût des soins de santé, décès, événements indésirables et abandon prématuré de l'essai).

Recueil et analyse des données

Nous avons extrait des données sur les caractéristiques démographiques, le type d'AVC, la durée écoulée depuis l'AVC, nos critères d'évaluation principaux et secondaires et les sources de biais. Pour les essais en anglais deux auteurs de la revue ont extrait les données de façon indépendante. Pour les articles chinois, un auteur de la revue a extrait les données. Nous avons utilisé la différence moyenne standardisée (DMS) pour estimer les effets des traitements pour des variables continues, et le risque relatif (RR) pour les effets dichotomiques, avec leurs intervalles de confiance (IC).

Résultats principaux

Nous avons identifié 56 essais achevés sur des ISRS comparés à un agent de contrôle, dont 52 (4060 participants) ont fourni des données pour une méta-analyse. Les ISRS ont montré des bénéfices statistiquement significatifs sur les deux critères d'évaluation principaux : Le RR pour la diminution de la dépendance à la fin du traitement était de 0,81 (IC à 95 % de 0,68 à 0,97) d'après un essai, et pour le score d'incapacité, la DMS était de 0,92 (IC à 95 % de 0,62 à 1,23) (22 essais impliquant 1310 participants) avec une forte hétérogénéité entre les essais (I2 = 85 % ; P < 0,0001). Pour le déficit neurologique, la dépression et l'anxiété, les ISRS ont montré des bénéfices statistiquement significatifs. Pour le score de déficit neurologique, la DMS était de -1,00 (IC à 95 % de -1,26 à -0,75) (29 essais impliquant 2011 participants) avec une forte hétérogénéité entre les essais (I2 = 86 % ; P < 0,00001). Pour les scores de dépression dichotomiques, le RR était de 0,43 (IC à 95 % de 0,24 à 0,77) (huit essais impliquant 771 participants) avec une forte hétérogénéité entre les essais (I2 = 77 % ; P < 0,0001). Pour les scores de dépression continus, la DMS était de -1,91 (IC à 95 % de -2,34 à -1,48) (39 essais impliquant 2728 participants) avec une forte hétérogénéité entre les essais (I2 = 95 % ; P < 0,00001). Pour l'anxiété, la DMS était de -0,77 (IC à 95 % de -1,52 à -0,02) (huit essais impliquant 413 participants) avec une forte hétérogénéité entre les essais (I2 = 92 % ; P < 0,00001). Les ISRS n'ont pas montré de bénéfice statistiquement significatif sur la fonction cognitive, les décès, les déficits moteurs et l'abandon prématuré de l'essai. Pour la fonction cognitive, la DMS était de 0,32 (IC à 95 % de -0,23 à 0,86), (sept essais impliquant 425 participants) avec une forte hétérogénéité entre les essais (I2 = 86 % ; P < 0,00001). Le RR pour les décès était de 0,76 (IC à 95 % de 0,34 à 1,70) (46 essais impliquant 3344 participants) sans avec hétérogénéité entre les essais (I2 = 0 % ; P = 0,85). Pour les déficits moteurs, la DMS était de -0,33 (IC à 95 % de -1,22 à 0,56) (deux essais impliquant 145 participants). Le RR pour l'abandon prématuré de l'essai était de 1,02 (IC à 95 % de 0,86 à 1,21) en faveur du groupe de contrôle, sans hétérogénéité entre les essais. Il y a eu une augmentation non significative des crises convulsives (RR 2,67 ; IC à 95 % de 0,61 à 11,63) (sept essais impliquant 444 participants), une augmentation non significative d'effets secondaires gastro-intestinaux (RR 1,90 ; IC à 95 % de 0,94 à 3,85) (14 essais impliquant 902 participants) et une augmentation non significative des saignements (RR 1,63 ; IC à 95 % de 0,20 à 13,05) (deux essais impliquant 249 participants) chez les patients recevant les ISRS. Aucune donnée n'était disponible sur la qualité de vie, la fatigue ou les coûts des soins médicaux.

Les analyses des sous-groupes n'ont pas démontré de façon claire qu'un ISRS était systématiquement supérieur à un autre, ni que le temps écoulé entre l'AVC ou la dépression et la visite de référence avait une influence majeure sur l'importance des effets. Les analyses de sensibilité ont suggéré que l'importance des effets était moindre lorsque nous avons exclus les essais présentant un risque de biais élevé ou indéterminé.

Seuls huit essais ont fourni des données sur les résultats cliniques après l'achèvement du traitement ; l'importance des effets étaient, dans l'ensemble, en faveur des ISRS, mais les IC étaient importants.

Conclusions des auteurs

Les ISRS ont semblé améliorer la dépendance, l'incapacité, le déficit neurologique, l'anxiété et la dépression après un AVC, mais les essais étaient hétérogènes et présentaient des limites substantielles en termes de méthodologie. Des essais bien conçus, à grande échelle sont désormais nécessaires pour déterminer si les ISRS doivent être administrés de façon standard aux patients après un AVC.

Resumo

Inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs) na recuperação de pacientes com acidente vascular cerebral

Introdução

O acidente vascular cerebral (AVC) é uma causa importante de incapacidade em adultos. Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs) têm sido usados por muitos anos para o tratamento da depressão. Recentemente alguns ensaios clínicos com poucos participantes mostraram que os ISRSs pode melhorar a recuperação de pacientes que sofreram um AVC, mesmo que eles não estejam deprimidos. As revisões sistemáticas e metanálises são a maneira de reunir dados de vários estudos que têm o menor risco de viés. Tendo em vista os resultados promissores de estudos pequenos sobre os ISRSs nos pacientes com AVC, é necessária uma revisão sistemática e metanálise.

Objetivos

Avaliar se os ISRSs melhoram a recuperação de pacientes com AVC, e se esse tratamento provoca efeitos adversos.

Métodos de busca

As buscas foram realizadas nas seguintes bases de dados eletrônicas: Cochrane Stroke Group Trials Register (agosto de 2011), Cochrane Depression Anxiety and Neurosis Group Trials Register (novembro de 2011), Cochrane Central Register of Controled Trials (CENTRAL)The Cochrane Library 2011, edição 8), MEDLINE (desde 1948 a agosto de 2011), Embase (desde 1980 a agosto de 2011), CINAHL (desde 1982 a agosto de 2011), AMED (Allied and Complementary Medicine) (desde 1985 a agosto de 2011), PsycINFO (desde 1967 a agosto de 2011) e PsycBITE (Psychological Database for Brain Impairment Treatment Efficacy) (março de 2012). Para identificar mais estudos publicados, não publicados e em andamento, fizemos buscas nas plataformas de registros de ensaios clínicos, nas páginas web da indústria farmacêutica e nas listas de referência dos estudos incluídos. Também entramos em contato com especialistas e realizamos o rastreamento das citações dos estudos incluídos.

Critério de seleção

Foram incluídos ensaios clínicos randomizados que recrutaram sobreviventes de AVC (isquêmico ou hemorrágico) durante o primeiro ano do evento, que receberam qualquer ISRS, administrado em qualquer dose, por qualquer período de tempo. Excluímos os estudos que usaram drogas com efeitos farmacológicos mistos. Os comparadores foram cuidados habituais ou placebo. Para serem incluídos, os estudos tinham que coletar dados sobre pelo menos um dos nossos desfechos primários (dependência e incapacidade) ou secundários (deficiências, depressão, ansiedade, qualidade de vida, fadiga, custos com cuidados da saúde, morte, eventos adversos e abandono precoce do estudo).

Coleta dos dados e análises

Colhemos dados sóciodemográficos, tipo de AVC, tempo decorrido desde o AVC, nossos desfechos primários e secundários e fontes de viés. Para os estudos em inglês, dois revisores extraíram independentemente os dados. Para os artigos chineses, um revisor extraiu os dados. Os efeitos das variáveis contínuas foram avaliados através da diferenças de médias padronizadas (inglês: SMD); para as variáveis dicotômicas, usamos o risco relativo (RR). Em ambos os casos, calculamos os respectivos intervalos de confiança de 95% (95% CI).

Principais resultados

Encontramos 56 estudos publicados que testaram 2 ISRS versus um controle, dos quais 52 estudos (4.060 participantes) forneceram dados para as metanálises. O uso de ISRs produziu benefícios estatisticamente significativos em ambos os desfechos primários. Baseado em 1 estudo, o RR para redução da dependência no final do tratamento foi de 0,81 (95% CI 0,68 a 0,97). A SMD para o escore de incapacidade foi 0,92 (95% CI 0,62 a 1,23; 22 estudos envolvendo 1.310 participantes), com elevada heterogeneidade entre estudos (I2 = 85%; P < 0,0001). A intervenção também produziu diferenças significativas sobre o déficit neurológico, a depressão e a ansiedade. A SMD para o escore de déficit neurológico foi -1,00 (95% CI-12,6 a -0,75), 29 estudos envolvendo 2.011 participantes, com elevada heterogeneidade entre estudos (I2 = 86%; P < 0,00001). O RR para depressão, avaliada como desfecho dicotômico, foi 0,43 (95% CI 0,24 a 0,77), 8 estudos envolvendo 771 participantes, com elevada heterogeneidade entre estudos (I2 = 77%; P < 0,0001). A SMD para depressão como variável contínua, foi -1,91 (95% CI -2,34 a -1,48), 39 estudos envolvendo 2728 participantes, com elevada heterogeneidade entre estudos (I2 = 95%; P < 0,00001). A SMD para ansiedade foi -0,77 (95% CI -1,52 a -0,02), 8 estudos envolvendo 413 participantes, com elevada heterogeneidade entre os estudos (I2 = 92%; P < 0,00001). Não houve nenhum benefício estatisticamente significativo de uso de ISRS na cognição, na mortalidade ou nos déficits motores ou sobre a taxa de abandono precoce. Para a cognição, o SMD foi 0,32 (95% CI -0,23 a 0,86), 7 estudos envolvendo 425 participantes, com elevada heterogeneidade (I2 = 86%; P < 0,00001). O RR para mortalidade foi 0,76 (CI 95% 0,34 a1,70), 46 estudos envolvendo 3.344 participantes, sem heterogeneidade entre os estudos (I2 = 0%; P = 0,85). Para déficit motor, a SMD foi -0,33 (95% CI -1,22 a 0,56), 2 estudos envolvendo 145 participantes. O RR para abandono precoce foi de 1,02 (CI 95% 0,86 a 1,21) a favor do controle, sem heterogeneidade entre os estudos. Os participantes que receberam ISRS tiveram um aumento não significativo de convulsões (RR 2,67; CI 95% 0,61 para 11,63), 7 estudos envolvendo 444 participantes, e de efeitos colaterais gastrointestinais (RR 1,90; 95% CI 0,94 a 3,85), 14 estudos envolvendo 902 participantes e de sangramento (RR 1,63; 95% CI 0,20 a 13,05), 2 estudos envolvendo 249 participantes. Nenhum dos estudos apresentou dados sobre os efeitos da intervenção na qualidade de vida, fadiga ou custos com cuidados de saúde.

As análises de subgrupo não mostraram evidências claras de que um tipo de ISRS tenha sido consistentemente superior a outro, ou de que o tempo desde o AVC ou de que a existência de depressão no recrutamento tenham tido grande influência sobre o tamanho dos efeitos. As análises de sensibilidade indicam que o tamanho dos efeitos eram menores com a exclusão dos estudos com risco de viés elevado ou incerto.

Apenas 8 estudos forneceram dados sobre os desfechos após o tratamento ter sido concluído. Em geral, o tamanho dos efeitos foi a favor do uso de ISRSs, mas os intervalos de confiança foram grandes.

Conclusão dos autores

O uso de ISRSs parece melhorar dependência, a incapacidade, o déficit neurológico, a ansiedade e a depressão dos pacientes que tiveram um AVC. Porém houve heterogeneidade entre os estudos e muitos deles tinham limitações metodológicas. É necessário realizar estudos bem desenhados e com tamanho amostral maior para saber se os ISRSs devem ser dados de rotina para todos pacientes que sofreram um AVC.

Notas de tradução

Tradução do Centro Cochrane do Brasil (Arnaldo Alves da Silva)

Plain language summary

Selective serotonin reuptake inhibitors for stroke recovery

Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) are a class of drugs that have been in use for many years, mainly for the treatment of mood disorders such as depression. Animal studies have shown that SSRIs may have other direct effects on the brain, such as encouraging the development of new brain cells. If this also occurs in humans, recovery from stroke may be improved. This review brought together the results of 52 trials (4060 participants) of SSRIs in people who had had a stroke in the previous year, to find out whether SSRIs might reduce dependency and disability. The review found promising evidence that SSRIs might improve recovery after stroke, even in patients who were not depressed. Large trials are now needed to confirm or refute these findings, and to determine whether SSRIs increase the risk of side effects such as seizures. If effective, SSRIs would be a low-cost, simple and widely applicable treatment for patients with stroke.

Résumé simplifié

Inhibiteurs sélectifs de la capture de la sérotonine après un AVC

Les inhibiteurs sélectifs de la capture de la sérotonine (ISRS) sont une classe de médicaments utilisée depuis de nombreuses années, principalement dans le traitement des troubles de l'humeur tels que la dépression. Les études chez l'animal ont montré que les ISRS peuvent avoir d'autres effets directs sur le cerveau, par exemple favoriser le développement de nouvelles cellules cérébrales. Si tel est également le cas chez l'homme, la récupération après un AVC pourrait en être améliorée. Cette revue a regroupé les résultats de 52 essais (4060 patients) sur les ISRS chez des personnes ayant eu un AVC au cours de l'année précédente, afin de déterminer si les ISRS pouvaient réduire la dépendance et l'incapacité. La revue a identifié des preuves prometteuses indiquant que les ISRS pourraient améliorer la récupération après un AVC, même chez les patients qui n'étaient pas dépressifs. Des essais à grande échelle sont désormais nécessaires pour confirmer ou réfuter ces résultats, et pour déterminer si les ISRS augmentent le risque d'effets secondaires, tels que les crises convulsives. Si les ISRS sont efficaces, ils constitueraient un traitement peu coûteux, simple et applicable à grande échelle pour les patients ayant eu un AVC.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 11th October, 2013
Traduction financée par: Minist�re des Affaires sociales et de la Sant�

Resumo para leigos

Inibidores da recaptação da serotonina para ajudar na recuperação de pacientes com acidente vascular cerebral

Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs) são remédios que vêm sendo usados há muitos anos, principalmente para o tratamento de transtornos do humor, como a depressão. Estudos em animais mostraram que os ISRSs podem ter outros efeitos diretos sobre o cérebro, como o de incentivar o desenvolvimento de novas células cerebrais. Se isso também ocorre em humanos, esses remédios poderiam também ajudar na recuperação dos pacientes que tiveram um acidente vascular cerebral (AVC, ou derrame). Esta revisão reuniu os resultados de 52 estudos (4.060 participantes) que avaliaram o uso de ISRSs em pessoas que tinham tido um derrame no ano anterior, para descobrir se os ISRSs ajudariam a reduzir a dependência e a incapacidade dessas pessoas. A revisão encontrou evidências promissoras de que os ISRSs podem melhorar a recuperação após o AVC, mesmo em pacientes que não estavam deprimidos. Agora, é necessário fazer mais estudos com um grande número de pacientes para confirmar ou refutar estas conclusões e para saber se os ISRSs aumentam o risco de efeitos colaterais, como convulsões. Se foram realmente eficazes, os ISRSs podem ser um tratamento de baixo custo, simples e de fácil uso para os pacientes que sofreram um derrame.

Notas de tradução

Tradução do Centro Cochrane do Brasil (Arnaldo Alves da Silva)

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