Intervention Review

Intravesical gemcitabine for non-muscle invasive bladder cancer

  1. Gabriel Jones2,
  2. Anne Cleves3,
  3. Timothy J Wilt4,
  4. Malcolm Mason5,
  5. Howard G Kynaston6,
  6. Mike Shelley1,*

Editorial Group: Cochrane Prostatic Diseases and Urologic Cancers Group

Published Online: 18 JAN 2012

Assessed as up-to-date: 7 JUN 2011

DOI: 10.1002/14651858.CD009294.pub2


How to Cite

Jones G, Cleves A, Wilt TJ, Mason M, Kynaston HG, Shelley M. Intravesical gemcitabine for non-muscle invasive bladder cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 1. Art. No.: CD009294. DOI: 10.1002/14651858.CD009294.pub2.

Author Information

  1. 1

    Velindre NHS Trust, Cochrane Prostatic Diseases and Urological Cancers Unit, Research Dept, Cardiff, Wales, UK

  2. 2

    Research Department, Velindre NHS Trust, Cochrane Prostatic Diseases and Urological Cancers Unit, Cardiff, Wales, UK

  3. 3

    Cardiff University Velindre Hospital, Cancer Research Wales Library, Cardiff, Wales, UK

  4. 4

    VAMC, General Internal Medicine (111-0), Minneapolis, Minnesota, USA

  5. 5

    Velindre Hospital, Clinical Oncology, Cardiff, UK

  6. 6

    Cardiff University, Department of Surgery, Cardiff, Wales, UK

*Mike Shelley, Cochrane Prostatic Diseases and Urological Cancers Unit, Research Dept, Velindre NHS Trust, Velindre Road, Whitchurch, Cardiff, Wales, CF4 7XL, UK. mike.shelley@wales.nhs.uk.

Publication History

  1. Publication Status: New
  2. Published Online: 18 JAN 2012

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Abstract

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Background

Intravesical immunotherapy or chemotherapy for non-muscle invasive bladder cancer is a well established treatment for preventing or delaying tumour recurrence following tumour resection. However, up to 70% of patients may fail and new intravesical agents with improved effectiveness are needed. Gemcitabine is a relatively new anticancer drug that has shown activity against bladder cancer.

Objectives

To evaluate the effectiveness and toxicity of intravesical gemcitabine in preventing tumour recurrence and progression in non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC).

Search methods

A search strategy was developed for MEDLINE to identify randomised trials of intravesical gemcitabine for the treatment of non-muscle invasive bladder cancer. The searches were from 1947 to May 2011. Other databases searched included EMBASE, CINAHL, the Cochrane Central Register of Controlled Trials, LILACS, SCOPUS, BNI, Biomed Central, Web of Science and BIOSIS. Handsearching of meeting proceedings, international guidelines and trial registries was also carried out.

Selection criteria

The titles and abstracts of the combined electronic and handsearching were manually screened by three authors independently to determine if they met the inclusion criteria for this review. Studies were selected if they were randomised, controlled trials or quasi-randomised clinical trials that included intravesical gemcitabine in at least one arm of a comparative study.

Data collection and analysis

Data extraction was carried out by three reviewers. The information retrieved included the author's details, the study design, the characteristics of the recruited patients, details of the interventions and data relating to the primary, and secondary outcome measures.

Main results

Six relevant randomised trials were identified with the number of patients randomised in each trial varying from 30 to 341 (total 704). All trials compared gemcitabine to active controls and varied in the reporting of outcomes. One study compared a single post-operative instillation of intravesical gemcitabine with a saline placebo in 341 patients and found no significant difference in the rates of tumour recurrence (28% versus 39%, respectively) or recurrence-free survival (HR (hazard ratio) 0.95, 95% CI 0.64 to1.39, P = 0.77). The rate of progression to invasive disease was greater with gemcitabine (2.4% versus 0.8%). A further trial compared gemcitabine with intravesical mitomycin C and demonstrated that the rates of recurrence (28% versus 39%) and progression (11% versus 18%) were lower with gemcitabine but did not reach statistical significance. The global incidence of adverse events was significantly less with gemcitabine (38.8% versus 72.2%, P = 0.02).

Three trials compared gemcitabine with intravesical BCG but a meta-analysis was not possible due to clinical heterogeneity. In untreated patients at intermediate risk of recurrence (primary Ta-T1 no CIS) one trial showed that gemcitabine and BCG were similar with respective recurrence rates of 25% and 30% (P = 0.92) and overall progression equal (P = 1.0). Dysuria (12.5% versus 45%, P < 0.05) and frequency (10% versus 45%, P < 0.001) were significantly less with gemcitabine. In a second trial of high risk patients the recurrence rate was significantly greater with gemcitabine compared to BCG (53.1% and 28.1%, P = 0.04) and the time to recurrence significantly shorter with gemcitabine (25.5 versus 39.4 months, P = 0.042). Finally in a third trial of high risk patients who had failed previous intravesical BCG therapy, gemcitabine was associated with significantly fewer recurrences (52.5% versus 87.5%, P = 0.002) and a longer time to recurrence (3.9 versus 3.1 months, P = 0.9) compared to BCG. Progression rates were similar in both groups (33% versus 37.5%, P = 0.12) with no significant differences in grade 2 or 3 toxicities.

The final trial was a marker lesion study which reported greater response rates when intravesical gemcitabine (2 g) was given as three bi-weekly doses (36%) or six weekly doses (40%) compared to a single dose (9%).

Authors' conclusions

A single dose immediately following surgery is ineffective based on one study. Gemcitabine may be more active than mitomycin C with a lower toxicity profile. Compared to intravesical BCG therapy, gemcitabine had similar effects in intermediate risk patients, less effective in high risk patient and superior in BCG refractory patients. However, each randomised trial identified represents a different clinical setting in NMIBC and therefore the evidence base is limited. Consequently these data should be interpreted with caution until further corroborative evidence becomes available. The aim of intravesical therapy in NMIBC is to prevent tumour recurrence and progression and to avoid the morbidity associated with cystectomy. Intravesical gemcitabine is a promising drug that may add to the urologist's options in achieving this goal.

 

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Intravesical gemcitabine for early stage bladder cancer

When bladder cancer is confined to the lining of the bladder it is treated surgically to remove the tumours. However, the tumours may recur and so another type of treatment is often used following surgery called intravesical therapy, whereby agents are instilled directly into the bladder to prevent tumour recurrence. These agents, such as Bacillus Calmette-Guérin (BCG) may stimulate the body’s immune system to kill any residual cancer cells, or they may be anticancer drugs that act directly on the tumour cells. A relatively new drug used in this situation is gemcitabine. We searched the published literature for randomised clinical trials that evaluated intravesical gemcitabine in bladder cancer patients and found six trials. The first trial compared a single dose of gemcitabine with a placebo immediately following surgery and found no difference in the rate of tumour recurrence, although there was some concern over the trial methodology. Another study compared gemcitabine with the established anticancer drug mitomycin C and showed that gemcitabine was more active and less toxic. Three trials compared gemcitabine with intravesical BCG. The first enrolled patients with intermediate risk of recurrence and reported gemcitabine was as effective as BCG in preventing tumour recurrence and disease progression but with fewer side-effects. The second trial enrolled untreated patients with a high risk of recurrence and found gemcitabine to be inferior to BCG in preventing recurrence but again was less toxic than BCG. The third trial recruited patients who had previously received BCG but had not responded and this study showed that gemcitabine was superior to BCG in reducing the rate of tumour recurrence. These small numbers of trials indicate that intravesical gemcitabine has activity in delaying tumour recurrence and may have a role in patients who are not suitable for, or who have failed, BCG therapy. The final study suggested that multiple doses of gemcitabine gave better tumour responses compared to a single dose, although the clinical significance of this is unclear.

 

Zusammenfassung

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Intravesikales Gemcitabin für nicht muskelinvasive Harnblasenkarzinome

Hintergrund

Intravesikale Immun- oder Chemotherapien sind gut etablierte Therapiemöglichkeiten für Patienten mit nicht muskelinvasivem Harnblasenkarzinom, um Tumorrezidive nach Tumorresektion vorzubeugen oder zu verzögern. Jedoch scheitert die Therapie bei bis zu 70% der Patienten und neue intravesikale Agentien mit verbesserter Alltagswirksamkeit sind erforderlich. Gemcitabin ist ein relativ neues antitumorales Medikament, welches Wirkung gegen Blasenkrebs gezeigt hat.

Ziele

Bewertung der Alltagswirksamkeit und Toxizität von intravesikalem Gemcitabin zur Vorbeugung des Tumorrezidivs und Fortschreitens bei nicht muskelinvasivem Harnblasenkarzinom (NMIBC).

Literatursuche

Es wurde eine Suchstrategie für MEDLINE entwickelt, um randomisierte Studien mit intravesikalem Gemcitabin zur Behandlung des NMIBC zu identifizieren. Die Suche umfasste den Zeitraum von 1947 bis Mai 2011. Weitere durchsuchte Datenbanken waren EMBASE, CINAHL, das Cochrane Central Register of Controlled Trials, LILACS, SCOPUS, BNI, Biomed Central, Web of Science und BIOSIS. Konferenzbeiträge, internationale Leitlinien und Studiendatenbanken wurden zusätzlich per Hand durchsucht.

Auswahlkriterien

Die Titel und Abstracts aus der kombinierten Suche wurden manuell von drei Autoren unabhängig voneinander überprüft, um festzustellen, ob sie die Einschlusskriterien für diese Übersichtsarbeit erfüllten. Die Studien wurden ausgewählt, wenn sie randomisierte kontrollierte Studien oder quasi-randomisierte klinische Studien waren, die intravesikales Gemcitabin in wenigstens einem Arm einer Vergleichsstudie eingeschlossen hatten.

Datenerhebung und -analyse

Die Datenextraktion wurde von drei Gutachtern durchgeführt. Die extrahierten Informationen beinhalteten die Autorendetails, das Studiendesign, die Eigenschaften der eingeschlossenen Patienten, Details zur Intervention und Daten zu den primären und sekundären Endpunkten.

Wesentliche Ergebnisse

Sechs relevante randomisierte Studien wurden identifiziert, welche sich in der Anzahl der Patienten pro Studie unterschieden (30 bis 341 Patienten pro Studie, insgesamt 704). Alle Studien verglichen Gemcitabin mit einer aktiven Kontrollintervention und variierten in der Berichterstattung der Endpunkte. Eine Studie verglich eine einmalige postoperative Instillation von intravesikalem Gemcitabin mit einer Instillation Kochsalzlösung bei 341 Patienten und fand keinen signifikanten Unterschied bezüglich der Tumorrezidivrate (28% Gemcitabin gegenüber 39% Nacl) oder des rezidivfreien Überlebens (HR (Hazard Ratio) 0,95; 95% Konfidenzintervall 0,64 bis 1,39; p = 0,77). Die Progressionsrate zur fortgeschrittenen Erkrankung war größer mit Gemcitabin (2,4% gegenüber 0,8%). Eine weitere Studie verglich Gemcitabin mit intravesikalem Mitomycin C und zeigte, dass die Rezidivrate (28% gegenüber 39%) und die Progressionsrate (11% gegenüber 18%) mit Gemcitabin geringer waren, es wurde aber in beiden Endpunkten keine statistische Signifikanz erreicht. Die Gesamtinzidenz von unerwünschten Ereignissen war signifikant geringer mit Gemcitabin (38,8% gegenüber 72,2%, p = 0,02).

Drei Studien verglichen Gemcitabin mit intravesikalem Bacillus Calmette-Guérin (BCG), doch wegen klinischer Heterogenität war eine Meta-Analyse nicht möglich. In unbehandelten Patienten mit moderatem Risiko für ein Tumorrezidiv (hauptsächlich Ta-T1, ohne CIS) zeigte eine Studie, dass Gemcitabin und BCG gleiche Wirkung zeigten, mit Rezidivraten von jeweils 25% und 30% (p = 0,92) und einer gleichen Gesamtprogressionsrate (p = 1,0). Dysurie (12,5% gegenüber 45%, p <0,05) und Pollakisurie (10% gegenüber 45%, p <0,001) traten unter Gemcitabin signifikant seltener auf. In einer zweiten Studie mit Patienten mit hohem Risiko war die Rezidivrate mit Gemcitabin im Vergleich zu BCG signifikant höher (53,1% und 28,1%, p = 0,04) und die Zeit bis zum Rezidiv signifikant kürzer (25,5 gegenüber 39,4 Monate, p = 0,042). In einer dritten Studie mit Hochrisiko-Patienten, die auf eine vorherige intravesikale BCG-Therapie refraktär geworden waren, war Gemcitabin mit deutlich weniger Rezidiven (52,5% gegenüber 87,5%, p = 0,002) und einer längeren Zeit bis zum Wiederauftreten (3,9 gegenüber 3,1 Monate, p = 0,9) im Vergleich zu BCG assoziiert. Progressionsraten waren in beiden Gruppen ähnlich (33% gegenüber 37,5%, p = 0,12), ohne signifikante Unterschiede bei Grad 2 oder 3 Toxizitäten.

Eine Markerläsionsstudie berichtete höhere Ansprechraten, wenn intravesikales Gemcitabin (2 g) als drei zweiwöchentliche Instillationen (36%) oder sechs jeweils wöchentliche Instillationen (40%) im Vergleich zu einer Einzeldosis (9%) verabreicht wurde.

Schlussfolgerungen der Autoren

Nach den Ergebnissen einer Studie ist eine Einzeldosis unmittelbar nach der Operation nicht wirksam. Gemcitabin könnte wirksamer sein als Mitomycin C mit einem niedrigeren Toxizitätsprofil. Im Vergleich zur intravesikalen BCG-Therapie hatte Gemcitabin eine ähnliche Wirkung bei Patienten mit moderatem Risiko, war weniger wirksam bei Patienten mit hohem Risiko und überlegen in BCG-refraktären Patienten. Jedoch präsentiert jede identifizierte randomisierte Studie einen anderen klinischen Kontext bei NMIBC und daher ist die Evidenzgrundlage eingeschränkt. Folglich sollten diese Daten mit Vorsicht interpretiert werden, bis weitere bestätigende Evidenz verfügbar ist. Ziel der intravesikalen Therapie in NMIBC ist die Verhinderung von Tumorrezidiven und Progression sowie die Vermeidung von Morbidität, welche mit der Zystektomie assoziiert ist. Intravesikales Gemcitabin ist ein vielversprechendes Medikament, welches den Urologen zur Behandlung der Patienten zusätzlich von Nutzen sein könnte.

Anmerkungen zur Übersetzung

Übersetzt durch Stefanie Schmidt, Deutsche Gesellschaft für Urologie

 

Résumé scientifique

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Gemcitabine intravésicale pour cancer de la vessie non-invasif sur le plan musculaire

Contexte

L'immunothérapie ou la chimiothérapie intravésicale est un traitement reconnu contre le cancer de la vessie non-invasif sur le plan musculaire, permettant de prévenir ou de retarder les récidives tumorales après résection de la tumeur. Toutefois, le traitement peut échouer jusque chez 70 % des patients et de nouveaux agents intravésicaux plus efficaces sont nécessaires. La gemcitabine est un médicament anticancéreux relativement nouveau qui s'est montré actif contre le cancer de la vessie.

Objectifs

Évaluer l'efficacité et la toxicité de la gemcitabine intravésicale pour prévenir la récidive et la progression tumorale dans le cancer de la vessie non-invasif sur le plan musculaire (CVNIPM).

Stratégie de recherche documentaire

Une stratégie de recherche a été développée pour MEDLINE afin d'identifier des essais randomisés de la gemcitabine intravésicale pour le traitement du cancer de la vessie non-invasif sur le plan musculaire. Les recherches couvraient la période allant de 1947 à mai 2011. La recherche s'est aussi portée sur d'autres bases de données, comme EMBASE, CINAHL, le registre central Cochrane des essais contrôlés, LILACS, SCOPUS, BNI, Biomed Central, Web of Science et BIOSIS. Une recherche manuelle a également été réalisée dans les actes de conférences, les directives internationales et les registres d'essais.

Critères de sélection

Les titres et les résumés issus des recherches électroniques et manuelles ont été examinés par trois auteurs de manière indépendante afin de déterminer s'ils satisfaisaient aux critères d'inclusion de cette revue. Les études étaient sélectionnées s'il s'agissait d'essais contrôlés randomisés ou bien d'essais cliniques quasi-randomisés incluant la gemcitabine intravésicale dans au moins un groupe d'une étude comparative.

Recueil et analyse des données

L'extraction des données a été réalisée par trois auteurs de la revue. Les informations récupérées incluaient les détails de l'auteur, le design de l'étude, les caractéristiques des patients recrutés, le détail des interventions et les données relatives aux mesures des critères de résultat principaux et secondaires.

Résultats principaux

Six essais randomisés pertinents ont été identifiés avec un nombre de patients randomisés dans chaque essai variant de 30 à 341 (704 au total). Tous les essais avaient comparé la gemcitabine à des contrôles actifs et différaient dans le compte-rendu des résultats. Une étude avait comparé une unique instillation postopératoire de gemcitabine intravésicale avec un placebo de sérum physiologique sur 341 patients et n'avait trouvé aucune différence significative dans les taux de récidive tumorale (28 % contre 39 %, respectivement) ou de survie sans récidive (HR (hazard ratio) 0,95 ; IC à 95 % 0,64 à 1,39 ; P = 0,77). Le taux de progression vers une maladie invasive était plus élevé avec la gemcitabine (2,4 % versus 0,8 %). Un autre essai avait comparé la gemcitabine avec la mitomycine C intravésicale et avait montré que les taux de récidive (28 % contre 39 %) et de progression (11 % contre 18 %) étaient plus faibles avec la gemcitabine, mais sans atteindre une signification statistique. L'incidence globale des événements indésirables était significativement moindre avec la gemcitabine (38,8 % versus 72,2 % ; P = 0,02).

Trois essais avaient comparé la gemcitabine avec le BCG intravésical, mais il n'a pas été possible d'effectuer de méta-analyse en raison de l'hétérogénéité clinique. Chez les patients non traités et à risque moyen de récidive (« primary Ta-T1 no CIS ») un essai a montré que la gemcitabine et le BCG étaient similaires avec les taux de récidive respectifs de 25 % et 30 % (P = 0,92) et une progression globale égale (P = 1,0). La dysurie (12,5 % versus 45 % ; P < 0,05) et la fréquence (10 % versus 45 % ; P < 0,001) étaient significativement moindres avec la gemcitabine. Dans un second essai sur des patients à haut risque le taux de récidive était significativement plus élevé avec la gemcitabine qu'avec le BCG (53,1 % et 28,1 % ; P = 0,04) et le délai de rechute significativement plus court avec la gemcitabine (25,5 versus 39,4 mois ; P = 0,042). Enfin, dans un troisième essai sur des patients à haut risque chez qui une précédente BCG-thérapie intravésicale avait échoué, la gemcitabine était associée à significativement moins de récidives (52,5 % versus 87,5 % ; P = 0,002) et à un délai de rechute plus long (3,9 versus 3,1 mois ; P = 0,9) qu'avec le BCG. Les taux de progression étaient similaires dans les deux groupes (33 % versus 37,5 % ; P = 0,12) sans différences significatives dans les toxicités de niveau 2 ou 3.

Le dernier essai était une étude de lésions marqueurs qui faisait état de taux de réponse plus élevés quand la gemcitabine intravésicale (2 g) était administrée en trois doses toutes les deux semaines (36 %) ou en six doses hebdomadaires (40 %) que lorsqu'administrée en dose unique (9 %).

Conclusions des auteurs

D'après une étude, une dose unique immédiatement après l'intervention chirurgicale est inefficace. La gemcitabine pourrait être plus active que la mitomycine C, avec un profil de plus faible toxicité. En comparaison avec la BCG-thérapie intravésicale, la gemcitabine avait des effets similaires chez les patients à risque moyen, était moins efficace chez les patients à haut risque et supérieure chez les patients réfractaires au BCG. Toutefois, chaque essai randomisé identifié représente un différent contexte clinique de CVNIPM et les résultats n'ont donc qu'une portée limitée. Par conséquent, ces données doivent être interprétées avec prudence jusqu'à ce que d'autres résultats viennent les corroborer. Le but de la thérapie intravésicale dans le CVNIPM est de prévenir la récidive et la progression tumorales et d'éviter la morbidité associée à la cystectomie. La gemcitabine intravésicale est un médicament prometteur qui pourrait s'ajouter aux options dont dispose l'urologue pour atteindre ses objectifs.

 

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Gemcitabine intravésicale pour cancer de la vessie à un stade précoce

Lorsque le cancer de la vessie est confiné à la muqueuse de la vessie il est traité chirurgicalement pour enlever les tumeurs. Cependant, les tumeurs peuvent réapparaitre et un autre type de traitement est donc souvent utilisé après l'intervention chirurgicale : il s'agit de la thérapie intravésicale dans laquelle des agents sont injectés directement dans la vessie pour prévenir les récidives tumorales. Ces agents, tels que le bacille de Calmette-Guérin (BCG) peuvent être des stimulateurs du système immunitaire qui poussent celui-ci à tuer les cellules cancéreuses résiduelles, ou encore des médicaments anticancéreux qui agissent directement sur les cellules tumorales. La gemcitabine est un médicament relativement nouveau qui est utilisé dans ce contexte. Nous avons recherché dans la littérature publiée des essais cliniques randomisés ayant évalué la gemcitabine intravésicale chez des patients atteints du cancer de la vessie et nous avons trouvé six essais. Le premier essai avait comparé une dose unique de gemcitabine avec un placebo immédiatement après l'intervention chirurgicale et n'avait trouvé aucune différence dans le taux de récidive de la tumeur, bien que la méthodologie de l'essai fût peut-être problématique. Une autre étude avait comparé la gemcitabine avec la mitomycine C, un médicament anticancéreux reconnu, et avait montré que la gemcitabine était plus active et moins toxique. Trois essais avaient comparé la gemcitabine avec le BCG intravésical. Le premier avait recruté des patients présentant un risque moyen de récidive et avait constaté que la gemcitabine était aussi efficace que le BCG pour prévenir la récidive tumorale et la progression de la maladie, mais avec moins d'effets secondaires. Le second essai avait recruté des patients non traités présentant un risque élevé de récidive et avait constaté que la gemcitabine était inférieure au BCG dans la prévention des récidives mais, là aussi, était moins toxique que le BCG. Le troisième essai avait recruté des patients qui avaient déjà reçu du BCG mais n'avaient pas répondu au traitement et cette étude a montré que la gemcitabine était supérieure au BCG dans la réduction du taux de récidive tumorale. Ces quelques essais indiquent que la gemcitabine intravésicale a une activité de retardement de la récidive tumorale et pourrait avoir un rôle chez les patients à qui la BCG-thérapie ne convient pas ou qui n'y ont pas répondu. La dernière étude suggérait que des doses multiples de gemcitabine donnaient une meilleure réponse tumorale qu'une dose unique, bien que la signification clinique de cela ne soit pas claire.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 10th April, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français

 

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筋層非浸潤性膀胱癌に対するゲムシタビンの膀胱内注入

背景

筋層非浸潤性膀胱癌に対する免疫療法薬または化学療法薬の膀胱内注入は腫瘍切除後の腫瘍の再発防止または再発遅延を目的として十分に確立されている治療法である。しかし、70%に上る患者が治療に失敗する可能性があり、有効性が改善された新規の膀胱内注入薬が必要である。ゲムシタビンは比較的新しい抗癌剤であり、膀胱癌に対して活性がある。

目的

筋層非浸潤性膀胱癌(NMIBC)において腫瘍の再発および進行を抑制することを目的としたゲムシタビンの膀胱内注入の有効性および毒性を評価すること。

検索戦略

筋層非浸潤性膀胱癌の治療を目的とするゲムシタビンの膀胱内注入に関するランダム化試験を同定するために、MEDLINEに対する検索戦略が開発された。1947年から2011年5月まで検索した。検索したその他のデータベースはEMBASE, CINAHL、 the Cochrane Central Register of Controlled Trials、LILACS、 SCOPUS、 BNI、 Biomed Central、Web of Scienceおよび BIOSISであった。会議議事録、国際ガイドラインおよび試験のレジストリーもハンドサーチした。

選択基準

レビューア3名が電子検索およびハンドサーチを統合して、表題および抄録を独立して手作業で選別し、本レビューの選択基準に適合するかどうかを確認した。ランダム化比較試験または準ランダム化臨床試験で、1群以上の比較研究にゲムシタビンの膀胱内注入法を含めた研究を選択した。

データ収集と分析

レビューア3名がデータを抽出した。回収した情報には著者の詳細、研究デザイン、組み入れた患者の特徴、介入法の詳細および主要ならびに二次的アウトカム指標に関連するデータが含まれた。

主な結果

関連性のあるランダム化試験6件が同定され、各試験で無作為化された患者数は30例から341例の範囲であった(計704例)。試験はいずれもゲムシタビンを実薬と比較したもので、アウトカムの報告法はさまざまであった。ある研究は患者341例を対象とし、ゲムシタビンを術後に1回、膀胱内注入する群と生理食塩液を注入するプラセボ群を比較し、腫瘍再発率(28%に対して39%)にも無再発生存率[HR(ハザード比)0.95、95%CI 0.64~1.39、P=0.77]にも有意差がないことを明らかにした。浸潤性疾患への進行率はゲムシタビン注入群の方が高かった(2.4%に対して0.8%)。別の試験ではゲムシタビンをマイトマイシンCの膀胱内注入と比較し、再発率(28%に対して39%)および進行率(11%に対して18%)はゲムシタビン群の方が低かったものの、統計学的有意性には達しないことが明らかになった。有害事象全罹患率はゲムシタビン群の方が有意に低かった(38.8%に対して72.2%、P=0.02)。試験3件ではゲムシタビンをBCGの膀胱内注入と比較したが、臨床的な異質性のためにメタアナリシスを実施することはできなかった。中程度の再発リスクがある未治療の患者[原発腫瘍の壁内進達度Ta-T1、上皮内癌(CIS)なし]を対象とした試験1件で、ゲムシタビンとBCGの効果は類似し、再発率はそれぞれ25%および30%(P=0.92)で、総進行率は同等(P= 1.0)であったことが明らかになった。排尿障害(12.5%に対して45%、P<0.05)および頻度(10%に対して45%、P<0.001)はゲムシタビンの方が有意に少なかった。高リスク患者を対象とした第二の試験で、再発率はゲムシタビン群の方がBCG群より有意に高く(53.1%および28.1%、P=0.04)、再発までの時間はゲムシタビンの方が有意に短かった(25.5カ月に対して39.4カ月、P=0.042)。過去のBCGの膀胱内注入療法に失敗した高リスク患者を対象とした第3の試験では、ゲムシタビン療法の方がBCG療法と比較して再発率の有意な低下(52.5%に対して87.5%、P=0.002)と再発までの期間の延長(3.9カ月に対して3.1カ月、P=0.9)に関連した。進行率は両群とも類似し(33%に対して37.5%、P=0.12)、グレード2または3の毒性に有意差はなかった。最後の試験はマーカー病変を利用する研究で、ゲムシタビン(2g)の膀胱内注入を週2回ずつ3週間(36%)または週1回6週間実施した場合(40%)の方が、単回投与(9%)した場合より高い反応率が報告された。

著者の結論

1件の研究に基づき、手術直後の単回投与は無効である。ゲムシタビンはマイトマイシンCより活性が強く、毒性プロフィールは低いように思われる。BCGの膀胱内注入療法と比較した場合、ゲムシタビンは中リスク患者には類似する効果を示し、高リスク患者には有効性に劣り、BCGに難治性の患者には優れた有効性を示した。しかし、同定されたランダム化試験はそれぞれNMIBCの臨床状況が異なり、エビデンスの根拠は限定的である。したがって、以上のデータは裏付けとなるエビデンスがさらに利用可能となるまで注意して解釈する必要がある。NMIBCに対する膀胱内注入療法の目的は、腫瘍の再発および進行を防ぎ、膀胱切除術に伴う病的状態を避けることにある。膀胱内注入用のゲムシタビンは有望な薬剤であり、この目的を達成するために泌尿器科医の治療選択肢に追加される可能性がある。

訳注

監  訳: 吉田 雅博,2012.4.25

実施組織: 厚生労働省委託事業によりMindsが実施した。

ご注意 : この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、Minds事務局までご連絡ください。Mindsでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、編集作業に伴うタイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。