Pharmacological interventions for smoking cessation: an overview and network meta-analysis

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Authors


Abstract

Background

Smoking is the leading preventable cause of illness and premature death worldwide. Some medications have been proven to help people to quit, with three licensed for this purpose in Europe and the USA: nicotine replacement therapy (NRT), bupropion, and varenicline. Cytisine (a treatment pharmacologically similar to varenicline) is also licensed for use in Russia and some of the former socialist economy countries. Other therapies, including nortriptyline, have also been tested for effectiveness.

Objectives

How do NRT, bupropion and varenicline compare with placebo and with each other in achieving long-term abstinence (six months or longer)?
How do the remaining treatments compare with placebo in achieving long-term abstinence?
How do the risks of adverse and serious adverse events (SAEs) compare between the treatments, and are there instances where the harms may outweigh the benefits?

Methods

The overview is restricted to Cochrane reviews, all of which include randomised trials. Participants are usually adult smokers, but we exclude reviews of smoking cessation for pregnant women and in particular disease groups or specific settings. We cover nicotine replacement therapy (NRT), antidepressants (bupropion and nortriptyline), nicotine receptor partial agonists (varenicline and cytisine), anxiolytics, selective type 1 cannabinoid receptor antagonists (rimonabant), clonidine, lobeline, dianicline, mecamylamine, Nicobrevin, opioid antagonists, nicotine vaccines, and silver acetate. Our outcome for benefit is continuous or prolonged abstinence at least six months from the start of treatment. Our outcome for harms is the incidence of serious adverse events associated with each of the treatments.
We searched the Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR) in The Cochrane Library, for any reviews with 'smoking' in the title, abstract or keyword fields. The last search was conducted in November 2012. We assessed methodological quality using a revised version of the AMSTAR scale. For NRT, bupropion and varenicline we conducted network meta-analyses, comparing each with the others and with placebo for benefit, and varenicline and bupropion for risks of serious adverse events.

Main results

We identified 12 treatment-specific reviews. The analyses covered 267 studies, involving 101,804 participants. Both NRT and bupropion were superior to placebo (odds ratios (OR) 1.84; 95% credible interval (CredI) 1.71 to 1.99, and 1.82; 95% CredI 1.60 to 2.06 respectively). Varenicline increased the odds of quitting compared with placebo (OR 2.88; 95% CredI 2.40 to 3.47). Head-to-head comparisons between bupropion and NRT showed equal efficacy (OR 0.99; 95% CredI 0.86 to 1.13). Varenicline was superior to single forms of NRT (OR 1.57; 95% CredI 1.29 to 1.91), and to bupropion (OR 1.59; 95% CredI 1.29 to 1.96).
Varenicline was more effective than nicotine patch (OR 1.51; 95% CredI 1.22 to 1.87), than nicotine gum (OR 1.72; 95% CredI 1.38 to 2.13), and than 'other' NRT (inhaler, spray, tablets, lozenges; OR 1.42; 95% CredI 1.12 to 1.79), but was not more effective than combination NRT (OR 1.06; 95% CredI 0.75 to 1.48). Combination NRT also outperformed single formulations. The four categories of NRT performed similarly against each other, apart from 'other' NRT, which was marginally more effective than NRT gum (OR 1.21; 95% CredI 1.01 to 1.46).
Cytisine (a nicotine receptor partial agonist) returned positive findings (risk ratio (RR) 3.98; 95% CI 2.01 to 7.87), without significant adverse events or SAEs.
Across the 82 included and excluded bupropion trials, our estimate of six seizures in the bupropion arms versus none in the placebo arms was lower than the expected rate (1:1000), at about 1:1500. SAE meta-analysis of the bupropion studies demonstrated no excess of neuropsychiatric (RR 0.88; 95% CI 0.31 to 2.50) or cardiovascular events (RR 0.77; 95% CI 0.37 to 1.59). SAE meta-analysis of 14 varenicline trials found no difference between the varenicline and placebo arms (RR 1.06; 95% CI 0.72 to 1.55), and subgroup analyses detected no significant excess of neuropsychiatric events (RR 0.53; 95% CI 0.17 to 1.67), or of cardiac events (RR 1.26; 95% CI 0.62 to 2.56).
Nortriptyline increased the chances of quitting (RR 2.03; 95% CI 1.48 to 2.78). Neither nortriptyline nor bupropion were shown to enhance the effect of NRT compared with NRT alone. Clonidine increased the chances of quitting (RR 1.63; 95% CI 1.22 to 2.18), but this was offset by a dose-dependent rise in adverse events. Mecamylamine in combination with NRT may increase the chances of quitting, but the current evidence is inconclusive. Other treatments failed to demonstrate a benefit compared with placebo. Nicotine vaccines are not yet licensed for use as an aid to smoking cessation or relapse prevention. Nicobrevin's UK license is now revoked, and the manufacturers of rimonabant, taranabant and dianicline are no longer supporting the development or testing of these treatments.

Authors' conclusions

NRT, bupropion, varenicline and cytisine have been shown to improve the chances of quitting. Combination NRT and varenicline are equally effective as quitting aids. Nortriptyline also improves the chances of quitting. On current evidence, none of the treatments appear to have an incidence of adverse events that would mitigate their use.
Further research is warranted into the safety of varenicline and into cytisine's potential as an effective and affordable treatment, but not into the efficacy and safety of NRT.

Resumo

Intervenções farmacológicas para cessação de tabagismo: overview e metanálise de rede

Introdução

No mundo todo, o tabagismo é a principal causa evitável de doença e de morte prematura. Estudos comprovaram que alguns remédios podem auxiliar indivíduos a parar de fumar, sendo que existem três medicamentos licenciados para esse fim na Europa e nos Estados Unidos: a terapia de reposição de nicotina (TRN), a bupropiona e a vareniclina. A citisina (um medicamento similar à vareniclina) também é licenciada para uso na Rússia e em outros países do antigo bloco socialista. Outras terapias, incluindo a nortriptilina, também tiveram sua efetividade testada.

Objetivos

Como a NRT, a bupropiona e a vareniclina se comparam com o placebo e entre si em termos de promover a abstinência de longo prazo (seis meses ou mais)?Como os outros tratamentos se comparam com o placebo em termos de abstinência de longo prazo? Quais os riscos de ocorrência de eventos adversos e eventos adversos graves (EAGs) quando se comparam os diversos tratamentos entre si? Há situações nas quais os riscos de ocorrência de efeitos adversos são maiores do que os benefícios do tratamento?

Métodos

Esta overview se limita apenas às revisões Cochrane, sendo que todas elas incluem ensaios clínicos randomizados. Em geral os participantes sao fumantes adultos; mas excluímos revisões de cessação de tabagismo em gestantes e em grupos de pacientes com alguma doença específica ou em locais específicos. Nós incluímos os seguintes tratamentos: a terapia de reposição de nicotina (TRN), os antidepressivos (bupropiona e nortriptilina), os agonistas parciais de receptores nicotínicos (vareniclina e citisina), os ansiolíticos, os antagonistas seletivos dos receptores canabinoides do tipo 1 (rimonabanto), a clonidina, a lobelina, a dianiclina, a citisina, a mecamilamina, o Nicobrevin, os antagonistas opioides, as vacinas antinicotínica e o acetato de prata. O desfecho para avaliação do benefício do tratamento foi a constatação de abstinência contínua ou prolongada por um período mínimo de seis meses a partir do início do tratamento. O desfecho para avaliação dos danos foi a incidência de eventos adversos graves associados a cada tratamento. Nós pesquisamos o Cochrane Database of Systematic Review (CDSR), acessível na The Cochrane Library, buscando qualquer revisão com a palavra “smoking” nos campos de título, resumo ou palavras-chave. A última busca foi realizada em novembro de 2012. Avaliamos a qualidade metodológica dos estudos através da versão revisada da escala AMSTAR. Realizamos metanálise em rede para a TRN, a bupropiona e a vareniclina, comparando esses medicamentos entre si e com o placebo em termos de benefícios e, no caso da varenciclina e da bupropiona, também em termos de eventos adversos graves.

Principais resultados

Identificamos 12 revisões de tratamentos específicos. As análises cobriram 267 estudos, envolvendo 101.804 participantes. A TRN e a bupropiona foram superiores ao placebo (odds ratio, OR, 1,84; intervalo de confiança Bayesiano de 95%, Icred, 1,71 a 1,99 e OR: 1,82; 95% Icred: 1,60 a 2,06, respectivamente). A vareniclina aumentou as chances de cessação de tabagismo se comparada ao placebo (OR 2,88; 95% Icred 2,40 a 3,47). A comparação direta entre bupropiona e TRN demonstrou a mesma eficácia para ambas (OR 0,99; 95% Icred 0,86 a 1,13). A vareniclina foi superior às formas simples de TRN (OR 1,57; 95% Credl 1,29 a 1,91) e à bupropiona (OR 1,59; 95% Icred 1,29-1,96).A vareniclina foi mais efetiva que o adesivo de nicotina (OR 1,51; 95% Icred 1,22 a 1,87), que a goma de mascar de nicotina (OR 1,72; 95% Icred 1,38 a 2,13) e que outras formas de TRN (inalatória, spray, tabletes e pastilhas; OR 1,42; 95% Icred 1,12 a 1,79). Porém, a vareniclina não foi mais eficaz que a TRN combinada (OR 1,06; 95% Icred 0,75 to 1,48). A TRN combinada também superou as formulações simples. As quatro categorias de TRN apresentaram resultados similares quando testadas umas contra as outras, com exceção da categoria “outras TRN”, que foi marginalmente mais efetiva que a goma de mascar de nicotina (OR 1,21; 95% Icred 1,01 a 1,46).A citisina (um agonista parcial dos receptores nicotínicos) teve resultados positivos (RR, risco relativo, 3,98; intervalo de confiança de 95%, CI 95%, 2,01 a 7,87), sem eventos adversos significativos ou EAGs.Nos 82 estudos com a bupropiona incluídos ou excluídos, a taxa de seis episódios convulsivos nos grupos de bupropiona, contra nenhum episódio nos grupos de placebo, foi menor que o índice esperado (1:1500 versus 1:1000, respectivamente). A metanálise de EAGs dos estudos com a bupropiona não demonstrou haver excesso de eventos adversos neuropsiquiátricos (RR 0,88; 95% CI 0,31 a 2,50) ou cardiovasculares (RR 0,77; 95% CI 0,37 a 1,59). A metanálise de EAGs de 14 estudos com a vareniclina não encontrou diferença entre os grupos da vareniclina e do placebo (RR 1,06; 95% CI 0,72 a 1,55). A análise de subgrupos também não detectou excesso significativo de eventos neuropsiquiátricos (RR 0,53; 95% CI 0,17 a 1,67) ou cardíacos (RR 1,26; 95% CI 0,62 a 2,56).A nortriptilina aumentou as chances de cessação de tabagismo (RR 2,03; 95% CI 1,48 a 2,78). Nem a nortriptilina nem a bupropiona demonstraram ser capazes de aumentar o efeito da TRN, se comparadas à TRN isolada. A clonidina aumentou as chances de cessação de tabagismo (RR 1,63; 95% CI 1,22 a 2,18), mas esse efeito é ofuscado por um aumento dose-dependente de reações adversas. A mecamilamina associada à TRN pode aumentar as chances de cessação de tabagismo, mas as evidências atuais são ainda inconclusivas. Outros tratamentos não demonstraram benefícios quando comparados com placebo. Vacinas antinicotina ainda não foram licenciadas para uso, seja como auxiliares na cessação do tabagismo, seja na prevenção de recaídas. A licença para uso de Nicobrevin no Reino Unido foi revogada e as empresas que produzem rimonabanto, taranabanto ou dianiclina não mais investem no desenvolvimento ou na testagem desses tratamentos.

Conclusão dos autores

A TRN, a bupropiona, a vareniclina e a citisina demonstraram ser capazes de aumentar as chances de se parar de fumar. A TRN combinada e a vareniclina são igualmente efetivas como terapias auxiliares na cessação do tabagismo. A nortriptilina também aumenta as chances de se parar de fumar. Segundo as evidências atuais, a incidência de efeitos adversos decorrentes desses tratamentos não contraindica seu uso.Pesquisas futuras são necessárias para se avaliar a segurança da vareniclina e para avaliar o potencial da citisina como tratamento efetivo e acessível, mas não são mais necessárias pesquisas para se avaliar a eficácia e segurança da TRN.

Notas de tradução

Tradução do Centro Cochrane do Brasil (Paulo José R. Teixeira)

摘要

以藥物治療戒菸:概述和綜合分析

背景

吸菸是全世界疾病和過早死亡的原因中可預防之最主要者。有些藥物已被證實可幫助人們戒菸。在歐洲與美國,有三個被授權用於戒菸目的之藥物:尼古丁替代療法(NRT)、bupropion和varenicline. Cytisine(一種類似varenicline.的藥理治療方法),亦在俄羅斯與前社會主義經濟國家中被授權使用。其他療法包括nortriptylin也已被拿去測試效果。

目的

與安慰劑相比及本身互相比較,NRT, bupropion和varenicline,如何達成長期自我禁制目標(6個月或更長)?
與安慰劑比較,其他療法如何達成長期自我禁制目標?
如何比較治療間的不良反應和嚴重不良反應(SAEs)的風險且是否有情況的傷害大於益處?

方法

概論僅限於Cochrane系統評價,其中包括所有隨機對照試驗。受試者通常是成年吸菸者,但我們在回顧戒菸時排除了孕婦、在特別的疾病群體或有特殊設置的群組。我們囊括了尼古丁替代療法(NRT)、抗精神病用藥(bupropion 和nortriptyline)、尼古丁受器部分促進劑(varenicline和cytisine)、抗焦慮劑、選擇性第1型大麻受體拮抗劑(rimonabant)、clonidine、lobeline、dianicline、 mecamylamine、Nicobrevin、鴉片受體結抗劑、尼古丁疫苗和乙酸銀。我們對有益的結果定義為:從治療開始連續或長期控制至少6個月。我們對有害的結果定義為:與治療有關的嚴重不良反應的發生率。
我們搜尋了Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR) in The Cochrane Library,找出任何標題、摘要或關鍵字裡有吸菸這個字。最後一次搜尋是在2012年11月時進行的。我們使用修訂版的AMSTAR量表評估方法的品質。我們對NRT, bupropion和varenicline進行綜合分析以比較它們每一個與安慰劑的效益和varenicline與bupropion嚴重不良反應的風險。

主要結果

我們確立了12項特定治療的文獻回顧。分析囊括了267項研究,有101,804受試者參與其中。NRT和bupropion兩者都優於安慰劑(勝算比 (OR) 1.84; 95% 可靠區間分別是(CredI) 1.71至1.99, 和1.82; 95% CredI 1.60 至2.06)。與安慰劑相比Varenicline增加戒菸的可能性(OR 2.88; 95% CredI 2.40至3.47)。bupropion和NRT之間的直接比較顯示出相等的效果(OR 0.99; 95% CredI 0.86至1.13)。Varenicline優於單一型式的NRT(OR 1.57; 95% CredI 1.29 to 1.91)和bupropion (OR 1.59; 95% CredI 1.29至1.96)。
Varenicline比尼古丁貼片更有效(OR 1.51; 95% CredI 1.22至1.87)。但與混合型NRT相比沒有比較有效果(OR 1.06; 95% CredI 0.75至1.48)。混合型NRT也優於單一型式的NRT。四種NRT比起其他NRT來說每項都表現相似,稍為比NRT口嚼錠有效果(OR 1.21; 95% CredI 1.01至1.46)。
Cytisine(一種尼古丁受器部份促效劑)回報有正面發現(風險比(RR)3.98;95%CI2.01到7.87)沒有明顯的不良反應或SAEs。
涵蓋82項包括與排除bupropion的試驗,在bupropion組與安慰劑組,我們預估6個癲癇案例,比預期發生率(1:1000)要低很多,在1:1500左右。在bupropion研究的SAE綜合分析裡沒有過多神經精神(RR 0.88; 95% CI 0.31至2.50)或心血管案例(RR 0.77; 95% CI 0.37至1.59)。14項varenicline的SAE綜合分析發現varenicline和安慰劑組之間沒有差別(RR 1.06; 95% CI 0.72至1.55),而亞群組分析沒有發現明顯過多的神經精神案例(RR 0.53; 95% CI 0.17至1.67)或心血管案例(RR 1.26; 95% CI 0.62至2.56)。
Nortriptyline增加戒菸的可能性(RR 2.03; 95% CI 1.48至2.78)。無論是nortriptyline或bupropion與單獨使用NRT相比都沒有表現出提升NRT的效果。Clonidine增加戒菸的可能性(RR 1.63; 95% CI 1.22至2.18),但是隨著劑量依賴性提升而產生不良反應的狀況而被抵銷。Mecamylamine和NRT混合可能增加戒菸可能性,但是目前證據尚未明確。其他治療與安慰劑相比未能表現出益處。尼古丁疫苗尚未被授權用於作為戒菸或防止復發的方法。Nicobrevin在英國的許可證現在已被撤銷,而rimonabant, taranabant和dianicline製造商都不再支持這些治療方法的研究或測試。

作者結論

NRT, bupropion, varenicline和cytisine已經顯示出能改善戒菸的可能性。NRT和 varenicline混合對戒菸輔助有相同效果。Nortriptyline也能改善戒菸的可能性。在現在的證據中,沒有一個治療方法發現有必須減輕使用量的不良反應的發生。
對Varenicline的安全性和cytisine可以成為有效且可負擔的治療方法的可能性作進一步研究是必要的。但不需要對NRT的療效和安全性做研究。

譯註

翻譯者:臺北醫學大學考科藍臺灣研究中心(Cochrane Taiwan)

本翻譯計畫由臺北醫學大學考科藍臺灣研究中心(Cochrane Taiwan)、台灣實證醫學學會及東亞考科藍聯盟(EACA)統籌執行
聯絡E-mail:cochranetaiwan@tmu.edu.tw

Plain language summary

Medications to help people to stop smoking: an overview of reviews

Background
Smoking is a main cause of early death throughout the world. There are a number of medications which can help people to quit smoking. Three of these, nicotine replacement therapy (NRT), bupropion and varenicline, are licensed for this purpose in the USA and Europe. Cytisine (similar to varenicline) is licensed for use in Russia and Eastern Europe. We reviewed studies of these and other treatments, including nortriptyline, to compare their benefits and risks.
Methods
We found 12 Cochrane reviews of different treatments. The treatments include nicotine replacement therapy (NRT); antidepressants (bupropion and nortriptyline); nicotine receptor partial agonists (varenicline and cytisine); anxiolytics; selective type 1 cannabinoid receptor antagonists (rimonabant); clonidine; lobeline; dianicline; mecamylamine; Nicobrevin; opioid antagonists; nicotine vaccines; and silver acetate. The reviews were conducted between 2008 and 2012, and analysed 267 trials, covering more than 101,000 smokers. All the reviews used randomised controlled trials, and compared the active treatment with a placebo, and sometimes with other treatments. The outcomes were measured at least six months from the start of treatment, and the results were usually checked by testing breath, blood or urine. We also assessed the risk of harms from each treatment. We then compared NRT, bupropion and varenicline with each other, using a network meta-analysis.
Results
NRT and bupropion helped about 80% more people to quit than placebo; this means that for every 10 people who quit with placebo about 18 could be expected to quit with NRT or with bupropion. Varenicline more than doubled the chances of quitting compared with placebo, so that for every 10 who quit with placebo about 28 could be expected to quit with varenicline.
Varenicline helped about 50% more people to quit than nicotine patch and 'other' NRT (tablets, sprays, lozenges and inhalers), and about 70% more people than nicotine gum. So for every 10 people who quit with NRT patch or with 'other' NRT, about 15 could be expected to quit with varenicline, and for every 10 who quit with NRT gum about 17 could be expected to quit with varenicline. Combining two type of NRT was as effective as using varenicline, and helped more people to quit than single types of NRT. There was little to choose between different types of NRT, apart from 'other' NRT, which helped slightly more people than nicotine gum; for every 10 people who quit with NRT gum, about 12 could be expected to quit with 'other' NRT.
NRT combined with nortriptyline or with bupropion was not more effective than NRT alone.
Both cytisine and nortriptyline compared with placebo improved the chances of quitting, with minimal risk of harms.

Bupropion carries a known risk of seizures (about 1 per 1000 users), but we found fewer than expected in the included and excluded trials, at about 1 in 1500. Although there may be a marginal increase in the likelihood of any serious adverse event while taking bupropion, we did not find increased risks of neuropsychiatric or heart and circulatory problems in the bupropion studies. The evidence for the safety of varenicline is still under investigation; we found no evidence from the trials that it is linked to an increase in neuropsychiatric problems, or with increased heart and circulatory problems.

Clonidine helped people to quit, but caused side effects. It is not clear whether or not mecamylamine used with NRT helps people to quit. Other treatments did not seem to help. So far, nicotine vaccines are not licensed for use anywhere in the world. Nicobrevin is no longer available in the UK, and rimonabant, taranabant and dianicline have all been withdrawn from the market.
Conclusions
NRT, bupropion and varenicline all improve the chances of quitting, with a low risk of harms.
Combination use of NRT is as effective as varenicline, and more effective than single types of NRT.
Cytisine has potential as a safe, effective and affordable treatment.
Nortriptyline improves the chances of quitting, with little evidence of harmful events.
We need continued monitoring of the safety of varenicline.
More research into NRT versus placebo is unlikely to change our understanding of the treatment.

Laički sažetak

Lijekovi kao pomoć za prestanak pušenja

Problem
Pušenje je glavni uzrok preuranjene smrti širom svijeta. Postoji niz lijekova koji mogu pomoći u prestanku pušenja. Tri od njih, nadomjesna terapija nikotinom, bupropion i vareniklin, odobreni su za ovu svrhu u SAD-u i Europi. Citizin (sličan vareniklinu) odobren je za uporabu u Rusiji i Istočnoj Europi. Autori su analizirali Cochrane sustavne preglede o ovim i drugim lijekovima, uključujući nortriptilin, kako bi usporedili njihove pozitivne i negativne učinke.

Metode
Autori su pronašli 12 Cochrane sustavnih pregleda o različitim terapijama. Te terapije uključuju nadomjesnu terapiju nikotinom, antidepresive (bupropion i nortriptilin), parcijalne agoniste nikotinskih receptora (vareniklin i citizin), anksiolitike, selektivne antagoniste kanabinoidnih receptora topa 1 (rimonabant), klonidin, lobelin, dianiklin, mekamilamin, Nicobrevin, opioidne antagoniste, nikotinska cjepiva i srebrni acetat. Sustavni pregledi su urađeni između 2008. i 2012. godine i analizirali su ukupno 267 kliničkih ispitivanja, u koje je uključeno ukupno 101.000 pušača. Svi sustavni pregledi analizirali su randomizirane kontrolirane pokuse, i usporedili su aktivno liječenje s placebom, ili ponekad s drugom vrstom liječenja. Ishodi su mjereni najmanje 6 mjeseci nakon početka liječenja i rezultati su obično provjeravani testiranjem daha, krvi ili urina. Također je procijenjen rizik od nuspojava svake terapije. Nakon toga su međusobno uspoređeni nadomjesna terapija nikotinom, bupropion i vareniklin korištenjem mrežne meta-analize.

Rezultati
 Oko 80% više osoba prestalo je pušiti korištenjem nadomjesne terapija nikotinom i bupropiona u usporedbi s placebom, što znači da za svakih 10 osoba koje prestanu pušiti korištenjem placeba, može se očekivati da će ih 18 prestati pušiti pomoću korištenjem nadomjesne terapija nikotinom i bupropiona. Vareniklin je šanse prestanka pušenja više nego udvostručio, u usporedbi s placebom, što znači da se na svakih 10 osoba koje prestanu pušiti uzimanjem placeba može očekivati da će ih 28 prestati pušiti pomoću vareniklina.
Vareniklin je pomogao oko 50% ljudi više da prestanu pušiti nego nikotinski naljepak i „druge“ vrste nadomjesne terapije nikotinom (tablete, sprejevi, pastile i inhalatori) i oko 70% više nego nikotinska žvakaća guma. Stoga se za svakih 10 osoba koje prestanu pušiti korištenjem nadomjesne terapije nikotinom u obliku naljepka ili drugih vrsta ovakve terapije može očekivati da bih ih 15 prestalo pušiti da su koristili vareniklin. A za svakih 10 osoba koje prestanu pušiti pomoću nikotinske žvakaće gume, može se očekivati da bih ih 17 prestalo pušiti uporabom vareniklina. Kombiniranje dviju vrsta nadomjesne terapije nikotinom bilo je jednako učinkovito kao vareniklin i pomoglo je više ljudi da prestanu pušiti nego samo jedan oblik takve terapije. Nadomjesna terapija nikotinom u obliku tableta, sprejeva, pastila i inhalatora bila je nešto učinkovitija nego nikotinska žvakaća guma (prestanak pušenja 10:12).
Kombiniranje nadomjesne terapije nikotinom s nortriptilinom ili bupropionom nije bilo učinkovitije od same nadomjesne terapije nikotinom.
U usporedbi s placebom, citizin i notriptilin povećali su vjerojatnost prestanka pušenja, s minimalnim rizikom od nuspojava.

Bupropion je povezan s rizikom od epileptičkih napadaja (oko 1 na 1000 korisnika), ali je ovim istraživanjem utvrđen manji rizik od očekivanog, od oko 1:1500. Iako može postojati marginalno povećanje vjerojatnosti od ozbiljnih nuspojava tijekom uzimanja bupropiona, nije uočen povećan rizik od neuropsihijatrijskih, srčanih ili cirkulacijskih nuspojava tijekom terapije bupropionom. Dokazi o sigurnosti vareniklina još uvijek se istražuju, međutim u analiziranim studijama nisu pronađeni dokazi koji ga povezuju s neuropsihijatrijskim problemima ili povećanim rizikom od srčanih ili cirkulacijskih problema.

Klonidin pomaže ljudima u prestanku pušenja, ali uzrokuje nuspojave. Nije jasno može li mekamilamin u kombinaciji s nadomjesnom terapijom nikotinom pomoći u prestanku pušenja. Drugi oblici liječenja ne čine se korisni. Do danas, nikotinska cjepiva nisu licencirana za uporabu nigdje u svijetu. Nicobrevin više nije dostupan u Velikoj Britaniji, a rimonabant, taranabant i dianiklin su svi povučeni s tržišta.

Zaključci
Nadomjesna terapije nikotinom, bupropion i vareniklin pomažu u prestanku pušenja, s malim rizicima od nuspojava.Kombinacija različitih oblika nadomjesne terapije nikotinom jednako je učinkovita kao vareniklin, a učinkovitija od jednog oblika nadomjesne terapije nikotinom.
Citizin ima potencijala kao siguran, učinkovit i povoljan lijek.
Notriptilin povećava vjerojatnost od prestanka pušenja, s malo dokaza o nuspojavama.
Nužno je daljnje praćenje sigurnosti vareniklina.
Dodatna istraživanja o usporedbi nadomjesne terapije nikotinom i placeba vjerojatno ne bi promijenila naše spoznaje o toj vrsti liječenja.

Bilješke prijevoda

Cochrane Hrvatska
Prevela: Livia Puljak
Ovaj sažetak preveden je u okviru volonterskog projekta prevođenja Cochrane sažetaka. Uključite se u projekt i pomozite nam u prevođenju brojnih preostalih Cochrane sažetaka koji su još uvijek dostupni samo na engleskom jeziku. Kontakt: cochrane_croatia@mefst.hr

Resumo para leigos

Medicamentos para ajudar as pessoas a parar de fumar: uma overview de revisões

IntroduçãoO tabagismo é a principal causa evitável de morte prematura em todo o mundo. Existem diversos medicamentos que podem ajudar as pessoas a parar de fumar. Três desses medicamentos – a terapia de reposicão de nicotina (TRN), a bupropiona e a vareniclina – são licenciados para esse fim nos Estados Unidos e na Europa. A citisina (um medicamento similar à vareniclina) é licenciada para uso na Rússia e em países do leste europeu. Nós revisamos os estudos sobre esses e outros tratamentos, incluindo a nortriptilina, para comparar seus benefícios e riscos.MétodosNós encontramos 12 revisões Cochrane sobre diferentes tratamentos. Os tratamentos foram a terapia de reposição de nicotina (TRN), os antidepressivos (bupropiona e nortriptilina), os agonistas parciais dos receptores de nicotina (vareniclina e citisina), os ansiolíticos, os antagonistas seletivos dos receptores canabinoides do tipo 1 (rimonabanto), a clonidina, a lobelina, a dianiclina, a mecamilamina, o Nicobrevin, os antagonistas opioides, as vacinas antinicotina e o acetato de prata. As revisões foram realizadas entre 2008 e 2012 e analisaram 267 ensaios clínicos envolvendo mais de 101.000 fumantes. Todas as revisões incluíram ensaios clínicos randomizados que compararam o tratamento ativo com o placebo e às vezes com outros tratamentos. Os desfechos foram avaliados após um mínimo de seis meses do início do tratamento e os resultados obtidos foram confirmados por testes respiratórios, exames de sangue ou de urina. Avaliamos também os riscos de danos à saúde de cada tratamento. Por fim, através de uma metanálise em rede, comparamos a TRN, a bupropiona e a vareniclina entre si.ResultadosA TRN e a bupropiona ajudaram 80% mais pessoas a parar de fumar, se comparadas ao placebo. Isso significa que, para cada 10 pessoas que param de fumar com placebo, pode-se esperar que aproximadamente 18 pessoas parem de fumar com TRN e bupropiona. A vareniclina mais do que dobra a chance de se parar de fumar, quando comparada ao placebo: para cada 10 pessoas que param de fumar com o placebo, pode-se esperar que aproximadamente 28 parem de fumar com a vareniclina. A vareniclina ajudou aproximadamente 50% mais pessoas a parar de fumar do que os adesivos de nicotina e as outras TRN (tabletes, sprays, pastilhas e inaladores), e aproximadamente 70% mais pessoas do que a goma de mascar de nicotina. Isso significa que, para cada 10 pessoas que param de fumar com os adesivos de nicotina ou outras TRN, pode-se esperar que aproximadamente 15 parem de fumar com a vareniclina e, para cada 10 pessoas que param de fumar com a goma de mascar de nicotina, pode-se esperar que aproximadamente 17 parem de fumar com a vareniclina. A combinação de dois tipos de TRN foi tão efetiva quanto a vareniclina e ajudou mais pessoas a parar de fumar que apenas um tipo de TRN. Houve pouca diferença entre os diversos tipos de TRN, à exceção da categoria “outras TRN”, que foi ligeiramente superior à goma de mascar de nicotina; para cada 10 pessoas que param de fumar com a goma de mascar de nicotina, espera-se que aproximadamente 12 possam parar com “outras TRN”.
A associação da TRN com a nortriptilina ou a bupropiona não foi mais efetiva que o uso isolado da TRN. Tanto a citisina como a nortriptilina, quando comparadas ao placebo, aumentaram as chances de se parar de fumar, com riscos mínimos de danos à saúde.A bupropiona tem um risco já conhecido de causar convulsões (aproximadamente 1 para cada 1.000 pessoas que a usam), mas nós encontramos um risco menor do que o esperado nos estudos incluídos e excluídos desta revisão (aproximadamente 1 para cada 1.500). Embora possa existir um aumento marginal na probabilidade de ocorrência de eventos adversos graves quando se toma a bupropiona, não encontramos aumento do risco de surgimento de problemas neuropsiquiátricos, cardíacos ou circulatórios nos estudos com esse medicamento. As evidências quanto à segurança da vareniclina ainda estão sendo examinadas; porém não encontramos evidências nos ensaios clínicos que ligassem esse medicamento a um aumento de problemas neuropsiquiátricos, cardíacos ou circulatórios. A clonidina ajudou as pessoas a parar de fumar, mas causou efeitos adversos. Não está claro se a mecamilamina em associação com a TRN auxilia as pessoas a parar de fumar. Outros tratamentos parecem não ajudar. Vacinas antinicotina não foram, até o momento, licenciadas para uso no mundo. Nicobrevin não está mais disponível no Reino Unido, e o rimonabanto, o taranabanto e a dianiclina já foram retirados do mercado. ConclusõesA TRN, a bupropiona e a vareniclina aumentam as chances de se parar de fumar, com risco baixo de danos à saúde.O uso combinado das TRN é tão efetivo quanto a vareniclina e é mais efetivo do que o uso de apenas um tipo de TRN.
A citisina é possivelmente um tratamento seguro, eficaz e acessível.A nortriptilina aumenta as chances de se parar de fumar, com poucas evidências de efeitos prejudiciais. É necessário continuar monitorando a segurança da vareniclina. Novas pesquisas comparando a TRN com o placebo provavelmente não modificarão nosso conhecimento sobre esse tratamento.

Notas de tradução

Tradução do Centro Cochrane do Brasil (Paulo José R. Teixeira)

Laienverständliche Zusammenfassung

Medikamente zur Unterstützung der Raucherentwöhnung: ein Überblick über Reviews

Hintergrund
Rauchen ist weltweit eine der Hauptursachen für vorzeitige Todesfälle. Es gibt eine Reihe an Medikamenten, die Raucher dabei unterstützen können, das Rauchen aufzugeben. Drei dieser Behandlungsmöglichkeiten, nämlich die Nikotinersatztherapie (NET), Bupropion und Vareniclin, sind für diesen Zweck in den USA und in Europa zugelassen. Cytisin (ein ähnlicher Wirkstoff wie Vareniclin) wurde in Russland und Osteuropa freigegeben. Wir untersuchten Studien zu diesen und anderen Behandlungen, darunter auch mit Nortryptilin, um sowohl ihren Nutzen als auch ihre Gefahren miteinander zu vergleichen.
Methoden
Wir fanden 12 Cochrane-Reviews zu unterschiedlichen Behandlungen. Im Einzelnen handelte es sich dabei um die Nikotinersatztherapie (NET), Antidepressiva (Bupropion und Nortryptilin), partielle Nikotinrezeptorantagonisten (Vareniclin und Cytisin), Anxiolytika, selektive Typ-1-Cannabinoidrezeptor-Antagonisten (Rimonabant), Clonidin, Lobelin, Dianiclin, Mecamylamin, Nicobrevin, Opioidantagonisten, Impfstoffe gegen Nikotin und Silberacetat. Die Reviews wurden zwischen 2008 und 2012 durchgeführt und analysierten 267 Studien mit mehr als 101.000 Rauchern. Alle Reviews untersuchten randomisierte kontrollierte Studien, und verglichen die aktive Behandlung mit einem Placebo, zuweilen auch mit anderen Behandlungen. Die Endpunkte wurden frühestens sechs Monate nach Behandlungsbeginn gemessen und die Ergebnisse in der Regel durch Atem-, Blut- oder Urinproben überprüft. Wir bewerteten auch das Risiko einer Schädigung durch die jeweilige Behandlung. Anschließend verglichen wir mithilfe einer Netzwerk-Meta-Analyse NET, Bupropion und Vareniclin untereinander.
Ergebnisse
NET und Bupropion halfen etwa 80 % mehr Teilnehmern dabei, mit dem Rauchen aufzuhören, als ein Placebo. Wenn also 10 Menschen mithilfe eines Placebos mit dem Rauchen aufhörten, so gaben gleichzeitig rund 18 mit NET oder Bupropion das Rauchen auf. Vareniclin erhöhte die Chance, mit dem Rauchen aufzuhören, im Vergleich mit dem Placebo um mehr als das Doppelte: Wenn in der Placebogruppe 10 Menschen aufhörten zu rauchen, so waren es im Vergleich dazu in der Vareniclin-Gruppe 28.
Vareniclin half etwa 50 % mehr Rauchern beim Aufhören als Nikotinpflaster und andere NET (Tabletten, Sprays, Lutschtabletten und Inhalatoren) und etwa 70 % mehr Rauchern als Nikotinkaugummi. Gaben also 10 Raucher mithilfe eines Nikotinpflasters oder anderer NET das Rauchen auf, so waren es mit Vareniclin 15. Auf 10 Raucher, bei denen Nikotinkaugummi zur Entwöhnung führte, kamen 17 Raucher, die unter Vareniclin mit dem Rauchen aufhörten. Zwei verschiedene NET zu kombinieren, erwies sich als ebenso wirksam wie die alleinige Behandlung mit Vareniclin und half mehr Menschen dabei, das Rauchen aufzugeben, als der alleinige Einsatz einer einzigen NET. Die verschiedenen NET wiesen kaum Unterschiede in ihrer Wirksamkeit auf, mit Ausnahme der Tatsache, dass alle alternativen NET etwas mehr Menschen bei der Raucherentwöhnung halfen als Nikotinkaugummi: Wenn 10 Raucher mithilfe von Nikotinkaugummi das Rauchen aufgaben, so waren es mit alternativen NET etwa 12 Menschen.
NET in Kombination mit Nortryptilin oder Bupropion war nicht wirksamer als NET allein.
Sowohl Cytisin als auch Nortryptilin verbesserten im Vergleich mit einem Placebo die Aussichten auf Entwöhnung bei minimalem Schadensrisiko.

Bei Bupropion besteht ein bekanntes Risiko für Krampfanfälle (bei etwa 1 von 1000 Anwendern). Dennoch fanden wir in den eingeschlossenen und ausgeschlossenen Studien mit etwa 1 von 1500 Anwendern weniger Fälle als erwartet. Zwar könnte bei der Einnahme von Bupropion eine marginale Zunahme der Wahrscheinlichkeit von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen bestehen, jedoch fanden wir kein erhöhtes Risiko für neuropsychiatrische oder Herz-Kreislauf-Probleme in den Bupropion-Studien. Die Evidenz für die Sicherheit von Vareniclin wird derzeit noch untersucht. In den Studien fanden wir keine Evidenz, die mit einer Zunahme von neuropsychiatrischen Problemen oder vermehrten Herz-Kreislauf-Problemen in Verbindung stand.

Clonidin unterstützte Raucher bei der Entwöhnung, verursachte dabei aber Nebenwirkungen. Es ist nicht eindeutig belegbar, ob Mecamylamin in Kombination mit NET bei der Raucherentwöhnung hilft oder nicht. Andere Behandlungen schienen nicht zu helfen. Impfstoffe gegen Nikotin sind bisher noch nirgendwo auf der Welt zugelassen. Nicobrevin ist in Großbritannien nicht mehr erhältlich. Rimonabant, Taranabant und Dianiclin wurden inzwischen vom Markt genommen.
Schlussfolgerungen
NET, Bupropion und Vareniclin verbessern die Chancen, mit dem Rauchen aufzuhören, bei einem geringen Schadensrisiko.
Der kombinierte Einsatz verschiedener NET ist ebenso wirksam wie Vareniclin, jedoch wirksamer als der singuläre Einsatz von NET.
Cytisin hat das Potenzial einer sicheren, wirksamen und bezahlbaren Behandlung.
Nortriptylin erhöht die Wahrscheinlichkeit, mit dem Rauchen aufzuhören, bei geringer Evidenz für schädliche Nebenwirkungen.
Die Sicherheit von Vareniclin muss fortlaufend überwacht werden.
Weitere Forschungsarbeiten zu NET im Vergleich mit Placebos wird unser Verständnis der Behandlung wahrscheinlich nicht verändern.

Anmerkungen zur Übersetzung

S. Schmidt-Wussow, freigegeben durch Cochrane Schweiz.

淺顯易懂的口語結論

幫助人們停止吸菸的藥品:文獻回顧的概述

背景
吸菸是全世界早期死亡的主要原因。有一些藥物可以幫助人們戒菸。尼古丁替代療法(NRT), bupropion和varenicline這三種療法在USA和歐洲被授權用於戒菸。Cytisine (和varenicline相似)在俄羅斯和東歐被授權使用。我們回顧這些及其他療法包括nortriptyline的研究去比較其益處與風險。
方法
我們發現12篇不同治療方法的Cochrane回顧文獻。療法包括:尼古丁替代療法(NRT);抗精神病藥(bupropion和nortriptyline);尼古丁受器部份促效劑(varenicline 和cytisine);抗焦慮劑;選擇性第1型大麻受體拮抗劑(rimonabant);clonidine; lobeline; dianicline; mecamylamine; Nicobrevin;鴉片類受器拮抗劑;尼古丁疫苗和乙酸銀。這次文獻回顧在2008年到2012年之間進行的並分析267項試驗涵蓋超過101,000吸菸者。所有的回顧文獻都使用隨機對照試驗,並比較積極治療與安慰劑而有時會比較其他療法。測量結果從療法一開始到至少6個月,而結果通常經由檢測呼吸、血液或尿液來檢查。我們也評估每項療法的傷害風險。然後我們用網路綜合分析比較NRT, bupropion和vareniclinea互相之間的效果。
結果
NRT和bupropion與安慰劑相比幫助超過80%人戒菸;這就表示每10位使用安慰劑的人可以戒菸,就可以期望有18個人因使用NRT或 bupropion戒菸成功。Varenicline比起安慰劑有兩倍戒菸的可能性,所以每10位使用安慰劑戒菸成功可以期望有28個人因使用Varenicline戒菸成功。
Varenicline比尼古丁貼片和其他NRT(錠劑、噴霧、口含錠和吸入劑)幫助超過50%人戒菸成功而比尼古丁口嚼錠能幫助超過70%人。所以每10位使用NRT貼片或其他種類NRT戒菸成功可以期望有15個人因使用Varenicline戒菸成功。 所以每10位使用NRT口嚼錠戒菸成功則可以期望有17個人因使用Varenicline戒菸成功。結合兩種類型的NRT其效果和Varenicline相等,而且比單一型式NRT能幫助更多人戒菸成功。有一點不同類型的NRT之間進行選擇,除了'其他'尼古丁替代療法,這有助於不是尼古丁口香糖稍微更多的人;每10位用NRT口香糖戒菸的人中,預期約12人以'其他'尼古丁替代療法戒菸。
NRT和nortriptyline或bupropion混合沒有比單獨使用NRT更有效果。
cytisine和nortriptyline和安慰劑相比能改善戒菸可能性且危害風險小。

Bupropion已知有癲癇風險(約每1000名有1名),但是我們在納入和排除的試驗中發現案例比預期要少,約是每1500名有一名。雖然服用bupropion可能些微增加任何嚴重不良反應的可能性,但是我們在bupropion研究裡沒有發現增加神經精神或心臟和循環方面的問題。Varenicline安全性的證據仍須調查;我們沒有從這些試驗中發現任何證據與增加神經精神或心臟和循環方面的問題有關。

Clonidine能幫助人們戒菸但會造成副作用。 目前尚不清楚使用mecamylamine 搭配NRT是否能幫助人們戒菸。其他療法看起來沒有幫助。到目前為止,尼古丁疫苗不允許用於在世界任何地方。Nicobrevin不能在UK再使用,而rimonabant, taranabant和dianicline已經從市場上下架。
結論
NRT, bupropion和varenicline都能在低危害風險下改善戒菸可能性。
混合使用NRT和varenicline效果相當且比單一型式NRT更有效。
Cytisine有成為安全、有效且能負擔的治療方法的可能性。
Nortriptyline改善戒菸成功率,只有一點證據有危害案例發生。
我們需要持續監控varenicline的安全性。
對NRT與安慰劑做更多研究並不能改變我們對治療方法的認知。

譯註

翻譯者:臺北醫學大學考科藍臺灣研究中心(Cochrane Taiwan)

本翻譯計畫由臺北醫學大學考科藍臺灣研究中心(Cochrane Taiwan)、台灣實證醫學學會及東亞考科藍聯盟(EACA)統籌執行
聯絡E-mail:cochranetaiwan@tmu.edu.tw

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