Enzyme replacement therapy with laronidase (Aldurazyme®) for treating mucopolysaccharidosis type I

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  • Intervention

Authors

  • Elisabeth Jameson,

    Corresponding author
    1. Central Manchester University Hospitals NHS Foundation Trust, Willink Biochemical Genetics Unit, Manchester Centre for Genomic Medicine, Manchester, UK
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  • Simon Jones,

    1. Central Manchester University Hospitals NHS Foundation Trust, Willink Biochemical Genetics Unit, Manchester Centre for Genomic Medicine, Manchester, UK
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  • James E Wraith

    1. Central Manchester University Hospitals NHS Foundation Trust, Willink Biochemical Genetics Unit, Manchester Centre for Genomic Medicine, Manchester, UK
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    • Deceased


Abstract

Background

Mucopolysaccharidosis type I can be classified as three clinical sub-types; Hurler syndrome, Hurler-Scheie syndrome and Scheie syndrome, with the scale of severity being such that Hurler syndrome is the most severe and Scheie syndrome the least severe. It is a rare, autosomal recessive disorder caused by a deficiency of alpha-L-iduronidase. Deficiency of this enzyme results in the accumulation of glycosaminoglycans within the tissues. The clinical manifestations are facial dysmorphism, hepatosplenomegaly, upper airway obstruction, skeletal deformity and cardiomyopathy. If Hurler syndrome is left untreated, death ensues by adolescence. There are more attenuated variants termed Hurler-Scheie or Scheie syndrome, with those affected potentially not presenting until adulthood. Enzyme replacement therapy has been used for a number of years in the treatment of Hurler syndrome, although the current gold standard would be a haemopoietic stem cell transplant in those diagnosed by 2.5 years of age.

Objectives

To evaluate the effectiveness and safety of treating mucopolysaccharidosis type I with laronidase enzyme replacement therapy as compared to placebo.

Search methods

We searched the Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group's Inborn Errors of Metabolism Trials Register, MEDLINE via OVID and EMBASE.

Date of most recent search: 08 February 2013.

Selection criteria

Randomised and quasi-randomised controlled trials of laronidase enzyme replacement therapy compared to placebo.

Data collection and analysis

Two authors independently screened the identified trials. The authors then appraised and extracted data.

Main results

One study of 45 patients met the inclusion criteria. This double-blind, placebo-controlled, randomised, multinational trial looked at laronidase at a dose of 0.58 mg/kg/week versus placebo in patients with mucopolysaccharidosis type I. All primary outcomes listed in this review were studied in this trial. The laronidase group achieved statistically significant improvements in per cent predicted forced vital capacity compared to placebo, MD 5.60 (95% confidence intervals 1.24 to 9.96) and in the six-minute-walk test (mean improvement of 38.1 metres in the laronidase group; P = 0.039, when using a prospectively planned analysis of covariance). The levels of urinary glycoaminoglycans were also significantly reduced. In addition, there were improvements in hepatomegaly, sleep apnoea and hypopnoea. Laronidase antibodies were detected in nearly all patients in the treatment group with no apparent clinical effect and titres were reducing by the end of the study. Infusion-related adverse reactions occurred in both groups but all were mild and none necessitated medical intervention or infusion cessation.

Authors' conclusions

The current evidence demonstrates that laronidase is effective when compared to placebo in the treatment of mucopolysaccharidosis type I. The included trial was comprehensive and of good quality, although there were few participants. The trial included all of the key outcome measures we wished to look at. It demonstrated that laronidase is efficacious in relation to reducing biochemical parameters (reduced urine glycosaminoglycan excretion) and improved functional capacity as assessed by forced vital capacity and the six-minute-walk test. In addition glycosaminoglycan storage was reduced as ascertained by a reduction in liver volume. Laronidase appeared to be safe and, while antibodies were generated, these titres were reducing by the end of the study. More studies are required to determine long-term effectiveness and safety and to assess the impact upon quality of life. Enzyme replacement therapy with laronidase can be used pre- and peri-haemopoietic stem cell transplant, which is now the gold standard treatment in those patients diagnosed under 2.5 years of age.

Résumé scientifique

L'enzymothérapie de substitution avec Laronidase (Aldurazyme) pour traiter la mucopolysaccharidose de type I

Contexte

La mucopolysaccharidose de type I peut être classée en trois sous-types cliniques; le syndrome de Hurler, le syndrome de Hurler-Scheie et le syndrome Scheie, le syndrome de Hurler est le plus sévère et le de syndrome Scheie le moins sévère. C'est un trouble rare, autosomique récessif causé par un déficit de alpha-L-iduronidase. La carence de cette enzyme entraîne une accumulation de glucosaminoglycanes dans les tissus. Les manifestations cliniques sont un diformité du visage, une hépatosplénomégalie, des obstructions des voies respiratoires supérieures, des déformations osseuses et une cardiomyopathie. Si le syndrome Hurler n'est pas traité, le décès survient à l'adolescence. Il existe des formes atténuées comme le syndrome Hurler-Scheie de Scheie, avec les personnes potentiellement touchées se présentant à l'âge adulte. L'enzymothérapie substitutive a été utilisé pendant un certain nombre de années dans le traitement du syndrome Hurler, bien que la référence actuelle serait une greffe de cellules souches hématopoïétiques lorsque le diagnostic à été fait à l'âge de 2,5 ans.

Objectifs

Évaluer l'efficacité et l'innocuité du traitement de la mucopolysaccharidose de type I avec Laronidase comme enzymothérapie substitutive par rapport à un placebo.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre du groupe Cochrane sur la mucoviscidose et d'autres groupes de maladies génétiques d'essais sur des troubles congénitales du métabolisme, MEDLINE via OVID et EMBASE.

Date de la recherche la plus récente: 8 février 2013.

Critères de sélection

Les essais contrôlés randomisés et quasi-randomisés de Laronidase comme enzymothérapie substitutive par rapport à un placebo.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont indépendamment passé au crible les essais identifiés. Les auteurs ont ensuite évalué et extrait les données de manière indépendante.

Résultats principaux

Une étude de 45 patients remplissait les critères d'inclusion. Cet essai multinational en double aveugle, contrôlé par placebo, randomisé, examinait la Laronidase à une dose de 0,58 mg/kg/semaine par rapport à un placebo chez les patients atteints de mucopolysaccharidose de type I. Tous les résultats primaires énumérés dans cette revue ont été étudiés dans cet essai. Le groupe Laronidase a atteint des améliorations statistiquement significatives en pourcentage concernant la capacité vitale forcée prédite par rapport à un placebo, DM 5,60 (intervalle de confiance à 95%, IC de 1,24 à 9,96) et dans le test de six minutes de marche (amélioration moyenne de 38,1 mètres dans le groupe Laronidase; P =0,66, lors de l'utilisation d'une analyse planifiée de manière prospective de covariance). Les niveaux de glycoaminoglycans urinaires ont également été significativement réduits. En outre, il y avait des améliorations dans hépatomégalie, l'apnée du sommeil et l'hypoapné. Des anticorps anti Laronidase ont été détectés dans presque tous les patients dans le groupe de traitement avec apparemment aucun effet clinique et les titres ont diminué à la fin de l'étude. Des réactions indésirables à l'infusion sont survenus dans les deux groupes, mais tous étaient légers et aucun n'a nécessité une intervention médicale ou l'arrêt des perfusions.

Conclusions des auteurs

Les preuves actuelles démontrent que la Laronidase est efficace par rapport à un placebo dans le traitement de la mucopolysaccharidose de type I. L'essai étudié était exhaustif et de bonne qualité, bien qu' il y avait peu de participants. L'essai incluait tous les principaux critères de résultats que nous avons voulu évaluer. Il a démontré que la Laronidase est efficace dans la réduction des paramètres biochimiques (diminution d'excrétion urinaire de glucosaminoglycanes) et avec une amélioration de la capacité fonctionnelle telle qu' évaluée par la capacité vitale forcée et le test de six minutes de marche. De plus le stockage hépatique de glucosaminoglycanes a été réduit tel que mesuré par une réduction du volume du foie. La Laronidase semblait être sûre et, bien que les titres d'anticorps ont été générées, ces effets étaient en réduction à la fin de l'étude. Des études supplémentaires sont nécessaires pour déterminer l'efficacité et l'innocuité à long terme et d'évaluer l'impact sur la qualité de vie. L'enzymothérapie de substitution avec Laronidase peut être utilisé avant et pendant la greffe haemopoietique de cellules souches, ce qui est actuellement le traitement de référence chez les patients chez qui un diagnostic a été fait à moins de 2,5 ans d'âge.

Plain language summary

Enzyme replacement therapy with laronidase as a treatment for mucopolysaccharidosis type I (MPS I)

Hurler syndrome or mucopolysaccharidosis type I is a rare genetic disorder that occurs when an enzyme that the body needs is missing or not working well enough. This leads to the build up of a number of complex molecules in certain cells and tissues. If untreated, this results in a classic picture of dwarfism, enlargement of body organs and a reduction in thinking ability. It occurs when a person inherits two copies of the defective gene (one from each parent) and is just as common in males as in females. It classically presents in infancy, however milder versions can present in adulthood. Enzyme replacement therapy with laronidase aims to replace the missing enzyme; however, given its high cost, it is essential to assess how effective and safe this treatment is. Current evidence is limited because we only found one randomised clinical trial in the medical literature, which did not include very many patients. Compared with placebo, enzyme replacement therapy improved the patients’ ability to walk, reduced the excretion of abnormal glycosaminoglycans (a type of carbohydrate molecule) in the urine and also reduced the stopping of breathing related to sleep. Enzyme replacement therapy can be used before and around the time of stem cell transplant, which is now the gold standard treatment for Hurler syndrome in patients diagnosed before the age of two and a half years. More studies are needed to look at the long-term effects of this treatment and also to see the effects on patients' quality of life.

Résumé simplifié

L'enzymothérapie de substitution avec Laronidase comme traitement pour la mucopolysaccharidose de type I (MPS I)

Le syndrome de Hurler ou la mucopolysaccharidose de type I est un trouble génétique rare qui survient lorsqu'une enzyme dont le corps a besoin est manquante ou ne fonctionne pas suffisamment bien. Cela conduit à l'accumulation d'un certain nombre de molécules complexes dans certaines cellules et des tissus. Si elle n'est pas traitée, il en résulte un classique tableau de nanisme, un enlargissement des organes du corps et une discapacité mentale. Elle survient lorsqu' une personne hérite deux copies du gène défectueux (un de chaque parent) et est tout aussi fréquent chez les hommes que chez les femmes. Il se présente classiquement pendant la petite enfance, cependant des variantes plus légères peuvent se manifester à l'âge adulte. L'enzymothérapie de substitution avec Laronidase vise à remplacer l'enzyme manquante; néanmoins, compte tenu de son coût élevé, il est essentiel d'évaluer l'efficacité et la sécurité de ce traitement. Les preuves actuelles sont limitées car nous avons trouvé un seul essai clinique randomisé dans la littérature médicale, qui n'inclait pas beaucoup de patients. Par rapport à un placebo, l'enzymothérapie substitutive améliorait la capacité des patients à marcher, rédussait l'excrétion de desglycosaminoglycanes anormales (un type de molécule de carbohydrate) dans l'urine et réduisait également l'apnée du sommeil. L'enzymothérapie substitutive peut être utilisée avant et aux alentours d'une greffe de cellules souches, ce qui est actuellement le traitement de référence pour le syndrome Hurler chez des patients diagnostiqués avant l'âge de deux ans et demi. Des études supplémentaires sont nécessaires pour examiner les effets à long terme de ce traitement, et aussi déterminer les effets sur la qualité de vie des patients.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 19th January, 2014
Traduction financée par: Financeurs pour le Canada : Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec-Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux; pour la France : Minist�re en charge de la Sant�

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