Role of chemotherapy additional to high-dose methotrexate for primary central nervous system lymphoma (PCNSL)

  • Review
  • Intervention

Authors


Abstract

Background

Primary central nervous system lymphoma (PCNSL) is a variant of extranodal non-Hodgkin lymphoma (NHL) that accounts for about 2% to 5% of all primary intracranial tumours with immunocompetent patients. It appears at a median age of 62 years. A standard of care for PCNSL patients has not been defined yet, but high-dose methotrexate (HD-MTX) is considered to be a beneficial chemotherapy in PCNSL treatment. Currently, HD-MTX is combined with numerous other chemotherapy drugs to improve outcomes of HD-MTX monotherapy. However, the impact of additional chemotherapy remains unclear, as there is evidence of a higher risk of adverse events (AEs) such as infective complications.

Objectives

We performed a systematic review of randomised controlled trials (RCTs) to assess the efficacy and safety of additional chemotherapy to HD-MTX in the treatment of immunocompetent PCNSL patients.

Search methods

We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The Cochrane Library 2012, Issue 5) and MEDLINE (from 1950 to May 2012) as well as conference proceedings for RCTs. Two review authors (NB, NS) independently screened search results.

Selection criteria

We included RCTs comparing HD-MTX in combination with additional chemotherapy to mono-chemotherapy with HD-MTX in immunocompetent patients off all ages in first-line treatment of PCNSL.

Data collection and analysis

As an effect measure we used hazard ratios (HR) and 95% confidence intervals (CI) for overall survivals (OS) and progression-free survival (PFS). For effect measure of complete remission rate (CRR), partial response rate (PRR), treatment-related mortality (TRM) and AEs we used risk ratios (RR). Two review authors (NB, NS) independently extracted data and assessed the quality of trials.

Main results

Our search strategies led to 699 potentially relevant references. Of these, one RCT involving 79 patients was included. We judged the quality of the trial as moderate. The study was reported as a randomised open-label study and published as a full-text article.

Even though PFS was statistically significantly improved for patients treated with HD-MTX plus cytarabine (HR 0.54; 95% CI 0.31 to 0.92; P = 0.01), this did not translate to a statistical significant OS benefit (HR 0.65; 95% CI 0.38 to 1.13; P = 0.07). AEs, especially infective complications, hepatotoxicity and haematological toxicities, were assessed more often in patients undergoing HD-MTX therapy combined with cytarabine. However, there were no statistically significant differences in terms of TRM (RR 3.08; 95% CI 0.33 to 28.32; P = 0.35).

Authors' conclusions

Owing to the small number of included trials and patients, the findings in this review remain uncertain. In summary, the presently available evidence (one small trial) showed a benefit in terms of PFS, ORR and CRR but no statistically significant difference regarding OS for patients with PCNSL treated with HD-MTX plus cytarabine compared to HD-MTX alone. However, the risk of severe infections and toxicity was significantly higher in patients treated with combined chemotherapy. More RCTs with additional chemotherapy to HD-MTX therapy with higher numbers of patients and longer follow-up periods are needed to confirm the results of this review and determine whether the PFS benefit will translate into an OS advantage. At least the one included study shows that RCTs of moderate quality and with valuable outcomes for this malignant disease are feasible.

Résumé scientifique

Rôle de la chimiothérapie complémentaire au méthotrexate à haute dose pour le lymphome primaire du système nerveux central (LPSNC)

Contexte

Le lymphome primaire du système nerveux central (LPSNC) est une variante du lymphome non-hodgkinien (LNH) extra-ganglionnaire, qui représente environ 2 % à 5 % de toutes les tumeurs intracrâniennes primaires chez les patients immunocompétents. Il apparaît à un âge médian de 62 ans. Aucun traitement de référence n'a encore été défini pour le LPSNC, mais le méthotrexate à haute dose (MTX-HD) est considéré comme une chimiothérapie bénéfique dans le traitement du LPSNC. Actuellement, le MTX-HD est associé à différentes autres chimiothérapies pour améliorer les résultats cliniques de la monothérapie par MTX-HD. Toutefois, l'impact de la chimiothérapie complémentaire reste incertain car des preuves indiquent un risque plus élevé d'événements indésirables (EI), par exemple les complications infectieuses.

Objectifs

Nous avons mené une revue systématique des essais contrôlés randomisés (ECR) pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de la chimiothérapie complémentaire au MTX-HD dans le traitement des patients immunocompétents atteints de LPSNC.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) (The Cochrane Library 2012, numéro 5), MEDLINE (de 1950 à mai 2012) ainsi que les comptes-rendus de conférence des ECR. Deux auteurs (NB, NS) ont examiné les résultats des recherches de façon indépendante.

Critères de sélection

Nous avons inclus des ECR comparant le MTX-HD associé à une chimiothérapie complémentaire à la monothérapie par MTX-HD chez des patients immunocompétents de tous âges en traitement de première intention du LPSNC.

Recueil et analyse des données

Pour mesurer les effets, nous avons utilisé le hazard ratio (HR) et l'intervalle de confiance (IC) à 95 % pour la survie globale (SG) et la survie sans progression (SSP). Pour mesurer le taux de rémission complète (TRC), le taux de réponse partielle (TRP), la mortalité liée au traitement (MLT) et les EI, nous avons utilisé le risque relatif (RR). Deux auteurs (NB, NS) ont extrait les données et évalué la qualité des essais de façon indépendante.

Résultats principaux

Nos stratégies de recherche ont conduit à 699 références potentiellement pertinentes. Parmi celles-ci, un ECR impliquant 79 patients a été inclus. Nous avons estimé que la qualité de l'essai était modérée. L'étude a été classée comme une étude randomisée, en ouvert, et l'article publié présentait l'intégralité des résultats.

Même si la SSP était significativement améliorée chez les patients traités par MTX-HD plus cytarabine (HR 0,54 ; IC à 95 % de 0,31 à 0,92 ; P = 0,01), cela ne s'est pas traduit par un bénéfice statistiquement significatif sur la SG (HR 0,65 ; IC à 95 % de 0,38 à 1,13 ; P = 0,07). Les EI, en particulier les complications infectieuses, l'hépatotoxicité et les toxicités hématologiques, ont été évalués plus souvent chez les patients recevant le traitement par MTX-HD associé à la cytarabine. Toutefois, il n'y avait pas de différence statistiquement significative en matière de MLT (RR 3,08 ; IC à 95 % de 0,33 à 28,32 ; P = 0,35).

Conclusions des auteurs

En raison de faible nombre d'essais et de patients inclus, les résultats de cette revue restent incertains. En résumé, les preuves actuellement disponibles (un petit essai) ont montré un bénéfice en termes de SSP, de TRO et de TRC, mais aucune différence statistiquement significative en ce qui concerne la SG pour les patients atteints de LPSNC traités par MTX-HD plus cytarabine, par rapport à MTX-HD seul. Cependant, le risque d'infections graves et de toxicité était significativement plus élevé chez les patients traités par la chimiothérapie associée. D'autres ECR avec une chimiothérapie complémentaire au MTX-HD, portant sur un plus grand nombre de patients et avec des périodes de suivi plus longues, sont nécessaires pour confirmer les résultats de cette revue et déterminer si le bénéfice de SSP se traduira par un bénéfice de SG. La seule étude incluse montre au moins qu'il est possible de mener des ECR sur ce cancer avec une qualité modérée et des critères de jugement fiables.

Plain language summary

The role of chemotherapy additional to high-dose methotrexate for treatment of patients with primary central nervous system lymphoma

Primary central nervous system lymphoma (PCNSL) is a malignant disease of the lymphatic system that accounts for about 2% to 5% of all primary intracranial tumours in immunocompetent patients. It is a form of extranodal non-Hodgkin lymphoma (NHL) and appears at a median age of 62 years. PCNSL is a rare disease with an incidence of 2.7 cases per million population per year, but since the 1990s the occurrence of it has increased in immunocompetent as well as immunocompromised (mostly human immunodeficiency virus (HIV)-infection related) populations. Symptoms of PCNSL can present manifold though the usual signs are neurological deficits, neuropsychiatric symptoms and raised intracranial pressure. Despite improved treatment strategies, overall survival is still poor and a standard of care for PCNSL patients has not been defined yet. However, high-dose methotrexate (HD-MTX) with additional chemotherapy is considered to increase overall survival although the value of additional chemotherapy remains unclear, as there is evidence of a higher risk of adverse events. In this systematic review we summarised and analysed the evidence from randomised controlled trials (RCTs) on efficacy and safety of methotrexate combined with additional chemotherapy in the treatment of adult, immunocompetent PCNSL patients regarding overall survival, progression-free survival, response rate, adverse events, treatment-related mortality and quality of life. We searched several important medical databases such as CENTRAL and MEDLINE and found one RCT with 79 patients that fulfilled our inclusion criteria. As a result, this review shows that patients treated with methotrexate plus cytarabine compared to high-dose methotrexate alone have a statistically significant improvement in progression-free survival and response rate. No statistically significant difference is shown for overall survival. Adverse events, especially infections, hepatotoxicity and haematological toxicities are more common in patients undergoing therapy with methotrexate plus cytarabine, although there are no differences in terms of treatment-related mortality. Owing to the small number of included trials and patients, the findings in this review remain uncertain and more RCTs with enlarged numbers of patients and longer follow-up periods are needed. However, the one analysed study demonstrated that RCTs are feasible on patients with this rare disease and should concentrate on overall survival.

Résumé simplifié

Le rôle de la chimiothérapie complémentaire au méthotrexate à haute dose dans le traitement de patients atteints de lymphome primaire du système nerveux central

Le lymphome primaire du système nerveux central (LPSNC) est un cancer du système lymphatique qui représente environ 2 % à 5 % de toutes les tumeurs intracrâniennes primaires chez les patients immunocompétents. C'est une forme de lymphome non-hodgkinien (LNH) extra-ganglionnaire qui survient à un âge médian de 62 ans. Le LPSNC est une maladie rare, avec une incidence de 2,7 cas pour un million de personnes par an ; mais depuis les années 1990, sa fréquence a augmenté chez les personnes immunocompétentes ainsi que chez les immunodéprimés (essentiellement liés à l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)). Les symptômes du LPSNC peuvent se présenter sous des formes multiples, bien que les signes habituels sont les déficits neurologiques, les symptômes neuropsychiatriques et une augmentation de la pression intracrânienne. Malgré l'amélioration des stratégies thérapeutiques, la survie globale reste médiocre et aucun traitement de référence n'a encore été défini pour les patients atteints de LPSNC. Toutefois, le méthotrexate à haute dose (MTX-HD) avec une chimiothérapie complémentaire est considéré comme augmentant la survie globale, bien que la valeur de la chimiothérapie complémentaire reste incertaine car des preuves indiquent un risque plus élevé d'événements indésirables. Dans cette revue systématique, nous avons résumé et analysé les preuves issues d'essais contrôlés randomisés (ECR) sur l'efficacité et l'innocuité du méthotrexate associé une chimiothérapie complémentaire dans le traitement des patients adultes immunocompétents atteints de LPSNC, en termes de survie globale, de survie sans progression, de taux de réponse, d'événements indésirables, de mortalité liée au traitement et de qualité de vie. Nous avons effectué des recherches dans plusieurs bases de données médicales importantes telles que CENTRAL et MEDLINE, et nous avons trouvé un ECR portant sur 79 patients qui remplissait nos critères d'inclusion. Par conséquent, cette revue montre que les patients traités par méthotrexate plus cytarabine par rapport au méthotrexate à haute dose seul présentent une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression et du taux de réponse. Aucune différence statistiquement significative n'a été observée pour la survie globale. Les événements indésirables, en particulier les infections, l'hépatotoxicité et les toxicités hématologiques, sont plus fréquents chez les patients recevant le méthotrexate plus cytarabine, bien qu'il n'y ait pas de différence en termes de mortalité liée au traitement. En raison du faible nombre d'essais et de patients inclus, les résultats de cette revue restent incertains et il faut mener d'autres ECR sur un plus grand nombre de patients et avec des périodes de suivi plus longues. Toutefois, la seule étude analysée a démontré que les ECR sont faisables sur des patients atteints de cette maladie rare et qu'ils doivent se concentrer sur la survie globale.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 11th October, 2013
Traduction financée par: Minist�re des Affaires sociales et de la Sant�