The role of maintenance therapy in acute promyelocytic leukemia in the first complete remission

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Authors


Abstract

Background

Acute promyelocytic leukemia (APL) is the most curable type of leukemia. A consensus exists regarding the need for administration of both induction and consolidation treatments, albeit using different approaches. However, there is conflicting evidence for the role of maintenance treatment in APL patients.

Objectives

To examine the efficacy and safety of maintenance therapy in APL patients and to establish the optimal regimen for maintenance.

Search methods

We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The Cochrane Library 2012, Issue 6), MEDLINE (January 1966 to July 2012), LILACS (1982 to July 2012), relevant conference proceedings (2000 to 2012) and databases of ongoing and unpublished trials.

Selection criteria

Randomized controlled trials assessing maintenance treatment in patients with newly diagnosed APL in first complete remission (CR) following induction or induction and consolidation therapy.

Data collection and analysis

Two review authors assessed the quality of trials and extracted data. We estimated and pooled hazard ratios (HR) and risk ratios (RR) with 95% confidence intervals (CI) using the fixed-effect model. If significant heterogeneity was present we explored potential causes for such heterogeneity and if not found we used also the random-effects model.

Main results

We included 10 randomized controlled trials enrolling 2072 patients in the systematic review, and conducted meta-analysis on nine of them. There was no statistically significant effect on overall survival (OS) in the three main comparisons (HR for any maintenance treatment versus observation 0.79, 95% CI 0.49 to 1.27; HR for all-trans retinoic acid (ATRA)-based maintenance versus non-ATRA based maintenance 1.21, 95% CI 0.73 to 1.98; HR for ATRA alone maintenance versus ATRA and chemotherapy 0.99, 95% CI 0.69 to 1.43). However, disease free survival (DFS) was improved with any maintenance therapy compared to observation (HR 0.59, 95% CI 0.48 to 0.74; 5 trials, 1209 patients) and with ATRA and chemotherapy compared to ATRA alone maintenance (HR for ATRA alone compared to ATRA and chemotherapy 1.38, 95% CI 1.09 to 1.76; 4 trials, 1028 patients). DFS was probably improved with ATRA-based regimens compared to non-ATRA based regimens, but the effect did not reach statistical significance (HR 0.72, 95% CI 0.51 to 1.01; 4 trials, 670 patients). Analysis of clinically relevant adverse events could not be conducted due to paucity of data. Yet, increased reports of grade 3/4 adverse events were noted for any maintenance versus observation and for combined ATRA and chemotherapy versus ATRA alone treatment. The major limitation of this review lies in the variability between the included trials in both maintenance and pre-maintenance parameters. We tried to address this variability and to reduce its potential biases by conducting three separate main comparisons, as outlined above, leaving less statistical power to the presented results.

Authors' conclusions

Maintenance therapy compared to observation in APL patients improved DFS but not OS. Similarly, ATRA and chemotherapy compared to ATRA and probably ATRA based regimens compared to non-ATRA based regimens improved DFS but not OS. The significance of these findings is limited due to clinical heterogeneity between studies.

Résumé scientifique

Le rôle du traitement d'entretien dans la leucémie aiguë promyélocytaire dans la première rémission complète

Contexte

La leucémie aiguë promyélocytaire (LAP) est le type de leucémie le plus curable. Il existe un consensus au sujet de la nécessité d'administrer les deux traitements d'induction et de consolidation, bien qu'utilisant des approches différentes. Toutefois, les données concernant le rôle du traitement d'entretien chez des patients atteints de LAP sont contradictoires.

Objectifs

Examiner l'efficacité et la sécurité d'emploi du traitement d'entretien chez des patients atteints de LAP et établir le schéma posologique d'entretien optimal.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué une recherche dans le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) (The Cochrane Library 2012, numéro 6), MEDLINE (de janvier 1966 à juillet 2012), LILACS (de 1982 à juillet 2012), des actes de conférences pertinents (2000 à 2012) et les bases de données d'essais en cours et non publiés.

Critères de sélection

Les essais contrôlés randomisés évaluant le traitement d'entretien chez les patients atteints de LAP récemment diagnostiquée dans la première rémission complète (RC) suite au traitement d'induction ou d'induction et de consolidation.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de la revue ont évalué la qualité des essais et extrait des données. Nous avons estimé et regroupé les hazard ratios (HR) et les rapports de risque (RR) avec des intervalles de confiance (IC) à 95 % au moyen du modèle à effets fixes. Lorsqu'il y avait une hétérogénéité significative, nous avons exploré les causes potentielles de cette hétérogénéité et si elles n'étaient pas détectées, nous avons aussi utilisé le modèle à effets aléatoires.

Résultats principaux

Nous avons inclus 10 essais contrôlés randomisés totalisant 2 072 patients dans la revue systématique, et réalisé une méta-analyse sur neuf d'entre eux. Il n'y avait pas d'effet statistiquement significatif sur la survie globale (SG) dans les trois principales comparaisons (HR pour un traitement d'entretien comparé à l'observation 0,79, IC à 95 % 0,49 à 1,27 ; HR pour un traitement d'entretien à base d'acide all-trans-rétinoïque (AATR) comparé à un traitement d'entretien ne comprenant pas d'AATR 1,21, IC à 95 % 0,73 à 1,98 ; HR pour un traitement d'entretien à base d'AATR en monothérapie comparé à l'AATR et la chimiothérapie 0,99, IC à 95 % 0,69 à 1,43). Toutefois, la survie sans maladie (SSM) a été améliorée avec un traitement d'entretien comparé à l'observation (HR 0,59, IC à 95 % 0,48 à 0,74 ; 5 essais, 1 209 patients) et avec l'AATR et la chimiothérapie comparés à un traitement d'entretien à base d'AATR en monothérapie (HR pour l'AATR en monothérapie comparé à l'AATR et la chimiothérapie 1,38, IC à 95 % 1,09 à 1,76 ; 4 essais, 1 028 patients). La SSM a probablement été améliorée avec les schémas posologiques à base d'AATR comparés aux schémas posologiques ne comprenant pas d'AATR, mais l'effet n'a pas atteint une signification statistique (HR 0,72, IC à 95 % 0,51 à 1,01 ; 4 essais, 670 patients). L'analyse des événements indésirables cliniquement pertinents n'a pu être réalisée en raison de la pénurie de données. Cependant, des rapports plus nombreux d'événements indésirables de grade 3/4 ont été consignés pour un traitement d'entretien comparé à l'observation et pour l'association d'AATR et de chimiothérapie comparée à un traitement à base d'AATR en monothérapie. La limitation majeure de cette revue réside dans la variabilité entre les essais inclus dans tous les paramètres d'entretien et de pré-entretien. Nous avons essayé de résoudre cette variabilité et de réduire ses biais potentiels en effectuant trois principales comparaisons séparées, comme cela a été exposé ci-dessus, en accordant moins de puissance statistique aux résultats présentés.

Conclusions des auteurs

Un traitement d'entretien comparé à l'observation chez des patients atteints de LAP a amélioré la SSM mais pas la SG. De même, l'AATR et la chimiothérapie comparés à l'AATR en monothérapie et probablement les schémas posologiques à base d'AATR comparés aux schémas posologiques ne comprenant pas d'AATR ont amélioré la SSM mais pas la SG. La signification de ces résultats est limitée en raison de l’hétérogénéité clinique entre les études.

Plain language summary

Maintenance therapy for acute promyelocytic leukemia

Acute promyelocytic leukemia (APL) is a subtype of acute myelogenous leukemia (AML), comprising about 10% of AML cases. APL has a distinct therapeutic approach and is the most curable type of AML. It is characterized by a specific chromosome translocation, the t(15;17). The integrated effect of induction and consolidation in APL currently results in high long-term survival rates, reaching as high as 90% in some series. Contrary to the established role of initial treatment phases (termed induction and consolidation phases), in APL there is conflicting evidence regarding the place of a continued low-toxicity treatment (termed maintenance treatment) in these patients. This debate has become more intense after the introduction of all-trans retinoic acid (ATRA), which targets the PML-RARα fusion gene, and even more so with the recent addition of arsenic trioxide to the therapeutic options of APL.

We aimed to evaluate the effects of maintenance therapy on survival in APL patients as well as to assess its influence on other parameters, such as disease recurrence rate and adverse events. We also tried to establish the best maintenance regimen for these patients.

We therefore conducted a systematic review and meta-analysis of 10 randomized controlled trials including 2072 patients. Our main results showed that any maintenance treatment compared to observation prolongs the freedom from disease duration but not overall survival. Similarly, ATRA and chemotherapy compared to ATRA alone improves freedom from disease duration but not overall survival. Moreover, ATRA-based regimens compared to non-ATRA based regimens probably improves freedom from disease duration but not overall survival.

Finally, we showed that any maintenance treatment compared to observation as well as maintenance combining ATRA and chemotherapy compared to ATRA alone are more toxic, potentially limiting patient adherence to treatment. Our results imply that in patients with newly diagnosed APL, ATRA-based maintenance therapy may be added to the standard therapy in order to improve freedom from disease. Yet, one should bear in mind that this treatment does not improve overall survival and adds toxicity.

Our results are limited mainly by the diversity of trials in terms of maintenance regimens and treatments antedating maintenance administration. Additionally, quality of life (QOL) parameters were not reported, and therefore are worth evaluating in future trials since maintenance therapy has a direct impact on QOL.

Résumé simplifié

Traitement d'entretien de la leucémie aiguë promyélocytaire

La leucémie aiguë promyélocytaire (LAP) est un sous-type de leucémie myéloïde aiguë (LMA), représentant environ 10 % des cas de LMA. La LAP a une approche thérapeutique distincte et est le type de LMA le plus curable. Elle se caractérise par une translocation de chromosome spécifique, le t(15;17). L'effet intégré de l'induction et de la consolidation dans la LAP donne actuellement des taux de survie à long terme élevés, atteignant 90 % dans certaines séries de cas. Contrairement au rôle établi des phases de traitement initial (appelées phases d'induction et de consolidation) dans la LAP, il y a des preuves contradictoires concernant la place d'un traitement continu à faible toxicité (appelé traitement d'entretien) chez ces patients. Ce débat s'est intensifié après l'introduction de l'acide all-trans-rétinoïque (AATR), qui cible le gène de fusion PML-RARα, et d'autant plus encore avec la récente addition de trioxyde d'arsenic aux options thérapeutiques de la LAP.

Nous avons cherché à évaluer les effets du traitement d'entretien sur la survie chez des patients atteints de LAP ainsi qu'à évaluer son influence sur d'autres paramètres, tels que le taux de récidive de la maladie et les événements indésirables. Nous avons aussi essayé d'établir le meilleur schéma posologique d'entretien pour ces patients.

Nous avons par conséquent réalisé une revue systématique et une méta-analyse de 10 essais contrôlés randomisés incluant 2 072 patients. Nos principaux résultats ont montré qu'un traitement d'entretien comparé à l'observation prolonge la durée sans maladie mais pas la survie globale. De même, l'administration de l'AATR et d'une chimiothérapie comparativement à l'AATR en monothérapie améliore la durée sans maladie mais pas la survie globale. De plus, les schémas posologiques à base d'AATR comparés aux schémas posologiques ne comprenant pas d'AATR ont probablement amérlioé la durée sans maladie mais pas la survie globale.

En dernier lieu, nous avons démontré qu'un traitement d'entretien comparativement à l'observation ainsi qu'un traitement d'entretien associant l'AATR et la chimiothérapie comparativement à l'AATR en monothérapie sont plus toxiques, limitant potentiellement l'observance du traitement par le patient. Nos résultats impliquent que chez les patients atteints de LAP récemment diagnostiquée, le traitement d'entretien à base d'AATR peut être rajouté au traitement standard en vue d'améliorer la durée sans maladie. Cependant, on doit garder à l'esprit que ce traitement n'améliore pas la survie globale et augmente la toxicité.

Nos résultats sont limités principalement par la diversité des essais en termes de schémas posologiques d'entretien et de traitements anticipant l'administration d’entretien. En outre, les paramètres de qualité de vie (QdV) n'ont pas été rapportés, et méritent par conséquent d'être évalués dans de futurs essais puisque le traitement d'entretien a un impact direct sur la QdV.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 22nd March, 2013
Traduction financée par: Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec-Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux pour la France: Minist�re en charge de la Sant�