Antifibrinolytics (lysine analogues) for the prevention of bleeding in patients with haematological disorders

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Authors


Abstract

Background

Patients with haematological disorders are frequently at risk of severe or life-threatening bleeding as a result of thrombocytopenia. This is despite the routine use of prophylactic platelet transfusions (PlTx) to prevent bleeding once the platelet count falls below a certain threshold. PlTx are not without risk and adverse events may be life-threatening. A possible adjunct to prophylactic PlTxs is the use of antifibrinolytics, specifically the lysine analogues tranexamic acid (TXA) and epsilon aminocaproic acid (EACA).

Objectives

To determine the efficacy and safety of antifibrinolytics (lysine analogues) in preventing bleeding in patients with haematological disorders.

Search methods

We searched for randomised controlled trials (RCTs) in the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL Issue 12, 2012), MEDLINE (1948 to 10 January 2013), EMBASE (1980 to 10 January 2013), CINAHL (1982 to 10 January 2013), PubMed (e-publications only) and the Transfusion Evidence Library (1980 to January 2013). We also searched several international and ongoing trial databases to 10 January 2013 and citation-tracked relevant reference lists.

Selection criteria

RCTs involving patients with haematological disorders, who would routinely require prophylactic platelet transfusions to prevent bleeding. We only included trials involving the use of the lysine analogues TXA and EACA.

Data collection and analysis

Two authors independently screened all electronically derived citations and abstracts of papers, identified by the review search strategy, for relevancy. Two authors independently assessed the full text of all potentially relevant trials for eligibility, completed the data extraction and assessed the studies for risk of bias using The Cochrane Collaboration's 'Risk of bias' tool. We requested missing data from one author but the data were no longer available. The outcomes are reported narratively: we performed no meta-analyses because of the heterogeneity of the available data.

Main results

Of 470 articles initially identified, 436 were excluded on the basis of the title and abstract. We reviewed 34 full-text articles from which four studies reported in five articles were eligible for inclusion. We did not identify any RCTs which compared TXA with EACA. We did not identify any ongoing RCTs.

One cross-over TXA study (eight patients) was excluded from the outcome analysis because data from this study were at a high risk of bias. Data from the other three studies were all at unclear risk of bias due to lack of reporting of study methodology.

Three studies (two TXA (12 to 56 patients), one EACA (18 patients)) reported in four articles (published 1983 to 1995) were included in the narrative review. All three studies compared the drug with placebo.

All studies reported bleeding, but it was reported in different ways. All three studies suggested antifibrinolytics reduced the risk of bleeding. The first study showed a difference in average bleeding score of 42 in placebo (P) versus three (TXA). The second study only showed a difference in bleeding episodes during consolidation chemotherapy, with a mean of 2.6 episodes/patient (standard deviation (SD) 2.2) (P) versus a mean of 1.1 episodes/patient (SD 1.4) (TXA). The third study reported bleeding on 50% of days at risk (P) versus bleeding on 31% of days at risk (EACA).

Two studies (68 patients) reported thromboembolism and no events occurred.

All three studies reported a reduction in PlTx usage. The first study reported a difference of 222 platelet units (P) versus 69 platelet units (TXA). The second study only showed a difference in total platelet usage during consolidation chemotherapy, with a mean of 9.3 units (SD 3.3) (P) versus 3.7 (SD 4.1) (TXA). The third study reported one PlTx every 10.5 days at risk (P) versus one PlTx every 13.3 days at risk (EACA).

Two studies reported red cell transfusion requirements and one study found a reduction in red cell transfusion usage.

One study reported death due to bleeding as an outcome measure and none occurred.

Only one study reported adverse events of TXA as an outcome measure and none occurred.

None of the studies reported on the following pre-specified outcomes: overall mortality, adverse events of transfusion, disseminated intravascular coagulation (DIC) or quality of life (QoL).

Authors' conclusions

Our results indicate that the evidence available for the use of antifibrinolytics in haematology patients is very limited. The only available data suggest that TXA and EACA may be useful adjuncts to platelet transfusions so that platelet use, and the complications associated with their use, can be reduced. However, the trials were too small to assess whether antifibrinolytics increased the risk of thromboembolic events. Large, high-quality RCTs are required before antifibrinolytics can be demonstrated to be efficacious and safe in widespread clinical practice.

Résumé scientifique

Antifibrinolytiques (analogues de la lysine) pour la prévention des saignements chez les patients présentant des troubles hématologiques

Contexte

Les patients présentant des troubles hématologiques sont fréquemment exposés au risque de saignement grave ou menaçant le pronostic vital consécutif à la thrombocytopénie. Et ce malgré l'utilisation en routine des transfusions de plaquettes prophylactiques (PlTx) pour prévenir les saignements une fois que la numération plaquettaire tombe sous un certain seuil. Les transfusions de plaquettes prophylactiques comportent des risques et des événements indésirables peuvent menacer le pronostic vital. Un complément possible aux transfusions de plaquettes prophylactiques est l'utilisation d'antifibrinolytiques, spécifiquement les analogues de la lysine acide tranexamique (ATX) et acide epsilon-aminocaproïque (AEAC).

Objectifs

Déterminer l'efficacité et l'innocuité des antifibrinolytiques (analogues de la lysine) dans la prévention des saignements chez les patients présentant des troubles hématologiques.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons recherché des essais contrôlés randomisés (ECR) dans le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL, The Cochrane Library, 2012, numéro 12), MEDLINE (de 1948 au 10 janvier 2013), EMBASE (de 1980 au 10 janvier 2013), CINAHL (de 1982 au 10 janvier 2013), PubMed (e-publications uniquement) et la Transfusion Evidence Library (de 1980 à janvier 2013). Nous avons également effectué des recherches dans plusieurs bases de données internationales et plusieurs bases de données d'essais en cours jusqu'au 10 janvier 2013 et avons passé au crible les bibliographies pertinentes.

Critères de sélection

Les ECR incluant des patients présentant des troubles hématologiques, qui devraient systématiquement nécessiter des transfusions de plaquettes prophylactiques pour prévenir les saignements. Nous avons uniquement inclus les essais impliquant l'utilisation des analogues de la lysine ATX et AEAC.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont analysé la pertinence de toutes les références et de tous les résumés d'articles issus de recherches électroniques, identifiés par la stratégie de recherche de la revue. Deux auteurs ont indépendamment évalué le texte intégral de tous les essais potentiellement pertinents pour l'éligibilité, extrait les données et évalué le risque de biais des études au moyen de l'outil « Risque de biais » de la Cochrane Collaboration. Nous avons demandé les données manquantes à un auteur mais les données n'étaient plus disponibles. Les résultats sont rapportés dans une description narrative : nous n'avons effectué aucune méta-analyse en raison de l'hétérogénéité des données disponibles.

Résultats principaux

Parmi les 470 articles initialement identifiés, 436 ont été exclus sur la base du titre et du résumé. Nous avons examiné 34 articles entiers à partir desquels quatre études rapportées dans cinq articles étaient éligibles à l'inclusion. Nous n'avons identifié aucun ECR ayant comparé l'ATX et l'AEAC. Nous n'avons identifié aucun ECR en cours.

Une étude croisée portant sur l'ATX (huit patients) a été exclue de l'analyse des résultats car les données issues de cette étude présentaient un risque élevé de biais. Les données issues des trois autres études présentaient toutes un risque incertain de biais dû à l'absence d'indications relatives à la méthodologie des études.

Trois études (deux portant sur l'ATX (12 à 56 patients), une portant sur l'AEAC (18 patients)) rapportées dans quatre articles (publiés de 1983 à 1995) ont été incluses dans la revue narrative. Les trois études avaient toutes comparé le médicament à un placebo.

Toutes les études ont rapporté un saignement, mais leurs modes de notification étaient différents. Les trois études ont toutes suggéré que les antifibrinolytiques avaient réduit le risque de saignement. La première étude a révélé une différence au niveau du score de saignement moyen de 42 dans le groupe sous placebo (P) contre 3 (ATX). La deuxième étude a révélé une différence uniquement au niveau des épisodes de saignement pendant la chimiothérapie de consolidation, avec une moyenne de 2,6 épisodes/patient (écart-type 2,2) (P) contre une moyenne de 1,1 épisodes/patient (écart-type 1,4) (ATX). La troisième étude a rapporté des saignements pendant 50 % des jours à risque (P) contre des saignements pendant 31 % des jours à risque (AEAC).

Deux études (68 patients) ont rapporté une thromboembolie et aucun événement ne s'est produit.

Les trois études ont toutes rapporté une réduction de l'utilisation des transfusions de plaquettes prophylactiques. La première étude a rapporté une différence de 222 unités de plaquettes (P) contre 69 unités de plaquettes (ATX). La deuxième étude a révélé une différence uniquement au niveau de l'utilisation totale de plaquettes pendant la chimiothérapie de consolidation, avec une moyenne de 9,3 unités (écart-type 3,3) (P) contre 3,7 unités (écart-type 4,1) (ATX). La troisième étude a rapporté une transfusion de plaquettes prophylactique tous les 10,5 jours à risque (P) contre une transfusion de plaquettes prophylactique tous les 13,3 jours à risque (AEAC).

Deux études ont rapporté des besoins de transfusions de globules rouges et une étude a révélé une réduction de l'utilisation des transfusions de globules rouges.

Une étude a rapporté un décès dû au saignement comme mesure d'un résultat et aucun ne s'est produit.

Une seule étude a rapporté des événements indésirables liés à l'ATX comme mesure d'un résultat et aucun ne s'est produit.

Aucune des études n'a rendu compte des critères de jugement prédéfinis suivants : mortalité globale, événements indésirables liés à la transfusion, coagulation intravasculaire disséminée (CID) ou qualité de vie (QoL).

Conclusions des auteurs

Nos résultats indiquent que les preuves disponibles en faveur de l'utilisation des antifibrinolytiques chez les patients présentant des troubles hématologiques sont très limitées. Les seules données disponibles suggèrent que l'ATX et l'AEAC peuvent être des compléments utiles aux transfusions de plaquettes pour que l'utilisation de plaquettes, et les complications associées à leur utilisation, puissent être réduites. Toutefois, les essais étaient trop petits pour évaluer si les antifibrinolytiques ont augmenté le risque d'événements thromboemboliques. Il est nécessaire de réaliser des ECR à grande échelle et de grande qualité pour que l'efficacité et l'innocuité des antifibrinolytiques puissent être démontrées dans la pratique clinique généralisée.

Plain language summary

Antifibrinolytics (tranexamic acid and epsilon-aminocaproic acid) to prevent bleeding in patients with low platelets due to bone marrow failure

Patients with haematological (blood) cancers and other blood disorders are frequently at risk of severe or life-threatening bleeding from having low platelets (thrombocytopenia). This may be from bone marrow failure due to an underlying blood disorder but also from the toxic effect of treatment (chemotherapy) on the bone marrow. Such patients can be given prophylactic platelet transfusions (from donations) to prevent bleeding if their own platelet counts are too low. These transfusions are not without risks, ranging from mild reactions like fevers to more serious, or even life-threatening, consequences such as infections transmitted to the patient from the transfused platelets, despite stringent attempts to prevent this.

Clearly, ways to safely prevent bleeding in thrombocytopenic patients whilst also minimising exposure to transfused platelets would be welcomed. One possible way of achieving these goals is the use of antifibrinolytics, known as lysine analogues: tranexamic acid (TXA) and epsilon aminocaproic acid (EACA). These medications help to stabilise the clots that form after bleeding, therefore reducing the chances of further bleeding as well as the need for transfusing platelets. There may be risks associated with the use of TXA and EACA; the most important being an increased risk of forming unwanted blood clots (such as deep vein thrombosis (DVT), which could be potentially life-threatening.

This review has been designed to establish the efficacy and safety of these drugs, specifically in patients with blood disorders, who are at risk of thrombocytopenia and bleeding, either due to the disorder itself, its treatment or both. After searching the available literature up to January 2013, only four trials containing ninety-five patients were eligible for inclusion in our review. Three studies suggested that antifibrinolytics may reduce bleeding and also the need for platelet transfusions. Two studies reported that no blood clots occurred but it was unclear whether these agents reduced the need for other types of transfusions (i.e. red blood cell transfusions to treat and prevent anaemia). The numbers of patients involved were small, and the quality of the evidence was very low, making it difficult to draw conclusions or make recommendations regarding the usefulness and safety of antifibrinolytics. Further, larger trials are needed to determine whether antifibrinolytics can be recommended for widespread use in patients with blood disorders.

Résumé simplifié

Antifibrinolytiques (acide tranexamique et acide epsilon-aminocaproïque) pour la prévention des saignements chez les patients présentant une baisse du nombre de plaquettes due à une aplasie médullaire

Les patients atteints de cancers hématologiques (cancers du sang) et d'autres maladies du sang sont fréquemment exposés au risque de saignement grave ou menaçant le pronostic vital inhérent à la baisse du nombre de plaquettes (thrombocytopénie). Cela peut être consécutif à une aplasie médullaire due à une maladie du sang sous-jacente mais également à l'effet toxique du traitement (chimiothérapie) sur la moelle osseuse. Ces patients peuvent recevoir des transfusions de plaquettes prophylactiques (provenant de donneurs) pour prévenir les saignements si leurs propres numérations plaquettaires sont trop faibles. Ces transfusions comportent des risques, allant de réactions légères comme des fièvres jusqu'à des conséquences plus graves voire menaçant le pronostic vital, telles que des infections transmises au patient par les plaquettes transfusées, malgré toutes les dispositions rigoureuses visant à empêcher que cela ne se produise.

Clairement, des méthodes de prévention en toute innocuité des saignements chez les patients atteints de thrombocytopénie tout en minimisant aussi l'exposition aux plaquettes transfusées seraient très appréciées. Une méthode possible pour atteindre ces objectifs est l'utilisation des antifibrinolytiques, appelés analogues de la lysine : l'acide tranexamique (ATX) et l'acide epsilon-aminocaproïque (AEAC). Ces médicaments aident à stabiliser les caillots qui se forment après le saignement, réduisant ainsi les chances de saignement ultérieur ainsi que le besoin de transfusions de plaquettes. Des risques peuvent être associés à l'utilisation de l'ATX et de l'AEAC ; le plus important étant un risque accru de formation de caillots sanguins indésirables (tels que la thrombose veineuse profonde (TVP)), qui pourraient potentiellement menacer le pronostic vital.

Cette revue a été conçue pour établir l'efficacité et l'innocuité de ces médicaments, spécifiquement chez les patients souffrant de maladies du sang, qui sont exposés à un risque de thrombocytopénie et de saignements, du fait de la maladie elle-même, ou de son traitement ou des deux. Après avoir effectué une recherche dans la littérature disponible jusqu'au mois de janvier 2013, seuls quatre essais totalisant quatre-vingt-quinze patients étaient éligibles à l'inclusion dans notre revue. Trois études ont suggéré que les antifibrinolytiques peuvent réduire les saignements et également le besoin de transfusions de plaquettes. Deux études ont rapporté qu'il n'y avait pas eu de caillot sanguin mais qu'il n'était pas certain que ces agents avaient réduit le besoin d'autres types de transfusions (à savoir des transfusions de globules rouges pour traiter et prévenir l'anémie). Les effectifs de patients inclus étaient faibles, et la qualité des preuves était très médiocre, c'est pourquoi il est difficile de tirer des conclusions ou d'émettre des recommandations concernant l'utilité et l'innocuité des antifibrinolytiques. En outre, des essais à plus grande échelle sont nécessaires pour déterminer si les antifibrinolytiques peuvent être recommandés pour une utilisation généralisée chez les patients souffrant de maladies du sang.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 4th September, 2013
Traduction financée par: Pour la France : Minist�re de la Sant�. Pour le Canada : Instituts de recherche en sant� du Canada, minist�re de la Sant� du Qu�bec, Fonds de recherche de Qu�bec-Sant� et Institut national d'excellence en sant� et en services sociaux.

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