Prophylactic antibiotic therapy for chronic obstructive pulmonary disease (COPD)

  • Review
  • Intervention

Authors


Abstract

Background

There has been renewal of interest in the use of prophylactic antibiotics to reduce the frequency of exacerbations and improve quality of life in chronic obstructive pulmonary disease (COPD).

Objectives

To determine whether or not regular treatment of COPD patients with prophylactic antibiotics reduces exacerbations or affects quality of life.

Search methods

We searched the Cochrane Airways Group Trials Register and bibliographies of relevant studies. The latest literature search was August 2013.

Selection criteria

Randomised controlled trials (RCTs) that compared prophylactic antibiotics with placebo in patients with COPD.

Data collection and analysis

We used the standard methods of The Cochrane Collaboration. Data were extracted and analysed by two independent review authors.

Main results

Seven RCTs involving 3170 patients were included in this systematic review. All studies were published between 2001 and 2011. Five studies were of continuous antibiotics and two studies were of intermittent antibiotic prophylaxis (termed 'pulsed' for this review). The antibiotics investigated were azithromycin, erythromycin, clarithromycin and moxifloxacin. Azithromycin, erythromycin and clarithromycin are macrolides while moxifloxacin is a fourth-generation synthetic fluoroquinolone antibacterial agent. The study duration varied from three months to 36 months and all used intention-to-treat analysis. Most of the results were of moderate quality. The risk of bias of the included studies was generally low, and we did not downgrade the quality of evidence for risk of bias.

The trials recruited participants with a mean age of 66 years and with at least a moderate severity of COPD. Three trials included participants with frequent exacerbations and two trials recruited participants requiring systemic steroids or antibiotics, or both, or who were at the end stage of their disease and required oxygen.

The primary outcomes for this review were the number of exacerbations and quality of life.

With use of continuous prophylactic antibiotics the number of patients experiencing an exacerbation was reduced (odds ratio (OR) 0.55; 95% confidence interval (CI) 0.39 to 0.77, 3 studies, 1262 participants, high quality). This represented a reduction from 69% of participants in the control group compared to 54% in the treatment group (95% CI 46% to 63%) and the number needed to treat to prevent one exacerbation (NNTb) was therefore 8 (95% CI 5 to 18). The frequency of exacerbations was also reduced with continuous prophylactic antibiotic treatment (rate ratio 0.73; 95% CI 0.58 to 0.91).

Use of pulsed antibiotic treatment showed a non-significant reduction in the number of people with exacerbations (OR 0.87; 95% CI 0.69 to 1.09, 1 study, 1149 participants, moderate quality) and the test for interaction showed that this result was significantly different from the effect on exacerbations with continuous antibiotics.

There was a statistically significant improvement in quality of life with both continuous and pulsed antibiotic treatment but this was smaller than the four unit improvement that is regarded as being clinically significant (MD -1.78; 95% CI -2.95 to -0.61, 2 studies, 1962 participants, moderate quality).

Neither pulsed nor continuous antibiotics showed a significant effect on the secondary outcomes of frequency of hospital admissions, change in lung function, serious adverse events or all-cause mortality (moderate quality evidence).

The adverse events that were recorded varied among the trials depending on the different antibiotics used. Azithromycin was associated with a significant hearing loss in the treatment group. The moxifloxacin pulsed study reported a significantly higher number of adverse events in the treatment arm due to the marked increase in gastrointestinal adverse events (P < 0.001). Some adverse events that led to drug discontinuation, such as development of long QTc or tinnitus, were not significantly more frequent in the treatment group than the placebo group but pose important considerations in clinical practice.

The development of antibiotic resistance in the community is of major concern. One study found newly colonised patients to have higher rates of antibiotic resistance. Patients colonised with moxifloxacin-sensitive pseudomonas at initiation of therapy rapidly became resistant with the quinolone treatment.

Authors' conclusions

Use of continuous prophylactic antibiotics results in a clinically significant benefit in reducing exacerbations in COPD patients. All trials of continuous antibiotics used macrolides hence the noted benefit applies only to the use of continuous macrolide antibiotics. The impact of pulsed antibiotics remains uncertain and requires further research.

The trials in this review included patients who were frequent exacerbators and needed treatment with antibiotics or systemic steroids, or who were on supplemental oxygen. There were also older individuals with a mean age of 66 years. The results of these trials apply only to the group of patients who were studied in these trials and may not be generalisable to other groups.

Because of concerns about antibiotic resistance and specific adverse effects, consideration of prophylactic antibiotic use should be mindful of the balance between benefits to individual patients and the potential harms to society created by antibiotic overuse.

Абстракт

Профилактическая антибиотикотерапия хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

Введение и актуальность

Возродился интерес к профилактическому использованию антибиотиков с целью снижения частоты обострений и улучшения качества жизни при хронической обструктивной болезни легких ( ХОБЛ).

Задачи

Определить, уменьшает или нет регулярное лечение больных ХОБЛ профилактическим использованием антибиотиков частоту обострений, или влияет ли на качество жизни.

Методы поиска

Мы провели поиск в Регистре клинических испытаний Кокрейновской группы по дыхательным путям и в библиографиях соответствующих исследований. Последний поиск литературы был проведён в августе 2013.

Критерии отбора

Рандомизированные контролируемые испытания (РКИ), в которых сравнивали профилактическое назначение антибиотиков с плацебо у пациентов с ХОБЛ.

Сбор и анализ данных

Мы использовали стандартные методы Кокрейновского Сотрудничества. Данные были извлечены и проанализированы двумя независимыми авторами обзора.

Основные результаты

Семь РКИ с участием 3170 пациентов были включены в этот систематический обзор. Все исследования были опубликованы в период между 2001 и 2011. Пять исследований были с непрерывным использованием антибиотиков, а два исследования - с прерывистой профилактикой антибиотиками (называемой "пульсовым" использованием в этом обзоре). Исследуемыми антибиотиками были азитромицин, эритромицин, кларитромицин и моксифлоксацин. Азитромицин, эритромицин и кларитромицин являются макролидами, в то время как моксифлоксацин - синтетическое фторхинолоновое антибактериальное средство четвертого поколения. Продолжительность исследования колебалась от трех месяцев до 36 месяцев, и все исследования использовали анализ по намерению лечить. Большинство результатов были среднего качества. Риск смещения во включенных исследованиях был в целом низким, и мы не снизили оценку качества доказательств по причине смещения.

В ипытаниях участвовали люди со средним возрастом 66 лет и, по крайней мере, со средней степенью тяжести ХОБЛ. Три исследования включали участников с частыми обострениями и в двух исследованиях участвовали пациенты, которым требовались системные стероиды или антибиотики, или и те, и другие, и участники, находившиеся на конечной стадии своей болезни и нуждавшиеся в кислороде.

Первичными исходами в этом обзоре были число обострений и качество жизни.

При непрерывном профилактическом использовании антибиотиков число пациентов, испытывающих обострения, было снижено (отношение шансов (ОШ ) 0,55; 95 % доверительный интервал (ДИ) от 0,39 до 0,77, 3 исследования, 1262 участников, высокое качество). Это представляет собой снижение с 69% участников в контрольной группе по сравнению с 54% в группе лечения (95% ДИ от 46% до 63 %) и число пациентов, которых нужно пролечить для предотвращения одного обострения (ЧБНЛ), составило, следовательно, 8 (95 % ДИ от 5 до 18). Частота обострений также была снижена при непрерывном профилактическом использовании антибиотиков (отношение частот 0,73; 95% ДИ от 0,58 до 0,91).

Использование пульсового лечения антибиотиками показало незначимое снижение числа людей с обострениями (ОШ 0,87, 95% ДИ от 0,69 до 1,09, 1 исследование, 1149 участников, среднее качество), а тест на взаимодействие показал, что этот результат значимо отличался от влияния на обострения непрерывного использования антибиотиков.

Было статистически значимое улучшение качества жизни как при непрерывном, так и при пульсовом лечении антибиотиками, но это [улучшение] было меньше, чем улучшение на четыре единицы, которое считается клинически значимым (MD -1,78; 95% ДИ от -2,95 до -0,61, 2 исследования, 1962 участников, среднее качество).

Ни пульсовое, ни непрерывное использование антибиотиков не показало значимого влияния на вторичные исходы - частоту госпитализаций, изменение функции легких, серьезные нежелательные явления или смертность от всех причин (среднее качество доказательств).

Неблагоприятные события, которые были зарегистрированы, различались в испытаниях, в зависимости от использования разных антибиотиков. Азитромицин был ассоциирован со значимой потерей слуха в группе лечения. В исследовании пульсового применения моксифлоксацина сообщили о значимо большем числе неблагоприятных событий в группе лечения в связи с существенным увеличением нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (р < 0,001). Некоторые неблагоприятные события, которые привели к отмене препарата, такие, как удлинение интервала QTc или шум в ушах, возникали в группе лечения не чаще, чем в группе плацебо. Но они имеют важное значение для клинической практики.

Развитие устойчивости к антибиотикам в обществе в целом вызывает большую озабоченность. Одно из исследований показало, что пациенты, со свежей колонизацией бактериями, имели более высокие показатели устойчивости к антибиотикам. Пациенты, колонизированные моксифлоксацин-чувствительными псевдомонадами (Pseudomonas) в начале терапии, быстро становились устойчивыми к лечению хинолонами.

Выводы авторов

Непрерывное профилактическое использование антибиотиков приводит к клинически значимой пользе, заключавшейся в снижении обострений у пациентов с ХОБЛ. Все испытания по непрерывному использованию антибиотиков проводились с макролидами, и, следовательно, отмеченная польза от непрерывного лечения относится только к макролидам. Влияние пульсового использования антибиотиков остается неопределенным, и требует дальнейших исследований.

Испытания в этом обзоре включали пациентов, у которых были частые обострения, и которые нуждались в лечении антибиотиками или системными стероидами, или которые были на дополнительном кислороде. Были также люди старшего возраста со средним возрастом 66 лет. Результаты этих испытаний применимы только к группе пациентов, которые были изучены в этих испытаниях, и не могут быть распространены на другие группы.

Из-за опасений по поводу развития устойчивости к антибиотикам и конкретных неблагоприятных эффектов, при рассмотрении профилактического применения антибиотиков необходимопомнить о балансе между пользой отдельным пациентам и потенциальным ущербом для общества, создаваемым чрезмерным использованием антибиотиков.

Заметки по переводу

Перевод: Раззакова Чинара Маратовна. Редактирование: Зиганшина Лилия Евгеньевна. Координация проекта по переводу на русский язык: Казанский федеральный университет. По вопросам, связанным с этим переводом, пожалуйста, свяжитесь с нами по адресу: lezign@gmail.com

Plain language summary

Preventative antibiotic therapy for people with COPD

What is COPD?

COPD is a common chronic respiratory disease mainly affecting people who smoke now or have done so previously. It could become the third leading cause of death worldwide by 2030. People with COPD experience gradually worsening shortness of breath and cough with sputum because of permanent damage to their airways and lungs. Those with COPD may have flare-ups (or exacerbations) that usually occur after respiratory infections. Exacerbations may lead to further irreversible loss of lung function with days off work, hospital admission, reduction in quality of life and they may even cause death.

Why did we do this review?

We wanted to find out if giving antibiotics to prevent a flare-up, 'prophylactic' antibiotics, would reduce the frequency of infections and improve quality of life. Studies that were taken into consideration used either continuous prophylactic antibiotics on a daily basis or prophylactic antibiotics that were used intermittently.

What evidence did we find?

We found seven randomised controlled trials (RCTs) involving 3170 patients. All studies were published between 2001 and 2011. Five studies were of continuous antibiotics and two studies were of intermittent antibiotic prophylaxis. The antibiotics investigated were azithromycin, erythromycin, clarithromycin and moxifloxacin. On average, the people involved in the trials were 66 years old and had either moderate or severe COPD. Three trials included participants with frequent exacerbations and two of the trials recruited participants requiring systemic steroids or antibiotics, or both, or who were at the end stage of their disease and required oxygen.

Results and conclusions

We found that with the use of continuous daily antibiotics the number of patients who developed an exacerbation reduced markedly. For every eight patients treated, one person would be prevented from suffering an exacerbation. There may have been a benefit on patient-reported quality of life with the antibiotics. On the other hand, use of antibiotics did not significantly affect the number of deaths due to any cause, the frequency of hospitalisation, or the loss of lung function during the study period.

Even though there may be fewer exacerbations with continuous antibiotics there are considerable drawbacks. First, there were specific adverse events associated with the antibiotics, which differed according to the antibiotic used; second, patients have to take antibiotics regularly for years or months; finally, the resulting increase in antibiotic resistance will have implications for both individual patients and the wider community through reducing the effectiveness of currently available antibiotics.

Because of concerns about antibiotic resistance and specific adverse effects, consideration of prophylactic antibiotic use should be mindful of the balance between benefits to individual patients and the potential harms to society created by antibiotic overuse.

Резюме на простом языке

Профилактическое лечение антибиотиками людей с ХОБЛ

Что такое ХОБЛ?

ХОБЛ является распространенным хроническим респираторным заболеванием, в основном поражающим людей, которые курят сейчас или курили ранее. Оно может стать третьей основной причиной смерти в мире к 2030 году. У людей с ХОБЛ постепенно усиливается одышка и кашель с мокротой из-за необратимого повреждения их дыхательных путей и легких. У лиц с ХОБЛ могут быть вспышки (или обострения), которые обычно возникают после респираторных инфекций. Обострения могут привести к дальнейшей необратимой потере функции легкого, к нетрудоспособности, госпитализации, снижению качества жизни, и даже к смерти.

Почему мы сделали этот обзор?

Мы хотели выяснить, уменьшило ли бы назначение антибиотиков для предотвращения обострений частоту инфекций и улучшили ли бы «профилактические» антибиотики качество жизни. В исследованиях, которые были приняты во внимание, использовали либо непрерывное назначение антибиотиков в ежедневном режиме, либо профилактические антибиотики - с перерывами.

Какие доказательства мы нашли?

Мы нашли семь рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) с участием 3170 пациентов. Все исследования были опубликованы в период между 2001 и 2011. Пять исследований были проведены с непрерывным назначением антибиотиков, а два исследования - с прерывистой профилактикой антибиотиками. Исследованными антибиотиками были азитромицин, эритромицин, кларитромицин и моксифлоксацин. В среднем, людям, вовлеченным в испытания, было 66 лет, они были с ХОБЛ средней тяжести, или тяжелой. Три исследования включали участников с частыми обострениями, и в двух исследованиях были участники, которым требовались системные стероиды или антибиотики, или и те, и другие, или участники, находившиеся на конечной стадии своей болезни, нуждавшиеся в кислороде.

Результаты и выводы

Мы обнаружили, что при непрерывном ежедневном использовании антибиотиков значительно снижалось число пациентов, у которых развивались обострения. Из каждых восьми леченных пациентов, у одного из них можно было бы предотвратить страдание от обострений. Судя по сообщениям пациентов, возможно, было повышено качество жизни при использовании антибиотиков. С другой стороны, применение антибиотиков значимо не влияло на число смертей по всем причинам, частоту госпитализаций или потерю функции легких в течение периода исследования.

Несмотря на то, что при непрерывном использовании антибиотиков может быть меньше обострений, все же существуют значительные недостатки. Во-первых, имели место конкретные неблагоприятные события, связанные с антибиотиками, которые различались в зависимости от используемого антибиотика; во-вторых, пациенты должны принимать антибиотики регулярно годами или месяцами; и, наконец, результирующее увеличение устойчивости к антибиотикам будет иметь последствия, как для отдельных пациентов, так и для общества в целом посредством снижения эффективности имеющихся антибиотиков.

Из-за опасений по поводу устойчивости к антибиотикам и конкретных неблагоприятных эффектов, при рассмотрении профилактического применения антибиотиков, необходимопомнитьо балансе между пользой отдельным пациентам и потенциальным ущербом для общества, созданным чрезмерным использованием антибиотиков.

Заметки по переводу

Перевод: Раззакова Чинара Маратовна. Редактирование: Зиганшина Лилия Евгеньевна. Координация проекта по переводу на русский язык: Казанский федеральный университет. По вопросам, связанным с этим переводом, пожалуйста, свяжитесь с нами по адресу: lezign@gmail.com