Fixed-dose combination therapy for the prevention of cardiovascular disease

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Authors


Abstract

Background

Cardiovascular disease (CVD) is the leading cause of death and disability worldwide, yet CVD risk factor control and secondary prevention rates remain low. A fixed-dose combination of blood pressure and cholesterol lowering and antiplatelet treatments into a single pill, or polypill, has been proposed as one strategy to reduce the global burden of CVD by up to 80% given its potential for better adherence and lower costs.

Objectives

To determine the effectiveness of fixed-dose combination therapy on reducing fatal and non-fatal CVD events and on improving blood pressure and lipid CVD risk factors for both primary and secondary prevention of CVD. We also aimed to determine discontinuation rates, adverse events, health-related quality of life, and costs of fixed-dose combination therapy.

Search methods

We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) in The Cochrane Library (2013, Issue 6), MEDLINE Ovid (1946 to week 2 July 2013), EMBASE Ovid (1980 to Week 28 2013), ISI Web of Science (1970 to 19 July 2013), and the Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE), Health Technology Assessment Database (HTA), and Health Economics Evaluations Database (HEED) (2011, Issue 4) in The Cochrane Library. We used no language restrictions.

Selection criteria

We included randomised controlled trials of a fixed-dose combination therapy including at least one blood pressure lowering and one lipid lowering component versus usual care, placebo, or a single drug active component for any treatment duration in adults ≥ 18 years old with no restrictions on presence or absence of pre-existing cardiovascular disease.

Data collection and analysis

Three review authors independently selected studies for inclusion and extracted the data. We evaluated risk of bias using the Cochrane risk of bias assessment tool. We sought to include outcome data on all-cause mortality, fatal and non-fatal CVD events, adverse events, changes in systolic and diastolic blood pressure, total and low density lipoprotein (LDL) cholesterol concentrations, discontinuation rates, quality of life, and costs. We calculated risk ratios (RR) for dichotomous data and weighted mean differences (MD) for continuous data with 95% confidence intervals (CI) using fixed-effect models when heterogeneity was low (I2 < 50%) and random-effects models when heterogeneity was high (I2 > 50%).

Main results

We found nine randomised controlled trials with a total of 7047 participants. Seven of the nine trials evaluated the effects of fixed-dose combination therapy on primary CVD prevention, and the trial length ranged from six weeks to 15 months. We found a moderate to high risk of bias in the domains of selection, performance, detection, attrition, and other types of bias in five of the nine trials. Compared with the comparator groups, the effects of the fixed-dose combination treatment on mortality (1.2% versus 1.0%, RR 1.26, 95% CI 0.67 to 2.38,  N = 3465) and cardiovascular events (4.0% versus 2.9%, RR 1.38, 95% CI 0.91 to 2.10, N = 2479) were uncertain (low quality evidence). The low event rates for these outcomes, limited availability of data as only two out of nine trials reported on these outcomes, and a high risk of bias in at least one domain suggest that these results should not be viewed with confidence. Adverse events were common in both the intervention (30%) and comparator (24%) groups, with participants randomised to fixed-dose combination therapy being 20% (95% CI 9% to 30%) more likely to report an adverse event. Notably, no serious adverse events were reported. Compared with placebo, the rate of discontinuation among participants randomised to fixed-dose combination was higher (14% versus 11%, RR 1.26 95% CI 1.02 to 1.55). The weighted mean differences in systolic and diastolic blood pressure between the intervention and control arms were -7.05 mmHg (95% CI -10.18 to -3.87) and -3.65 mmHg (95% CI -5.44 to -1.85), respectively. The weighted mean differences (95% CI) in total and LDL cholesterol between the intervention and control arms were -0.75 mmol/L (95% CI -1.05 to -0.46) and -0.81 mmol/L (95% CI -1.09 to -0.53), respectively. There was a high degree of statistical heterogeneity in comparisons of blood pressure and lipids (I2 ≥ 70% for all) that could not be explained, so these results should be viewed with caution. Fixed-dose combination therapy improved adherence to a multi-drug strategy by 33% (26% to 41%) compared with usual care, but this comparison was reported in only one study. The effects of fixed-dose combination therapy on quality of life are uncertain, though these results were reported in only one trial. No trials reported costs.

Authors' conclusions

Compared with placebo, single drug active component, or usual care, the effects of fixed-dose combination therapy on all-cause mortality or CVD events are uncertain; only few trials report these outcomes and the included trials were primarily designed to observe changes in CVD risk factor levels rather than clinical events. Reductions in blood pressure and lipid parameters are generally lower than those previously projected, though substantial heterogeneity of results exists. Fixed-dose combination therapy is associated with modest increases in adverse events compared with placebo, single drug active component, or usual care but may be associated with improved adherence to a multidrug regimen. Ongoing trials of fixed-dose combination therapy will likely inform key outcomes.

Résumé scientifique

Traitement combiné à dose fixe pour la prévention des maladies cardiovasculaires

Contexte

La maladie cardio-vasculaire (MCV) est la principale cause de décès et d'invalidité dans le monde. Toutefois, le contrôle des facteurs de risque des MCV et les taux de prévention secondaire restent faibles. La combinaison à dose fixe en une seule pilule, ou poly pilule, de traitements antiplaquettaires et diminuant la pression artérielle et le cholestérol, a été proposée comme stratégie pour réduire la charge mondiale des MCV jusqu'à 80 %, étant donné son potentiel pour une meilleure adhérence et une réduction des coûts.

Objectifs

Déterminer l'efficacité du traitement combiné à dose fixe sur la réduction des effets mortels et non mortels des MCV et sur l'amélioration de la pression artérielle et des facteurs de risque lipidiques des MCV pour la prévention primaire et secondaire des MCV. Nous avons également cherché à déterminer les taux d'abandon, les effets indésirables, la qualité de vie liée à la santé et les coûts du traitement combiné à dose fixe.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches des essais contrôlés du registre Cochrane (CENTRAL) dans La Bibliothèque Cochrane ( 2013, numéro 6), MEDLINE Ovid (de 1946 à la 2ème semaine de juillet 2013), EMBASE Ovid (de 1980 à la semaine 28 de 2013), ISI Web of Science (de 1970 au 19 juillet 2013) et Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE), Health Technology Assessment Database (HTA), Health Economics Evaluations Database (HEED) (2011, numéro 4) dans la Bibliothèque Cochrane . Nous n'avons utilisé aucune restriction concernant la langue.

Critères de sélection

Nous avons inclus des essais contrôlés randomisés portant sur un traitement combiné à dose fixe et incluant au moins un composant pour abaisser la pression artérielle et un hypolipidémiant par rapport aux soins habituels, à un placebo ou à une composante médicamenteuse unique pour n'importe quelle durée de traitement chez les adultes ? de 18 ans, sans aucune restriction concernant la présence ou l'absence de maladie cardio-vasculaire préexistante.

Recueil et analyse des données

Trois auteurs de la revue ont indépendamment sélectionné les études à inclure et extrait les données. Nous avons évalué le risque de biais en utilisant l'outil d'évaluation Cochrane de risque de biais. Nous avons cherché à inclure les données des résultats sur la mortalité toutes causes confondues, les effets mortels et non mortels des MCV, les effets indésirables, les changements de la pression artérielle systolique et diastolique, les taux de cholestérol total et les taux de cholestérol à lipoprotéines à basse densité (LDL), les taux d'abandon, la qualité de vie et les coûts. Nous avons calculé les risques relatifs (RR) pour les données dichotomiques et les différences moyennes pondérées (DM) pour les données continues avec des intervalles de confiance (IC) à 95 % en utilisant des modèles à effets fixes lorsque l'hétérogénéité était faible (I 2 < 50 %) et des modèles à effets aléatoires lorsque l'hétérogénéité était élevée (I 2 > 50 %).

Résultats principaux

Nous avons trouvé neuf essais contrôlés randomisés avec un total de 7 047 participants. Sept des neuf essais évaluaient les effets du traitement combiné à dose fixe sur la prévention primaire des MCV et la durée des essais allait de 6 semaines à 15 mois. Nous avons trouvé un risque de biais variant de modéré à élevé dans les domaines de sélection, de performance, de détection, d'attrition et d'autres types de biais dans cinq des neuf essais, Comparés aux groupes de comparaison, les effets du traitement combiné à dose fixe sur la mortalité (1,2 % par rapport à 1,0%, RR de 1,26, IC à 95 % de 0,67 à 2,38, N = 3 465) et sur les effets cardio-vasculaires (4,0 % par rapport à 2,9%, RR de 1,38, IC à 95 % de 0,91 à 2,10, N = 2 479) étaient incertains (preuves de faible qualité). Le faible taux d'effets pour ces critères de jugement, la disponibilité limitée des données, car seuls deux des neuf essais rendaient compte de ces critères de jugement, et le risque élevé de biais dans au moins un domaine, suggèrent d'interpréter ces résultats avec prudence. Les effets indésirables étaient courants dans les groupes d'intervention (30 %) et dans les groupes de comparaison (24 %), avec 20 % des participants randomisés au traitement combiné à dose fixe (IC à 95 % de 9 % à 30 %) plus susceptibles de rapporter un effet indésirable. Surtout, aucun effet indésirable grave n'a été rapporté. Par rapport à un placebo, le taux d'abandon chez les participants randomisés au traitement combiné à dose fixe était plus élevée (14 % par rapport à 11%, RR de 1,26, IC à 95 % de 1,02 à 1,55). Les différences moyennes pondérées de la pression artérielle systolique et diastolique entre le groupe d'intervention et le groupe témoin étaient de -7,05 mmHg (IC à 95 % de -10,18 à -3,87) et de -3,65 mmHg (IC à 95 % de -5,44 à -1,85), respectivement. Les différences moyennes pondérées (IC à 95 %) pour le cholestérol total et à LDL entre le groupe d'intervention et le groupe témoin étaient de -0,75 mmol / l (IC à 95 % de -1,05 à -0,46) et de -0,81 mmol / l (IC à 95 % de -1,09 à -0,53), respectivement. Un degré élevé d'hétérogénéité statistique dans les comparaisons de la pression artérielle et des lipides (I 2 ≥ 70 % pour toutes) ne pouvait pas être expliqué, ces résultats doivent donc être interprétés avec prudence. Le traitement combiné à dose fixe améliorait de 33 % (26 % à 41 %) l'adhérence à une stratégie à plusieurs médicaments par rapport aux soins habituels, mais cette comparaison a été rapportée dans une seule étude. Les effets du traitement combiné à dose fixe sur la qualité de vie sont incertains, bien que ces résultats aient été rapportés dans un seul essai. Aucun essai n'a rapporté les coûts.

Conclusions des auteurs

Par rapport à un placebo, à une composante médicamenteuse active unique ou aux soins habituels, les effets du traitement combiné à dose fixe sur la mortalité toutes causes confondues ou sur les effets des MCV étaient incertains; seuls quelques essais rendaient compte de ces critères de jugement et les essais inclus étaient principalement conçus pour observer des changements sur les niveaux de facteur de risque cardio-vasculaire plutôt que sur les effets cliniques. Les baisses de la pression artérielle et des paramètres lipidiques sont généralement plus faibles que celles précédemment prévues, bien que les résultats soient substantiellement hétérogènes. Le traitement combiné à dose fixe est associé à une augmentation modeste des effets indésirables par rapport à un placebo, à une composante médicamenteuse active unique ou aux soins habituels, mais peut être associé à une meilleure adhérence à un schéma thérapeutique à médicaments multiples. Les essais en cours sur le traitement combiné à dose fixe rendront probablement compte des principaux critères de jugement.

Plain language summary

Fixed-dose combination therapy for the prevention of cardiovascular disease

Cardiovascular diseases (CVD), including heart attacks and strokes, are the leading cause of death and disability worldwide. Drug therapy with blood pressure and cholesterol lowering medications, particularly statins, have been proven to reduce the likelihood that individuals will experience a fatal or non-fatal cardiovascular event. Aspirin has also been proven to prevent heart attacks, certain types of strokes, and death in people with prior cardiovascular disease. The concept of fixed-dose combination therapy is to combine mulitple medications in a single pill as this has been shown to improve adherence in patients with high blood pressure and human immunodeficiency virus (HIV). There have been recent randomised controlled clinical trials to evaluate the effect of fixed-dose combination therapy for CVD prevention. The aim of this systematic review was to determine the effects of fixed-dose combination therapy on all-cause mortality, fatal and non-fatal CVD events, adverse events, blood pressure, lipids, discontinuation rates, quality of life, and costs for CVD prevention.

We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE, and EMBASE until 2013. We found nine randomised controlled trials of two-drug through to five-drug fixed-dose combination therapy with placebo, single drug active component, or usual care in 7047 patients, dating from 2009 to 2013. Trials were generally short-term, ranging from six weeks to 15 months, and included middle-age adults with and without prior CVD.

Compared with placebo, single drug active component, or usual care, the effects of fixed-dose combination therapy on all-cause mortality or CVD events were uncertain. However, the event rates for these outcomes were relatively uncommon, only two out of nine trials reported these outcomes, these trials were primarily designed to observed changes in CVD risk factor levels rather than clinical events, and the trials had a high risk of bias in at least one domain, suggesting that these results should not viewed with confidence. Of 1000 people treated with fixed-dose combination therapy during the study period, 297 (range 264 to 315) would experience a side effect compared with 242 people treated with placebo. Fixed-dose combination therapy was associated with lower systolic blood pressure (-7.05 mmHg, range -10.18 to -3.87) and total cholesterol (-0.75 mmol/L, range -1.05 to -0.46). However, there was a high degree of statistical heterogeneity in these comparisons so these results should be viewed with caution. Of 1000 patients treated with fixed-dose combination therapy during the study period, 140 (range 122 to 186) would discontinue the therapy compared with 115 patients treated with placebo. The effects on quality of life were uncertain, and no cost data were reported. Ongoing trials of fixed-dose combination therapy will likely inform these important endpoints.

Résumé simplifié

Traitement combiné à dose fixe pour la prévention des maladies cardiovasculaires

Les maladies cardiovasculaires (MCV), y compris les crises cardiaques et les AVC, sont la principale cause de décès et d'invalidité dans le monde. Les traitements utilisant des médicaments pour abaisser la pression artérielle et le cholestérol, en particulier les statines, se sont révélés efficaces pour réduire la probabilité d'événements cardiovasculaires mortels ou non mortels. L'aspirine a également démontré prévenir les crises cardiaques, certains types d'AVC et les décès chez les patients ayant des antécédents de maladie cardio-vasculaire. Le concept du traitement combiné à dose fixe est de combiner plusieurs médicaments en une seule pilule car il a démontré améliorer l'adhérence au traitement chez les patients souffrant d'une pression artérielle élevée et du virus de l'immunodéficience humaine (VIH). De récents essais cliniques contrôlés randomisés ont évalué le traitement combiné à dose fixe pour la prévention des MCV. L'objectif de cette revue systématique était de déterminer les effets du traitement combiné à dose fixe sur la mortalité toutes causes confondues, les effets mortels et non mortels des MCV, les effets indésirables, la pression artérielle, les lipides, les taux d'abandon, la qualité de vie et les coûts pour la prévention des MCV.

Nous avons effectué des recherches dans le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL), MEDLINE et EMBASE jusqu'en 2013. Nous avons trouvé neuf essais contrôlés randomisés comparant un traitement combiné à dose fixe incluant deux à cinq médicaments par rapport à un placebo, une composante médicamenteuse unique ou aux soins habituels chez 7 047 patients, datant de 2009 à 2013. Les essais étaient généralement de courte durée, allant de 6 semaines à 15 mois et comprenaient des adultes d'âge moyen, avec et sans antécédents de MCV.

Par rapport à un placebo, à une composante médicamenteuse unique ou aux soins habituels, les effets du traitement combiné à dose fixe sur la mortalité toutes causes confondues ou sur les effets des MCV étaient incertains. Cependant, les taux des effets pour ces critères de jugement étaient rarement rapportés, seulement deux des neuf essais rendaient compte de ces critères de jugement. Ces essais étaient principalement conçus pour observer des changements sur les niveaux de facteur de risque cardio-vasculaire plutôt que sur les effets cliniques. De plus, les essais présentaient un risque élevé de biais dans au moins un domaine, ce qui suggère que ces résultats devraient être interprétés avec prudence. Sur 1 000 patients traités avec un traitement combiné à dose fixe pendant la période d'étude, 297 (plage de 264 à 315) souffraient d'un effet secondaire par rapport à 242 patients traités sous placebo. Le traitement combiné à dose fixe était associé à une plus faible pression artérielle systolique (de -7,05 mmHg, allant de -10,18 à -3,87) et à un plus faible taux de cholestérol total (-0,75 mmol / l, allant de -1,05 à -0,46). Cependant, ces comparaisons comprenaient un degré élevé d'hétérogénéité statistique, de sorte que ces résultats doivent être interprétés avec prudence. Sur 1 000 patients traités avec un traitement combiné à dose fixe pendant la période d'étude, 140 (plage de 122 à 186) ont arrêté le traitement par rapport à 115 patients traités sous placebo. Les effets sur la qualité de vie n'étaient pas clairs et aucune donnée sur les coûts n'a été rapportée. Les essais en cours du traitement combiné à dose fixe devront probablement rendre compte de ces importants critères de jugement.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 6th August, 2014
Traduction financée par: Financeurs pour le Canada : Instituts de Recherche en Santé du Canada, Ministère de la Santé et des Services Sociaux du Québec, Fonds de recherche du Québec-Santé et Institut National d'Excellence en Santé et en Services Sociaux; pour la France : Ministère en charge de la Santé

Laienverständliche Zusammenfassung

Kombinationstherapie mit festgelegter Dosierung zur Vorbeugung von kardiovaskulären Erkrankungen

Kardiovaskuläre Erkrankungen (CVD), einschließlich Herzinfarkt und Schlaganfall sind weltweit die häufigste Ursache für Tod und Behinderung. Es wurde gezeigt, dass medikamentöse Therapie mit Blutdruck- und Cholesterinsenkenden Mitteln, vor allem mit Statinen, die Wahrscheinlichkeit für ein tödliches oder nicht-tödliches kardiovaskuläres Ereignis verringert. Es wurde auch gezeigt, dass Aspirin Herzinfarkten, bestimmten Schlaganfällen und Tod bei Menschen mit bestehender CVD vorbeugen kann. Das Konzept der Kombinationstherapie mit festgelegter Dosierung bedeutet die Kombination verschiedener Medikamente in eine einzige Tablette, da dies nachweislich die Einhaltung der Therapie von Menschen mit hohem Blutdruck und HIV verbessert. Kürzlich gab es randomisierte kontrollierte klinische Studien, die die Wirkung der Kombinationstherapie mit festgelegter Dosierung zur Vorbeugung von CVD untersuchten. Das Ziel dieses systematischen Reviews war es, die Wirkungen der Kombinationstherapie mit festgelegter Dosierung auf die Gesamtmortalität, die tödlichen und nicht-tödlichen CVD Ereignisse, Nebenwirkungen, Blutdruck, Lipide, Abbruchraten, Lebensqualität und Kosten für eine CVD Prävention zu bestimmen.

Wir durchsuchten das Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE und EMBASE bis 2013. Wir fanden neun randomisierte kontrollierte Studien über Zwei-Komponenten- bis Fünf-Komponenten-Kombinationstherapie mit festgelegter Dosierung verglichen mit Placebo, Medikamente mit einzelnen aktiven Komponenten oder Standardtherapie. Diese Studien schlossen insgesamt 7047 Patienten ein und stammten von 2009 bis 2013. Studien waren in der Regel von kurzer Dauer, reichten von sechs Wochen bis 15 Monate, und schlossen Erwachsene mittleren Alters mit und ohne bestehende CVD ein.

Im Vergleich zu Placebo, Medikamenten mit einer einzelnen aktiven Komponente oder Regelversorgung, waren die Auswirkungen der Kombinationstherapie mit festgelegter Dosierung auf die Gesamtmortalität oder CVD-Ereignisse unsicher. Allerdings waren die Ereignisraten für diese Endpunkte relativ selten, nur zwei von neun Studien berichtet diese Endpunkte. Diese Studien wurden in erster Linie durchgeführt, um Veränderungen im Vorkommen der CVD-Risikofaktoren statt klinischer Ereignisse zu beobachteten, und die Studien hatten ein hohes Risiko für Bias in mindestens einer Domäne, was darauf hindeutet, dass diesen Ergebnissen nicht vollständig vertraut werden sollte. Von 1000 Menschen, die mit Kombinationstherapie mit festgelegter Dosierung während der Studiendauer behandelt wurden, würden 297 (Bereich 264-315) eine Nebenwirkung erfahren, verglichen mit 242 Personen, die mit Placebo behandelt wurden. Die Kombinationstherapie mit festgelegter Dosierung wurde mit einem niedrigeren systolischen Blutdruck (-7,05 mmHg, Bereich-10,18 bis -3,87) und Gesamtcholesterin (-0,75 mmol/L, Bereich -1,05 bis -0,46) assoziiert. Jedoch gab es einen hohen Grad an statistischer Heterogenität bei diesen Vergleichen, so dass diese Ergebnisse mit Vorsicht betrachtet werden sollten. Von 1000 Patienten, die während der Studiendauer mit Kombinationstherapie mit festgelegter Dosierung behandelt wurden, brachen 140 (Bereich 122 bis 186) die Therapie ab. Das gleiche gilt für 115 Patienten der Placebogruppe. Die Wirkungen auf Lebensqualität waren unklar und Daten zu Kosten wurden nicht berichtet. Laufende Studien zu Kombinationstherapie mit festgelegter Dosierung werden wahrscheinlich über diese wichtigen Endpunkte berichten.

Anmerkungen zur Übersetzung

K. Kunzweiler und I. Töws, Koordination durch Cochrane Schweiz.