Intervention Review

Teriflunomide for multiple sclerosis

  1. Dian He1,
  2. Zhu Xu1,
  3. Shuai Dong2,
  4. Hong Zhang3,
  5. Hongyu Zhou4,*,
  6. Lu Wang4,
  7. Shihong Zhang4

Editorial Group: Cochrane Multiple Sclerosis and Rare Diseases of the Central Nervous System Group

Published Online: 12 DEC 2012

Assessed as up-to-date: 7 AUG 2012

DOI: 10.1002/14651858.CD009882.pub2

How to Cite

He D, Xu Z, Dong S, Zhang H, Zhou H, Wang L, Zhang S. Teriflunomide for multiple sclerosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 12. Art. No.: CD009882. DOI: 10.1002/14651858.CD009882.pub2.

Author Information

  1. 1

    Affiliated Hospital of Guiyang Medical College, Department of Neurology, Guiyang, Guizhou Province, China

  2. 2

    Jinan No. 6 People's Hospital, Department of Neurology, Jinan, Shandong Province, China

  3. 3

    Jinan No. 6 People's Hospital, Clinical Laboratory, Jinan, Shandong Province, China

  4. 4

    West China Hospital, Sichuan University, Department of Neurology, Chengdu, Sichuan, China

*Hongyu Zhou, Department of Neurology, West China Hospital, Sichuan University, No. 37, Guo Xue Xiang, Chengdu, Sichuan, 610041, China. Hyzhou98@yahoo.com.

Publication History

  1. Publication Status: New
  2. Published Online: 12 DEC 2012

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Abstract

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Background

Disease-modifying therapies (DMTs) for multiple sclerosis aim to specifically reduce inflammation in relapsing multiple sclerosis and promote neuroprotection and neurorepair in progressive multiple sclerosis (MS). Most of the currently available disease-modifying drugs (DMDs) require regular and frequent parenteral administration, which imposes a burden on patients and leads to reduced adherence. Not all MS patients respond adequately to current DMDs and, therefore, alternative MS treatments with less invasive routes of administration and new modes of action are required to expand the current treatment repertoire, increase adherence, and thereby improve efficacy. As one of the oral DMDs, teriflunomide is a potentially promising new oral agent in the treatment of relapsing MS. It inhibits dihydro-orotate dehydrogenase (DHODH) and the synthesis of pyrimidine and has selective immunosuppressive and immunomodulatory properties.

Objectives

To explore the potential benefits of teriflunomide and so expand the available DMT options, the effectiveness and safety of teriflunomide, as monotherapy or combination therapy, were assessed versus placebo or approved DMDs (IFN-β, glatiramer acetate, natalizumab, mitoxantrone, fingolimod) for modifying disease in patients with MS.

Search methods

The Trials Search Co-ordinator searched the Cochrane Multiple Sclerosis and Rare Diseases of the Central Nervous System Group Specialised Register (27 June 2012). We checked references in identified trials and manually searched the reports (2004 to June 2012) from neurological associations and MS societies. We also communicated with researchers participating in trials on teriflunomide and contacted Sanofi-Aventis.

Selection criteria

All randomised, double-blind, controlled, parallel clinical trials (RCTs) with a length of follow-up of at least one year evaluating teriflunomide, as monotherapy or combination therapy, versus placebo or other treatments (IFN-β, glatiramer acetate, natalizumab, mitoxantrone, fingolimod) for patients with MS. Titles and abstracts of the citations retrieved by the literature search were screened independently for inclusion or exclusion by two review authors. Any disagreement regarding inclusion was resolved by discussion or by referral to a third assessor if necessary.

Data collection and analysis

Two review authors independently extracted data and assessed trial quality. Disagreements were discussed and resolved by consensus among review authors. Principal investigators of included studies were contacted for additional data or confirmation of information.

Main results

Two studies involving 1204 people evaluated the efficacy and safety of teriflunomide 7 mg and 14 mg, alone or with add-on IFN-β, versus placebo for adult patients with relapsing forms of MS (relapsing-remitting (RRMS), secondary progressive (SPMS) with relapse, and progressive relapsing MS (PRMS)) and an entry Expanded Disability Status Scale (EDSS) score of ≤ 5.5. Both studies had high attrition bias (26.8% and 36.4% attrition respectively). Teriflunomide 7 or 14 mg alone had potential benefits on reducing relapse rates, and alone or with add-on IFN-β was safe for patients with relapsing forms of MS in the short term. The most common adverse events included nasopharyngitis, headache, diarrhoea, fatigue, elevated alanine aminotransferase levels, nausea, hair thinning or decreased hair density, influenza, back pain, urinary tract infection, and pain in the arms or legs. Four ongoing trials were identified.

Authors' conclusions

We found low-level evidence for the use of teriflunomide as a disease-modifying therapy for MS, due to the limited quality of the available RCTs. We did not conduct meta-analysis because of the clinical and methodological diversity of the included studies. Short-term teriflunomide, 7 or 14 mg alone or with add-on IFN-β, was safe for patients with relapsing MS. Both teriflunomide 7 and 14 mg alone had potential benefits for patients with relapsing forms of MS. We are waiting for the publication of ongoing trials. RCTs with high methodological quality and longer periods of observation are needed to assess safety, disability progression, neuroprotection and quality of life.

 

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Teriflunomide, a new oral therapy for multiple sclerosis (MS)

New disease-modifying therapies (DMTs) with less invasive routes of administration and new modes of action are in development to expand the available DMT options and enhance adherence, thereby improving efficacy. Teriflunomide is an oral disease-modifying drug with immunosuppressive and immunomodulatory properties.The authors of this review assessed the efficacy and safety of teriflunomide in patients with different forms of MS (relapsing-remitting (RRMS), secondary progressive (SPMS) with relapse, and progressive relapsing MS (PRMS)). They took into account the annualised rate of relapse, the proportion of patients free of disability progression, and the number of brain lesions. Among the pertinent literature, two studies met the inclusion criteria. They involved a total of 1204 patients and evaluated the efficacy and safety of teriflunomide alone or with add-on IFN-β, respectively, versus placebo. The authors were unable to give any clear recommendations for the use of teriflunomide as a DMT for MS because the studies had limited quality, were of short duration and were funded by a pharmaceutical company. As far as safety is concerned, common adverse events included headache, diarrhoea, fatigue, elevated alanine aminotransferase levels, nausea, hair thinning or decreased hair density, influenza, and urinary tract infection. Future studies are needed with higher methodological quality, a better evaluation of the adverse events, and a longer period of teriflunomide administration.

 

Résumé

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Tériflunomide pour la sclérose en plaques

Contexte

Les traitements de fond pour la sclérose en plaques ont pour objectif de réduire spécifiquement l'inflammation des formes récurrentes de sclérose en plaques et d'assurer une neuroprotection et une neuroréparation dans la sclérose en plaques progressive (SEP). La plupart des médicaments modificateurs de la maladie (DMD) disponibles requièrent une administration parentérale régulière et fréquente, ce qui constitue un fardeau pour les patients et conduit à une observance réduite. Tous les patients atteints de SEP ne répondent pas de manière adéquate aux actuels médicaments modificateurs de la maladie (DMD) et, par conséquent, d'autres traitements de la SEP avec des voies d'administration moins invasives et de nouveaux modes d'action sont nécessaires pour élargir l'arsenal thérapeutique actuel, améliorer l'observance et améliorer de ce fait l'efficacité. Le tériflunomide, en tant que médicament figurant parmi les médicaments modificateurs de la maladie (DMD) est un nouvel agent oral potentiellement prometteur dans le traitement de la SEP récurrente. Il inhibe la dihydro-orotate déshydrogénase (DHODH) ainsi que la synthèse de la pyrimidine et possède des propriétés immunosuppressives et immunomodulatrices sélectives.

Objectifs

Pour explorer les effets bénéfiques potentiels du tériflunomide et élargir ainsi les options de traitements de fond disponibles, l'efficacité et l'innocuité du tériflunomide, en monothérapie ou en association thérapeutique, ont été évaluées versus placebo ou des médicaments modificateurs de la maladie (DMD) approuvés (IFN-β, acétate de glatiramère, natalizumab, mitoxantrone, fingolimod) quant à leur modification de la maladie chez les patients atteints de SEP.

Stratégie de recherche documentaire

Le coordinateur de recherche d'études a effectué des recherches dans le registre spécialisé du groupe Cochrane sur la sclérose en plaques et les maladies rares du système nerveux central (27 juin 2012). Nous avons examiné les bibliographies des essais identifiés et effectué des recherches manuelles dans les rapports (de 2004 à juin 2012) des associations de neurologie et des sociétés de SEP. Nous sommes aussi entrés en communication avec des chercheurs participant à des essais sur le tériflunomide et nous avons contacté Sanofi-Aventis.

Critères de sélection

Tous les essais cliniques contrôlés randomisés (ECR), en double aveugle, menés en parallèle, avec une longueur de suivi d'au moins un an, évaluant le tériflunomide, en monothérapie ou en association thérapeutique, versus placebo ou d'autres traitements (IFN-β, acétate de glatiramère, natalizumab, mitoxantrone, fingolimod) pour les patients atteints de SEP. Les titres et les résumés des références trouvées par la recherche documentaire ont été sélectionnés de manière indépendante pour inclusion ou exclusion par deux auteurs. Tout différend relatif à l'inclusion a été résolu par la discussion ou par référence à un troisième assesseur si nécessaire Tout différend relatif à l'inclusion était résolu par la discussion, ou par le renvoi à un troisième expert si nécessaire.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de la revue ont extrait indépendamment les données et évalué la qualité méthodologique des essais. Les désaccords ont été discutés et résolus par consensus entre les auteurs de la revue. Les investigateurs principaux des études incluses ont été contactés pour obtenir des données supplémentaires ou une confirmation.

Résultats Principaux

Deux études impliquant 1 204 patients ont évalué l'efficacité et l'innocuité du tériflunomide 7 mg et 14 mg, en monothérapie ou en association avec un traitement adjuvant par IFN-β, versus placebo chez des patients adultes atteints de formes récurrentes de SEP (sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR), sclérose en plaques secondairement progressive (SEP-SP) avec poussées, et sclérose en plaques récurrente progressive (SEP-RP)), et avec un score à l'échelle EDSS (Expanded Disability Status Scale, échelle étendue d’évaluation de l’incapacité) ≤ 5.5, à l'inclusion. Ces deux études comportaient un biais d'attrition (26,8 % et 36,4 % d'attrition respectivement). Le tériflunomide 7 mg ou 14 mg en monothérapie a montré des effets bénéfiques potentiels sur la réduction du taux de poussées et il s'est avéré sans danger, en monothérapie ou en association avec un traitement adjuvant par IFN-β, pour les patients atteints de formes récurrentes de SEP, à court terme. Les événements indésirables les plus fréquents ont été les rhinopharyngites, les maux de tête, la diarrhée, la fatigue, les élévations des taux d'alanine aminotransférases, les nausées, les chutes de cheveux ou une diminution de la densité des cheveux, la grippe, les douleurs dorsales, les infections des voies urinaires, et des douleurs dans les bras ou les jambes. Quatre essais en cours ont été identifiés.

Conclusions des auteurs

Nous n'avons guère trouvé que des preuves minces pour justifier l'administration de tériflunomide en tant que traitement de fond dans la SEP, en raison de la qualité médiocre des ECR disponibles. Nous n'avons pas effectué de méta-analyse en raison de la diversité clinique et méthodologique des études incluses. À court terme, le tériflunomide 7 mg ou 14 mg en monothérapie ou en association avec un traitement adjuvant par IFN-β, s'est avéré sans danger pour les patients atteints de SEP récurrente. Le tériflunomide 7 mg et 14 mg en monothérapie a montré des effets bénéfiques potentiels pour les patients atteints de formes récurrentes de SEP. Nous sommes dans l'attente de la publication des essais en cours. Des ECR dotés d'une qualité méthodologique élevée et avec des périodes d'observation plus longues sont nécessaires pour évaluer la sécurité d'emploi, la progression du handicap, la neuroprotection et la qualité de vie.

 

Résumé simplifié

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Tériflunomide pour la sclérose en plaques

Le tériflunomide, un nouveau traitement par voie orale de la sclérose en plaques (SEP)

De nouveaux traitements de fond avec des voies d'administration moins invasives et de nouveaux modes d'action sont en développement afin d'élargir les options de traitements de fond disponibles, de renforcer l'observance, et d'améliorer ainsi l'efficacité. Le tériflunomide est un médicament modificateur de la maladie, par voie orale, doté de propriétés immunosuppressives et immunomodulatrices. Les auteurs de cette étude ont évalué l'efficacité et l'innocuité du tériflunomide chez les patients présentant différentes formes de sclérose en plaques (sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR), sclérose en plaques secondairement progressive (SEP-SP) avec poussées, et sclérose en plaques récurrente progressive (SEP-RP)). Ils ont pris en compte le taux annualisé de poussées, la proportion de patients sans progression du handicap, et le nombre de lésions cérébrales. Parmi la littérature pertinente, deux études satisfaisaient aux critères d'inclusion. Elles portaient sur un total de 1 204 patients et évaluaient l'efficacité et l'innocuité du tériflunomide en monothérapie ou en association avec un traitement adjuvant par IFN-β, respectivement, versus placebo. Les auteurs n'ont pas été en mesure d'émettre des recommandations claires pour l'utilisation du tériflunomide en tant que traitement de fond pour la SEP parce que les études étaient de qualité limitée, de courte durée et ont été financées par un laboratoire pharmaceutique En ce qui concerne la sécurité d'emploi, les événements indésirables fréquents étaient notamment les céphalées, la diarrhée, la fatigue, les élévations des taux d'alanine-aminotransférase, les nausées, les chutes de cheveux ou une diminution de la densité des cheveux, la grippe et les infections des voies urinaires. Des études futures dotées d'une qualité méthodologique élevée, avec une meilleure évaluation des effets indésirables et une plus longue période d'administration du tériflunomide sont nécessaires.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 10th January, 2013
Traduction financée par: Minist�re Fran�ais des Affaires sociales et de la Sant�