Teriflunomide for multiple sclerosis

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Authors


Abstract

Background

Disease-modifying therapies (DMTs) for multiple sclerosis aim to specifically reduce inflammation in relapsing multiple sclerosis and promote neuroprotection and neurorepair in progressive multiple sclerosis (MS). Most of the currently available disease-modifying drugs (DMDs) require regular and frequent parenteral administration, which imposes a burden on patients and leads to reduced adherence. Not all MS patients respond adequately to current DMDs and, therefore, alternative MS treatments with less invasive routes of administration and new modes of action are required to expand the current treatment repertoire, increase adherence, and thereby improve efficacy. As one of the oral DMDs, teriflunomide is a potentially promising new oral agent in the treatment of relapsing MS. It inhibits dihydro-orotate dehydrogenase (DHODH) and the synthesis of pyrimidine and has selective immunosuppressive and immunomodulatory properties.

Objectives

To explore the potential benefits of teriflunomide and so expand the available DMT options, the effectiveness and safety of teriflunomide, as monotherapy or combination therapy, were assessed versus placebo or approved DMDs (IFN-β, glatiramer acetate, natalizumab, mitoxantrone, fingolimod) for modifying disease in patients with MS.

Search methods

The Trials Search Co-ordinator searched the Cochrane Multiple Sclerosis and Rare Diseases of the Central Nervous System Group Specialised Register (27 June 2012). We checked references in identified trials and manually searched the reports (2004 to June 2012) from neurological associations and MS societies. We also communicated with researchers participating in trials on teriflunomide and contacted Sanofi-Aventis.

Selection criteria

All randomised, double-blind, controlled, parallel clinical trials (RCTs) with a length of follow-up of at least one year evaluating teriflunomide, as monotherapy or combination therapy, versus placebo or other treatments (IFN-β, glatiramer acetate, natalizumab, mitoxantrone, fingolimod) for patients with MS. Titles and abstracts of the citations retrieved by the literature search were screened independently for inclusion or exclusion by two review authors. Any disagreement regarding inclusion was resolved by discussion or by referral to a third assessor if necessary.

Data collection and analysis

Two review authors independently extracted data and assessed trial quality. Disagreements were discussed and resolved by consensus among review authors. Principal investigators of included studies were contacted for additional data or confirmation of information.

Main results

Two studies involving 1204 people evaluated the efficacy and safety of teriflunomide 7 mg and 14 mg, alone or with add-on IFN-β, versus placebo for adult patients with relapsing forms of MS (relapsing-remitting (RRMS), secondary progressive (SPMS) with relapse, and progressive relapsing MS (PRMS)) and an entry Expanded Disability Status Scale (EDSS) score of ≤ 5.5. Both studies had high attrition bias (26.8% and 36.4% attrition respectively). Teriflunomide 7 or 14 mg alone had potential benefits on reducing relapse rates, and alone or with add-on IFN-β was safe for patients with relapsing forms of MS in the short term. The most common adverse events included nasopharyngitis, headache, diarrhoea, fatigue, elevated alanine aminotransferase levels, nausea, hair thinning or decreased hair density, influenza, back pain, urinary tract infection, and pain in the arms or legs. Four ongoing trials were identified.

Authors' conclusions

We found low-level evidence for the use of teriflunomide as a disease-modifying therapy for MS, due to the limited quality of the available RCTs. We did not conduct meta-analysis because of the clinical and methodological diversity of the included studies. Short-term teriflunomide, 7 or 14 mg alone or with add-on IFN-β, was safe for patients with relapsing MS. Both teriflunomide 7 and 14 mg alone had potential benefits for patients with relapsing forms of MS. We are waiting for the publication of ongoing trials. RCTs with high methodological quality and longer periods of observation are needed to assess safety, disability progression, neuroprotection and quality of life.

Résumé scientifique

Tériflunomide pour la sclérose en plaques

Contexte

Les traitements de fond pour la sclérose en plaques ont pour objectif de réduire spécifiquement l'inflammation des formes récurrentes de sclérose en plaques et d'assurer une neuroprotection et une neuroréparation dans la sclérose en plaques progressive (SEP). La plupart des médicaments modificateurs de la maladie (DMD) disponibles requièrent une administration parentérale régulière et fréquente, ce qui constitue un fardeau pour les patients et conduit à une observance réduite. Tous les patients atteints de SEP ne répondent pas de manière adéquate aux actuels médicaments modificateurs de la maladie (DMD) et, par conséquent, d'autres traitements de la SEP avec des voies d'administration moins invasives et de nouveaux modes d'action sont nécessaires pour élargir l'arsenal thérapeutique actuel, améliorer l'observance et améliorer de ce fait l'efficacité. Le tériflunomide, en tant que médicament figurant parmi les médicaments modificateurs de la maladie (DMD) est un nouvel agent oral potentiellement prometteur dans le traitement de la SEP récurrente. Il inhibe la dihydro-orotate déshydrogénase (DHODH) ainsi que la synthèse de la pyrimidine et possède des propriétés immunosuppressives et immunomodulatrices sélectives.

Objectifs

Pour explorer les effets bénéfiques potentiels du tériflunomide et élargir ainsi les options de traitements de fond disponibles, l'efficacité et l'innocuité du tériflunomide, en monothérapie ou en association thérapeutique, ont été évaluées versus placebo ou des médicaments modificateurs de la maladie (DMD) approuvés (IFN-β, acétate de glatiramère, natalizumab, mitoxantrone, fingolimod) quant à leur modification de la maladie chez les patients atteints de SEP.

Stratégie de recherche documentaire

Le coordinateur de recherche d'études a effectué des recherches dans le registre spécialisé du groupe Cochrane sur la sclérose en plaques et les maladies rares du système nerveux central (27 juin 2012). Nous avons examiné les bibliographies des essais identifiés et effectué des recherches manuelles dans les rapports (de 2004 à juin 2012) des associations de neurologie et des sociétés de SEP. Nous sommes aussi entrés en communication avec des chercheurs participant à des essais sur le tériflunomide et nous avons contacté Sanofi-Aventis.

Critères de sélection

Tous les essais cliniques contrôlés randomisés (ECR), en double aveugle, menés en parallèle, avec une longueur de suivi d'au moins un an, évaluant le tériflunomide, en monothérapie ou en association thérapeutique, versus placebo ou d'autres traitements (IFN-β, acétate de glatiramère, natalizumab, mitoxantrone, fingolimod) pour les patients atteints de SEP. Les titres et les résumés des références trouvées par la recherche documentaire ont été sélectionnés de manière indépendante pour inclusion ou exclusion par deux auteurs. Tout différend relatif à l'inclusion a été résolu par la discussion ou par référence à un troisième assesseur si nécessaire Tout différend relatif à l'inclusion était résolu par la discussion, ou par le renvoi à un troisième expert si nécessaire.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de la revue ont extrait indépendamment les données et évalué la qualité méthodologique des essais. Les désaccords ont été discutés et résolus par consensus entre les auteurs de la revue. Les investigateurs principaux des études incluses ont été contactés pour obtenir des données supplémentaires ou une confirmation.

Résultats principaux

Deux études impliquant 1 204 patients ont évalué l'efficacité et l'innocuité du tériflunomide 7 mg et 14 mg, en monothérapie ou en association avec un traitement adjuvant par IFN-β, versus placebo chez des patients adultes atteints de formes récurrentes de SEP (sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR), sclérose en plaques secondairement progressive (SEP-SP) avec poussées, et sclérose en plaques récurrente progressive (SEP-RP)), et avec un score à l'échelle EDSS (Expanded Disability Status Scale, échelle étendue d’évaluation de l’incapacité) ≤ 5.5, à l'inclusion. Ces deux études comportaient un biais d'attrition (26,8 % et 36,4 % d'attrition respectivement). Le tériflunomide 7 mg ou 14 mg en monothérapie a montré des effets bénéfiques potentiels sur la réduction du taux de poussées et il s'est avéré sans danger, en monothérapie ou en association avec un traitement adjuvant par IFN-β, pour les patients atteints de formes récurrentes de SEP, à court terme. Les événements indésirables les plus fréquents ont été les rhinopharyngites, les maux de tête, la diarrhée, la fatigue, les élévations des taux d'alanine aminotransférases, les nausées, les chutes de cheveux ou une diminution de la densité des cheveux, la grippe, les douleurs dorsales, les infections des voies urinaires, et des douleurs dans les bras ou les jambes. Quatre essais en cours ont été identifiés.

Conclusions des auteurs

Nous n'avons guère trouvé que des preuves minces pour justifier l'administration de tériflunomide en tant que traitement de fond dans la SEP, en raison de la qualité médiocre des ECR disponibles. Nous n'avons pas effectué de méta-analyse en raison de la diversité clinique et méthodologique des études incluses. À court terme, le tériflunomide 7 mg ou 14 mg en monothérapie ou en association avec un traitement adjuvant par IFN-β, s'est avéré sans danger pour les patients atteints de SEP récurrente. Le tériflunomide 7 mg et 14 mg en monothérapie a montré des effets bénéfiques potentiels pour les patients atteints de formes récurrentes de SEP. Nous sommes dans l'attente de la publication des essais en cours. Des ECR dotés d'une qualité méthodologique élevée et avec des périodes d'observation plus longues sont nécessaires pour évaluer la sécurité d'emploi, la progression du handicap, la neuroprotection et la qualité de vie.

アブストラクト

多発性硬化症に対するテリフルノミド

背景

多発性硬化症(MS)に対する疾患修飾療法(DMT)は、再発型多発性硬化症での炎症を特異的に低減し、進行型多発性硬化症での神経保護および神経修復を促進することを目的としている。現在利用可能な疾患修飾薬(DMD)の大半は、定期的かつ頻回の非経口投与を必要とし患者には負担であるため、遵守が不良となっている。現在のDMDに全ての患者が十分に反応するわけではないことから、現在の治療レパートリーを広げ、遵守率を上昇させて有効性を改善させる、低侵襲性の投与経路で作用機序の新しいMS代替治療が必要とされている。経口投与のDMDの一つとして、テリフルノミドは再発型MSの治療における有望な可能性を有する新規経口薬で、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ(DHODH)およびピリミジン合成を阻害し、選択的な免疫抑制および免疫調節特性を有する。

目的

テリフルノミドの潜在的利益を探索し、利用可能なDMT選択肢を広げるため、MS患者での疾患修飾に対する単剤療法または併用療法としてのテリフルノミドの有効性および安全性をプラセボまたは既承認DMD(IFN-β、グラチラマー酢酸塩、ナタリズマブ、ミトキサントロン、フィンゴリモド)と比較して評価した。

検索戦略

Trials Search Co-ordinatorによりCochrane Multiple Sclerosis and Rare Diseases of the Central Nervous System Group Specialised Registerを検索した(2012年6月27日)。同定した試験の参考文献をチェックし、神経学会およびMS学会からの報告(2004~2012年6月)をハンドサーチした。テリフルノミドの試験に参加した研究者らに連絡を取り、Sanofi-Aventisにも連絡を取った。

選択基準

MS患者を対象に、プラセボまたは他の治療(IFN-β、グラチラマー酢酸塩、ナタリズマブ、ミトキサントロン、フィンゴリモド)と比べた単剤療法または併用療法としてのテリフルノミドを1年以上のフォローアップ期間で評価している全てのランダム化、二重盲検、比較対照、並行群間臨床試験(RCT)。文献検索により回収した引用の標題および抄録を、2名のレビューアが別々に選択または除外か振り分けた。選択についての不一致は討議、または必要な場合は第三の評価者に照会した。

データ収集と分析

2名のレビューアが別々にデータを抽出し試験の質を評価した。不一致はレビューア間で討議し解決した。その後追加されたデータまたは情報確認のため、選択した研究の主任研究者に連絡を取った。

主な結果

再発型MS[再発性弛張性(RRMS)、再発二次進行型(SPMS)および進行再発型(PRMS)]で参加時Expanded Disability Status Scale(EDSS)スコアが5.5以下の成人患者を対象に、プラセボと比較した、テリフルノミド7 mgおよび14 mgの単剤療法またはそのIFN-βへの追加療法の有効性および安全性を、1,204名対象の2件の研究が検討していた。両研究の症例減少バイアスは高かった(それぞれ26.8%と36.4%)。短期間において、再発型MS患者に対し、テリフルノミド7 mgまたは14 mgの単剤療法は再発率低下に利益がある可能性を有し、単剤療法またはそのIFN-βへの追加療法は安全であった。最も高頻度の有害事象は、鼻咽頭炎、頭痛、下痢、疲労、アラニンアミノトランスフェラーゼ値上昇、悪心、毛髪菲薄化または毛髪密度低下、インフルエンザ、背部痛、尿路感染、上肢または下肢の疼痛であった。4件の進行中試験を同定した。

著者の結論

得られたRCTの限定的な質のため、MSに対する疾患修飾療法としてのテリフルノミドの使用について低レベルのエビデンスを認めた。選択した研究の臨床的かつ方法論的多様性から、メタアナリシスを実施しなかった。短期のテリフルノミド7 mgまたは14 mg単剤療法、もしくはそのIFN-βへの追加療法は再発型MS患者に安全であった。テリフルノミド7 mgまたは14 mg単剤療法はどちらも再発型MS患者に利益がある可能性があった。進行中試験の発表を待っている状況である。安全性、能力障害の進行、神経保護作用および生活の質を評価するため、高品質の方法の長期観察期間を有するRCTが必要である。

Plain language summary

Teriflunomide, a new oral therapy for multiple sclerosis (MS)

New disease-modifying therapies (DMTs) with less invasive routes of administration and new modes of action are in development to expand the available DMT options and enhance adherence, thereby improving efficacy. Teriflunomide is an oral disease-modifying drug with immunosuppressive and immunomodulatory properties.The authors of this review assessed the efficacy and safety of teriflunomide in patients with different forms of MS (relapsing-remitting (RRMS), secondary progressive (SPMS) with relapse, and progressive relapsing MS (PRMS)). They took into account the annualised rate of relapse, the proportion of patients free of disability progression, and the number of brain lesions. Among the pertinent literature, two studies met the inclusion criteria. They involved a total of 1204 patients and evaluated the efficacy and safety of teriflunomide alone or with add-on IFN-β, respectively, versus placebo. The authors were unable to give any clear recommendations for the use of teriflunomide as a DMT for MS because the studies had limited quality, were of short duration and were funded by a pharmaceutical company. As far as safety is concerned, common adverse events included headache, diarrhoea, fatigue, elevated alanine aminotransferase levels, nausea, hair thinning or decreased hair density, influenza, and urinary tract infection. Future studies are needed with higher methodological quality, a better evaluation of the adverse events, and a longer period of teriflunomide administration.

Résumé simplifié

Le tériflunomide, un nouveau traitement par voie orale de la sclérose en plaques (SEP)

De nouveaux traitements de fond avec des voies d'administration moins invasives et de nouveaux modes d'action sont en développement afin d'élargir les options de traitements de fond disponibles, de renforcer l'observance, et d'améliorer ainsi l'efficacité. Le tériflunomide est un médicament modificateur de la maladie, par voie orale, doté de propriétés immunosuppressives et immunomodulatrices. Les auteurs de cette étude ont évalué l'efficacité et l'innocuité du tériflunomide chez les patients présentant différentes formes de sclérose en plaques (sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR), sclérose en plaques secondairement progressive (SEP-SP) avec poussées, et sclérose en plaques récurrente progressive (SEP-RP)). Ils ont pris en compte le taux annualisé de poussées, la proportion de patients sans progression du handicap, et le nombre de lésions cérébrales. Parmi la littérature pertinente, deux études satisfaisaient aux critères d'inclusion. Elles portaient sur un total de 1 204 patients et évaluaient l'efficacité et l'innocuité du tériflunomide en monothérapie ou en association avec un traitement adjuvant par IFN-β, respectivement, versus placebo. Les auteurs n'ont pas été en mesure d'émettre des recommandations claires pour l'utilisation du tériflunomide en tant que traitement de fond pour la SEP parce que les études étaient de qualité limitée, de courte durée et ont été financées par un laboratoire pharmaceutique En ce qui concerne la sécurité d'emploi, les événements indésirables fréquents étaient notamment les céphalées, la diarrhée, la fatigue, les élévations des taux d'alanine-aminotransférase, les nausées, les chutes de cheveux ou une diminution de la densité des cheveux, la grippe et les infections des voies urinaires. Des études futures dotées d'une qualité méthodologique élevée, avec une meilleure évaluation des effets indésirables et une plus longue période d'administration du tériflunomide sont nécessaires.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 10th January, 2013
Traduction financée par: Minist�re Fran�ais des Affaires sociales et de la Sant�

平易な要約

多発性硬化症(MS)に対する新規経口薬テリフルノミド

利用可能な疾患修飾療法(DMT)の選択肢を広げ遵守を高めて有効性を改善するため、低侵襲性の投与経路で新しい作用機序の新しいDMTが開発中です。テリフルノミドは、免疫抑制と免疫調整特性をもつ経口投与の疾患修飾薬です。さまざまな病型のMS[再発性弛張性(RRMS)、再発二次進行型(SPMS)、および進行再発型(PRMS)]の患者でのテリフルノミドの有効性および安全性を評価しました。年間再発率、能力障害無進行の患者の割合、脳病変数を調べました。関連性のある文献中、2件の研究が選択基準を満たしました。総数1,204名の患者を対象とし、テリフルノミド単剤療法とIFN-βに追加したテリフルノミド療法をプラセボと比較して検討していました。研究はその質に限界があり、短期間の研究で製薬会社が援助していたため、MSに対するDMTとしてのテリフルノミドの使用について、明確な推奨を行えませんでした。安全性に関する限り、高頻度の有害事象は、頭痛、下痢、疲労、アラニンアミノトランスフェラーゼ値上昇、悪心、毛髪菲薄化または毛髪密度低下、インフルエンザ、背部痛、尿路感染などでした。研究方法の質が高く、有害事象の評価が良好で、テリフルノミドの投与期間が長いさらなる研究が必要です。

訳注

監  訳: 相原 智之, 2014.3.14

実施組織: 厚生労働省委託事業によりMindsが実施した。

ご注意 : この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、Minds事務局までご連絡ください。Mindsでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、編集作業に伴うタイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。