Stiripentol for focal refractory epilepsy

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Authors


Abstract

Background

Nearly 30% of people with epilepsy do not have their seizures controlled with current treatments. Stiripentol is a new antiepileptic drug (AED) developed in France and recently approved by the European Medicines Agency (EMA) for the treatment of Dravet syndrome as an adjunctive therapy with valproate and clobazam, with a promising effect.

Objectives

To evaluate the efficacy and tolerability of stiripentol as add-on treatment for patients with focal refractory epilepsy taking any AEDs.

Search methods

We searched the Cochrane Epilepsy Group Specialized Register (19 August 2013), Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL Issue 7, The Cochrane Library July 2013), MEDLINE (Ovid) (1946 to 19 August 2013) and EMBASE (31 May 2012). (The last search in EMBASE was made on 31th May 2012. Since then we no longer have access to that database.) We also contacted Biocodex (the manufacturer of stiripentol) and epilepsy experts to identify published, unpublished and ongoing trials.

Selection criteria

Randomised controlled add-on trials of stiripentol in patients with focal refractory epilepsy.

Data collection and analysis

Review authors independently selected trials for inclusion and extracted data. The outcomes investigated included 50% or greater reduction in seizure frequency, seizure freedom, adverse effects, treatment withdrawal and changes in quality of life.

Main results

Using our selection criteria, one study was included (32 children with focal epilepsy). This study adopted a 'responder enriched' design. There was no clear evidence of a reduction in seizure reduction (≥ 50% seizure reduction) (RR 1.51, 95% CI 0.81 to 2.82) or in seizure freedom (RR 1.18, 95% CI 0.31 to 4.43) with add on stiripentol compared with placebo. Add-on stiripentol led to a greater risk of adverse effects considered as a whole (RR 2.65, 95% CI 1.08 to 6.47) compared with placebo. When considered as specific adverse events, the confidence intervals are very wide and include the possibility of substantial increases and small reductions in the risk of neurological (RR 2.65, 95% CI 0.88 to 8.01) or gastrointestinal adverse effects (RR 11.56, 95% CI 0.71 to 189.36). There was no clear reduction in the risk of study withdrawal (RR 0.66, 95% CI 0.30 to 1.47), which was high in both groups (35.0% in add-on placebo and 53.3% in stiripentol group). The external validity of the study was limited because only responders to stiripentol (that is patients experiencing at least a 50% decrease in seizure frequency compared with baseline) were included in the randomised add-on placebo-controlled double-blind phase. Furthermore, a carry-over and a withdrawal effect probably affected the outcome related to seizure frequency. Although restricted by the very limited information derived by the only one included study, adverse effects considered as a whole seemed to occur significantly more often with add-on stiripentol compared with add-on placebo.

Authors' conclusions

No conclusions can be drawn to support the use of stiripentol as add-on treatment for focal refractory epilepsy. Further large, randomised, well-conducted trials are needed.

Resumen

Estiripentol para la epilepsia refractaria focal

Antecedentes

Alrededor del 30% de los pacientes con epilepsia no logran el control de las crisis convulsivas con los tratamientos actuales. El estiripentol es un fármaco antiepiléptico (FAE) nuevo desarrollado en Francia y aprobado recientemente por la European Medicines Agency (EMA) para el tratamiento del síndrome de Dravet como un tratamiento coadyuvante con valproato y clobazam; dicho fármaco presenta un efecto alentador.

Objetivos

Evaluar la eficacia y la tolerabilidad del estiripentol como tratamiento adicional para los pacientes con epilepsia refractaria focal que reciben cualquier FAE.

Métodos de búsqueda

Se hicieron búsquedas en el registro especializado del Grupo Cochrane de Epilepsia (Cochrane Epilepsy Group) (19 agosto 2013), Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL, número 7, The Cochrane Library julio 2013), MEDLINE (Ovid) (1946 hasta 19 agosto 2013) y en EMBASE (31 mayo 2012). (La última búsqueda en EMBASE fue realizada el 31 mayo 2012. Desde entonces, ya no se tiene acceso a esa base de datos.) También se estableció contacto con Biocodex (el fabricante de estiripentol) y expertos en epilepsia para identificar ensayos publicados, no publicados y en curso.

Criterios de selección

Ensayos controlados aleatorios adicionales del estiripentol en pacientes con epilepsia refractaria focal.

Obtención y análisis de los datos

Dos autores de la revisión seleccionaron de forma independiente los ensayos para la inclusión y extrajeron los datos. Los resultados investigados incluyeron una reducción del 50% o mayor de la frecuencia en las crisis convulsivas, la ausencia de crisis convulsivas, los efectos adversos, los retiros del tratamiento y los cambios en la calidad de vida.

Resultados principales

Mediante los criterios de selección, se incluyó un estudio (32 niños con epilepsia focal). Este estudio adoptó un diseño “enriquecido de pacientes que responden”. No hubo pruebas claras de una reducción en las crisis convulsivas (reducción ≥ 50% en las crisis convulsivas) (CR 1,51; IC del 95%: 0,81 a 2,82) o en la ausencia de crisis convulsivas (CR 1,18; IC del 95%: 0,31 a 4,43) con el agregado de estiripentol en comparación con placebo. El estiripentol adicional dio lugar a un riesgo mayor de efectos adversos considerados en su totalidad (CR 2,65; IC del 95%: 1,08 a 6,47) en comparación con placebo. Cuando se los considera como eventos adversos específicos, los intervalos de confianza son muy grandes e incluyen la posibilidad de aumentos apreciables y reducciones pequeñas del riesgo de efectos adversos neurológicos (CR 2,65; IC del 95%: 0,88 a 8,01) o gastrointestinales (CR 11,56; IC del 95%: 0,71 a 189,36). No hubo ninguna reducción clara del riesgo de retiros del estudio (CR 0,66; IC del 95%: 0,30 a 1,47), que fue alto en ambos grupos (35,0% en el grupo de placebo adicional y 53,3% en el grupo de estiripentol). La validez externa del estudio fue limitada debido a que sólo se incluyó a pacientes que responden al estiripentol (es decir, pacientes que experimentan al menos una disminución del 50% en la frecuencia de las crisis convulsivas en comparación con el inicio) en la fase aleatoria controlada con placebo, doble ciego y de tratamiento adicional. Además, un efecto de arrastre y de retiros probablemente afectó el resultado relacionado con la frecuencia de las crisis convulsivas. A pesar de la restricción causada por la información muy limitada derivada del único estudio incluido, los efectos adversos considerados en su totalidad parecieron ocurrir significativamente más a menudo con estiripentol adicional en comparación con placebo adicional.

Conclusiones de los autores

No es posible establecer ninguna conclusión para apoyar la administración de estiripentol como tratamiento adicional para la epilepsia refractaria focal. Se necesitan ensayos adicionales grandes, aleatorios y bien realizados.

Plain language summary

Stiripentol for focal refractory epilepsy

Epilepsy is one of the more common chronic neurological disorders, affecting 1% of the population worldwide. A large proportion of these people (up to 30%) continue to have seizures despite adequate therapy with antiepileptic drugs (AEDs), used singularly (as monotherapy) or in combination (polytherapy). These individuals are regarded as having refractory epilepsy. Stiripentol is a new AED developed in France and recently approved by the European Medicines Agency (EMA) for the treatment of Dravet syndrome as an adjunctive therapy with valproate and clobazam, with a promising effect. This review appraised the evidence for the use of stiripentol as add-on treatment for focal refractory epilepsy taking any AEDs.

Using our review criteria, only one study was included (32 children with focal epilepsy). This study adopted a 'responder enriched' design. There was no clear evidence of a reduction in seizure reduction (≥ 50% seizure reduction) or in seizure freedom with add on stiripentol compared with placebo. Add-on stiripentol led to a greater risk of adverse effects considered as a whole (RR 2.65, 95% CI 1.08 to 6.47) compared with placebo. The generalization of study results to a more widespread population is limited by the fact that only responders to stiripentol (that is patients experiencing at least a 50% decrease in seizure frequency compared with baseline) were included in the randomised add-on placebo-controlled double-blind part of the study. Also, the very small sample size with correspondingly high dropout rate prevents generalization of the study results. Finally, because of the adopted design, a carry-over and a withdrawal effect probably affected the outcome related to seizure frequency.

Currently, there is no evidence to support the use of stiripentol as add-on treatment for focal refractory epilepsy. There is a clear need for further large, randomised, well-conducted trials in this area.

Resumen en términos sencillos

Estiripentol para la epilepsia refractaria focal

La epilepsia es uno de los trastornos neurológicos crónicos más frecuentes, y afecta a un 1% de la población global. Una gran parte de estos pacientes (hasta un 30%) sigue presentando crisis convulsivas a pesar de recibir un tratamiento adecuado con fármacos antiepilépticos (FAE), utilizados singularmente (como monoterapia) o en combinación (politerapia). Se considera que estos individuos presentan epilepsia refractaria. El estiripentol es un FAE nuevo desarrollado en Francia y recientemente aprobado por la European Medicines Agency (EMA) para el tratamiento del síndrome de Dravet como un tratamiento coadyuvante con valproato y clobazam; dicho fármaco presenta un efecto alentador. Esta revisión evaluó las pruebas sobre la administración de estiripentol como tratamiento adicional para la epilepsia refractaria focal en pacientes que reciben cualquier FAE.

Utilizando los criterios de revisión, sólo se incluyó un estudio (32 niños con epilepsia focal). Este estudio adoptó un diseño “enriquecido de pacientes que responden”. No hubo pruebas claras de una reducción en las crisis convulsivas (reducción ≥ 50% en las crisis convulsivas) o en la ausencia de crisis convulsivas con el agregado de estiripentol en comparación con placebo. El estiripentol adicional dio lugar a un riesgo mayor de efectos adversos considerados en su totalidad (CR 2,65; IC del 95%: 1,08 a 6,47) en comparación con placebo. La generalización de los resultados del estudio a una población más amplia es limitada por el hecho de que sólo se incluyó a pacientes que responden al estiripentol (es decir, pacientes que experimentan al menos una disminución del 50% en la frecuencia de las crisis convulsivas en comparación con el inicio) en la parte aleatoria controlada con placebo, doble ciego y de tratamiento adicional del estudio. Además, el tamaño de la muestra muy pequeño y las tasas de abandonos comparativamente altas impiden la generalización de los resultados del estudio. Finalmente, debido al diseño adoptado, un efecto de arrastre y de pérdidas probablemente afectó el resultado relacionado con la frecuencia de las crisis convulsivas.

Actualmente, no existen pruebas para apoyar la administración de estiripentol como tratamiento adicional para la epilepsia refractaria focal. Existe una clara necesidad de más ensayos aleatorios, amplios y bien realizados en esta área.

Notas de traducción

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