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Second trimester serum tests for Down's Syndrome screening

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Authors


Abstract

Background

Down's syndrome occurs when a person has three copies of chromosome 21 - or the specific area of chromosome 21 implicated in causing Down's syndrome - rather than two. It is the commonest congenital cause of mental retardation. Noninvasive screening based on biochemical analysis of maternal serum or urine, or fetal ultrasound measurements, allows estimates of the risk of a pregnancy being affected and provides information to guide decisions about definitive testing.  

Objectives

To estimate and compare the accuracy of second trimester serum markers for the detection of Down’s syndrome.

Search methods

We carried out a sensitive and comprehensive literature search of MEDLINE (1980 to May 2007), EMBASE (1980 to 18 May 2007), BIOSIS via EDINA (1985 to 18 May 2007), CINAHL via OVID (1982 to 18 May 2007), The Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness (The Cochrane Library 2007, Issue 1), MEDION (May 2007), The Database of Systematic Reviews and Meta-Analyses in Laboratory Medicine (May 2007), The National Research Register (May 2007), Health Services Research Projects in Progress database (May 2007). We studied reference lists and published review articles.  

Selection criteria

Studies evaluating tests of maternal serum in women at 14-24 weeks of gestation for Down's syndrome, compared with a reference standard, either chromosomal verification or macroscopic postnatal inspection.

Data collection and analysis

Data were extracted as test positive/test negative results for Down's and non-Down's pregnancies allowing estimation of detection rates (sensitivity) and false positive rates (1-specificity). We performed quality assessment according to QUADAS criteria. We used hierarchical summary ROC meta-analytical methods to analyse test performance and compare test accuracy. Analysis of studies allowing direct comparison between tests was undertaken. We investigated the impact of maternal age on test performance in subgroup analyses.

Main results

Fifty-nine studies involving 341,261 pregnancies (including 1,994 with Down's syndrome) were included. Studies were generally high quality, although differential verification was common with invasive testing of only high-risk pregnancies. Seventeen studies made direct comparisons between tests. Fifty-four test combinations were evaluated formed from combinations of 12 different tests and maternal age; alpha-fetoprotein (AFP), unconjugated oestriol (uE3), total human chorionic gonadotrophin (hCG), free beta human chorionic gonadotrophin (βhCG), free alpha human chorionic gonadotrophin (αhCG), Inhibin A, SP2, CA125, troponin, pregnancy-associated plasma protein A (PAPP-A), placental growth factor (PGF) and proform of eosinophil major basic protein (ProMBP).

Meta-analysis of 12 best performing or frequently evaluated test combinations showed double and triple tests (involving AFP, uE3, total hCG, free βhCG) significantly outperform individual markers, detecting six to seven out of every 10 Down's syndrome pregnancies at a 5% false positive rate. Tests additionally involving inhibin performed best (eight out of every 10 Down's syndrome pregnancies) but were not shown to be significantly better than standard triple tests in direct comparisons. Significantly lower sensitivity occurred in women over the age of 35 years. Women who miscarried in the over 35 group were more likely to have been offered an invasive test to verify a negative screening results, whereas those under 35 were usually not offered invasive testing for a negative screening result. Pregnancy loss in women under 35 therefore leads to under ascertainment of screening results, potentially missing a proportion of affected pregnancies and affecting the accuracy of the sensitivity.

Authors' conclusions

Tests involving two or more markers in combination with maternal age are significantly more sensitive than those involving one marker. The value of combining four or more tests or including inhibin have not been proven to show statistically significant improvement. Further study is required to investigate reduced test performance in women aged over 35 and the impact of differential pregnancy loss on study findings.

Résumé scientifique

Tests sériques du deuxième trimestre pour le dépistage du syndrome de Down (trisomie 21)

Contexte

Le syndrome de Down survient quand une personne a trois copies du chromosome 21, ou de la zone spécifique du chromosome 21 impliquée dans le déclenchement du syndrome de Down, au lieu de deux. C'est la cause congénitale la plus courante de déficience mentale. Le dépistage non-invasif basé sur l'analyse biochimique du sérum ou de l'urine de la mère, ou des mesures à ultrasons du fœtus, permet d'effectuer des estimations sur le risque qu'une grossesse soit affectée et fournit des informations visant à orienter les décisions concernant les essais définitifs.  

Objectifs

Estimer et comparer la précision des marqueurs sériques du deuxième trimestre pour la détection du syndrome de Down.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches de littérature sensibles et exhaustives dans MEDLINE (de 1980 à mai 2007), EMBASE (de 1980 jusqu'au 18 mai 2007), BIOSIS via EDINA (de 1985 jusqu'au 18 mai 2007), CINAHL via OVID (de 1982 jusqu'au 18 mai 2007), la base de données DARE (The Cochrane Library 2007, numéro 1), MEDION (mai 2007), la base des revues systématiques et des méta-analyses en biologie médicale (mai 2007), le registre national des recherches (mai 2007), la base de données des projets de recherche en cours du National Health Service (Health Services Research Projects in Progress database) (mai 2007). Nous avons étudié les listes bibliographiques et les articles de revue publiés.  

Critères de sélection

Les études évaluant les tests du sérum maternel chez les femmes à 14-24 semaines de gestation pour le syndrome de Down, comparés à une référence, soit par vérification chromosomique soit par examen postnatal macroscopique.

Recueil et analyse des données

Les données ont été extraites sous forme de résultats de test positif/test négatif pour les grossesses présentant le syndrome de Down et ne présentant pas le syndrome de Down, permettant l'estimation des taux de détection (sensibilité) et des taux de faux positifs (1-spécificité). Nous avons effectuée une évaluation de la qualité conformément aux critères QUADAS. Nous avons utilisé des méthodes méta-analytiques ROC résumées hiérarchiques pour analyser la performance aux tests et comparer la précision des tests. L'analyse des études permettant une comparaison directe entre les tests a été entreprise. Nous avons étudié l'impact de l'âge de la mère sur la performance aux tests dans les analyses en sous-groupes.

Résultats principaux

Cinquante-neuf études totalisant 341 261 grossesses (dont 1 994 présentaient le syndrome de Down) ont été incluses. Les études étaient généralement de grande qualité, bien que la vérification différentielle fut commune puisque le test invasif concernait les grossesses à haut risque uniquement. Dix-sept études ont procédé à des comparaisons directes entre les tests. Cinquante-quatre combinaisons de tests ont été évaluées, formées par des combinaisons de 12 tests et âges maternels différents : alphafœtoprotéine (AFP), œstriol non conjugué (uE3), gonadotrophine chorionique humaine totale (hCG), gonadotrophine chorionique humaine bêta libre (βhCG), gonadotrophine chorionique humaine alpha libre (αhCG), inhibine A, SP2, CA125, troponine, protéines plasmatiques associées à la grossesse A (PAPP-A), facteur de croissance placentaire (PGF) et proforme de la protéine basique majeure des éosinophiles (ProMBP).

La méta-analyse des 12 combinaisons de tests ayant les meilleures performances ou étant fréquemment évaluées a révélé que des tests doubles et triples (impliquant AFP, uE3, hCG totale, βhCG libre) présentent des performances significativement meilleures que les marqueurs individuels, en détectant six à sept grossesses présentant le syndrome de Down sur 10, à un taux de faux positifs de 5 %. Les tests impliquant en plus l'inhibine ont présenté les meilleures performances (huit grossesses présentant le syndrome de Down sur 10) mais ne se sont pas révélés être significativement meilleurs que les tests triples standard dans les comparaisons directes. Une sensibilité significativement réduite a été relevée chez les femmes âgées de plus de 35 ans. Les femmes qui avaient subi une fausse couche dans le groupe d'âge de plus 35 ans avaient plus de chances d'avoir été invitées à passer un test invasif pour vérifier les résultats d'un dépistage négatif, tandis que celles âgées de moins de 35 ans n'avaient généralement pas été invitées à passer des examens invasifs pour un résultat de dépistage négatif. La fausse couche chez les femmes de moins de 35 ans entraîne par conséquent une sous-détection des résultats de dépistage, manquant potentiellement une proportion de grossesses affectées et affaiblissant la précision de la sensibilité.

Conclusions des auteurs

Les tests impliquant deux ou davantage de marqueurs en combinaison avec l'âge maternel sont significativement plus sensibles que ceux impliquant un seul marqueur. L'intérêt de combiner quatre ou davantage de tests ou d'inclure l'inhibine n'a pas entraîné d'amélioration statistiquement significative. D'autres études doivent être effectuées pour examiner la baisse des performances aux tests chez les femmes âgées de plus de 35 ans et l'impact de la fausse couche différentielle sur les constations des études.

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